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Feocromocitoma. Un caso interesante en la medicina




Partes: 1, 2

  1. Resumen
  2. Introducción
  3. Desarrollo
  4. Diagnóstico
  5. Tratamiento
  6. Formas especiales de feocromocitoma
  7. Presentación del caso
  8. Discusión
  9. Conclusiones
  10. Bibliografía

Resumen

Los feocromocitomas son tumores raros, en su mayoría benignos, pero con un alto riesgo de morbimortalidad derivado de su capacidad de secretar grandes cantidades de catecolaminas. En la mayoría de los casos, su patogenia es desconocida, asientan en la médula suprarrenal y se presentan de forma aislada y esporádica; no obstante, un porcentaje relativamente importante de feocromocitomas, sobre todo en la infancia, se asocia a determinados síndromes familiares genéticos (MEN 2, enfermedad de VHL, NF tipo 1 y síndrome del paraganglioma familiar), donde es más frecuente la presencia de feocromocitomas bilaterales, múltiples o de localización extraadrenal. Su diagnóstico requiere la constatación de una secreción patológicamente aumentada de catecolaminas o de sus metabolitos, su localización mediante distintas pruebas de imagen (fundamentalmente TAC/RNM y escintigrafíacon I123-MIBG) y, en la actualidad, la realización de un estudio molecular que descarte la presencia de mutaciones germinales en los genes implicados en su patogenia, especialmente por su frecuencia en la infancia en el VHL. El tratamiento es quirúrgico, pero requiere de un adecuado tratamiento médico preoperatorio (alfa-bloqueo) que permita reducir los riesgos cardiovasculares asociados al procedimiento quirúrgico. Con esta presentación se perseguirá destacar la importancia que continúa teniendo en la práctica clínica el interrogatorio y el examen físico minucioso, a pesar de los novedosos medios diagnósticos con que contamos hoy, y teniendo en cuenta el subdiagnóstico de esta causa curable de HTA.

Palabras clave: tumor, feocromocitoma, Hipertensión Arterial paroxística

Introducción

El feocromocitoma fue descrito por Frankell en 1886 en las suprarrenales de un niño que murió de shock, aunque entonces se clasificó como un angiosarcoma. Neusser asoció por primera vez este tumor con la hipertensión arterial (HTA), y en 1892 Labbé y otros lo relacionaron con la HTA paroxística. El primer diagnóstico clínico de la enfermedad lo realizaron en 1926 Vázquez y Donnelot. El nombre de feocromocitoma se le debe a Pick (1909). El primer tratamiento quirúrgico con éxito lo llevó a cabo Roux en 1926.1, 2

Los feocromocitomas son raros tumores neuroendocrinos productores de catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y, rara vez, dopamina) que derivan de las células cromafines y que asientan habitualmente en la médula suprarrenal y, con menor frecuencia en el sistema paragangliónico, constituido por los cuerpos carotídeos (chemodectomas) y aórticos (entre los pilares del diafragma y los pedículos renales), el órgano de Zuckerland (entre la arteria mesentérica inferior y la bifurcación aórtica) y otros remanentes que se alojan a lo largo de la cadena ganglionar simpática denominándose entonces "paragangliomasfuncionantes" o "feocromocitomas extra-adrenales".3

Son tumores total o parcialmente encapsulados, muy vascularizados, y en general, entre de 3 y 5 cm de diámetro y con un peso medio de 100 g, aunque se han registrado variaciones desde 1 g hasta casi 4. Al corte, la superficie tiene un color gris pálido o pardo, y pueden observarse áreas de hemorragias, necrosis o formación de quistes, en especial en las lesiones de mayor tamaño.4 Histológicamente son de células pleomórficas de gran tamaño con citoplasma basófilo o eosinófilo, dispuestas en nidos, y muestran atipias nucleares y mitosis, con frecuencia sin expresión de malignidad.4, 5 Debido a que los feocromocitomas malignos y benignos pueden tener un aspecto histológico idéntico, el único criterio absoluto de malignidad es la enfermedad metastásica (ganglios linfáticos, hígado, pulmón y hueso).6

Las células cromafines, llamadas así por su característica tinción con sales de cromo (oxidación de adrenalina y noradrenalina con las sales de cromo), derivan embriológicamente de la cresta neural, desde donde colonizan la médula adrenal y los ganglios simpáticos, localizándose estos a lo largo de la cadena simpática, principalmente en retroperitoneo y tórax.3

Los feocromocitomas son tumores habitualmente esporádicos, pero pueden ser familiares, formando parte de determinados síndromes neoplásicos, como son, entre otros: la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2), la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL), la neurofibromatosis (NF) tipo 1 y los paragangliomas familiares.7

Sus manifestaciones clínicas y bioquímicas son, en su mayor parte, el resultado del exceso de catecolaminas producido por el tumor. Pese a su escasa frecuencia, su importancia radica en que representan una de las escasas causas de hipertensión arterial curable y en que la falta de un diagnóstico precoz conlleva un alto riesgo de morbimortalidad.7

En los últimos años, se ha producido un considerable desarrollo en el manejo de estos tumores, especialmente en lo referente a las metodologías diagnósticas (bioquímicas y de localización) y al conocimiento de sus bases moleculares.8-11

Los feocromocitomas son tumores muy infrecuentes, aunque su incidencia real no está claramente establecida, se diagnostica en el 0.05-1% de los pacientes hipertensos.12 Se estima en aproximadamente 1:100.000 pacientes y año; de los cuales, sólo un 10-20 % se producirían en niños. Al contrario que en la edad adulta, donde existe una ligera preponderancia del sexo femenino, en niños es más frecuente en el sexo masculino (2:1), con un pico de incidencia entre los 9 y los 12 años.13-16

En adultos, el 80% de los feocromocitomas son unilaterales, fundamentalmente derechos. Clásicamente, el feocromocitoma ha sido descrito como el tumor del 10 %; ya que, aproximadamente: un 10 % son familiares, un 10 % son bilaterales, un 10 % son extra-adrenales y un 10 % son malignos.17 No obstante, la mayoría de estos datos proceden de seriesde pacientes con escasa representación pediátrica; de hecho, en la infancia, el porcentaje de feocromocitomas familiares, bilaterales y de localización extraadrenal parece ser substancialmente mayor (20-40 %). 13, 18

El feocromocitoma es una afección poco común, su frecuencia en pacientes hipertensos ha sido estimada en menos de un 1 %, sin embargo en el 0,1 % las autopsias se descubre la presencia de un feocromocitoma, lo que demuestra que dicha incidencia puede estar infravalorada.2, 19 El feocromocitomaha llamado la atención a investigadores y clínicos; que a lo largo de los años han colaborado para establecer métodos efectivos de detección, localización y manejo de la enfermedad; no obstante el diagnóstico y tratamiento de esta entidad sigue siendo un auténtico reto ya que el uso cada vez más frecuente de pruebas de imagen da lugar a mayor detección de masas adrenales incidentales.

Objetivo

  • Destacar la importancia que continúa teniendo en la práctica clínica el interrogatorio y el examen físico minucioso, a pesar de los novedosos medios diagnósticos con que contamos hoy.

  • Teniendo en cuenta el subdiagnóstico de esta causa curable de HTA, nos motivamos a presentar el caso siguiente, pretendiendo conocer cuál fue el resultado en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad, para mejorar el manejo futuro de estos pacientes.

Desarrollo

Etiopatogenia y bases genéticas

La mayoría de los feocromocitomas se presentan aisladamente y de forma esporádica; 7 no obstante, un porcentaje relativamente importante, al menos en la infancia, se asocia a determinados síndromes, como es el caso de: MEN 2, enfermedad de VHL, esclerosis tuberosa, NF tipo 1, síndrome del paraganglioma familiar, síndrome de Carney y síndrome de Sturge-Weber, entre otros.11, 20

Feocromocitoma familiar

La susceptibilidad familiar para el desarrollo de feocromocitoma ha sido claramente demostrada por el hallazgo de mutaciones germinales en el caso del MEN-2, de la enfermedad de VHL, de la NF tipo 1 y, más recientemente, en el caso de los genes que codifican para las subunidades B y D de la enzima mitocondrial succinato deshidrogenasa, implicados en el desarrollo del paraganglioma familiar. 11, 21

La neoplasia endocrina múltiple tipo 2 es una enfermedad autosómica dominante, causada por mutaciones germinales en el proto-oncogenRET (10q11.2) que codifica un receptor transmembranatirosín-quinasa. El MEN 2 se clasifica, desde el punto de vista clínico, en tres subtipos: MEN 2A (75 % de los casos), MEN 2B y carcinoma medular de tiroides (CMT) familiar; este último subtipo, por definición, no desarrolla feocromocitoma.22

El MEN 2A se caracteriza por presentar: CMT, feocromocitoma y adenoma/hiperplasia de paratiroides. El MEN 2B se caracteriza por presentar: CMT, feocromocitoma, hábito marfanoide y ganglioneuromatosis mucosa e intestinal. En el MEN 2, la prevalencia de feocromocitoma se sitúa alrededor del 30-50 % y, cuando se produce, tiende a presentarse tardíamente (5ª-6ª década de la vida) y habitualmente, aunque no de forma constante, después del CMT.23 En la mayoría de los casos, son multifocales, extraadrenales, secretores de una mezcla de adrenalina y noradrenalina3 y rara vez malignos (menos del 5 %). Aunque la correlación genotipo-fenotipo está lejos de ser perfecta, determinadas mutaciones en el RET parecen conllevar un mayor riesgo de feocromocitoma.8, 21

La neurofibromatosis tipo 1 es una enfermedad autosómica dominante con alta prevalencia (1: 3.000-5.000 individuos) causada por mutaciones en el gen NF1 (17q11.2) que codifica una proteína, la neurofibromina, que se cree que actúa, en condiciones normales, como un supresor tumoral.21 Las familias con NF han sido divididas clínicamente en dos subtipos, en función de la ausencia (NF tipo 1) o presenciade neurinomaaústico (NF tipo 2). Sólo la NF tipo1, que representa más del 90 % de los casos de NF, se asocia a feocromocitoma, aunque con escasa frecuencia (0,1-5,7 %). La edad media de presentación del feocromocitoma en la NF tipo 1 se sitúa alrededor de los 40 años; si bien, se ha descrito algún caso en la edad pediátrica. Cuando se presenta, suele ser benigno (alrededor del 90 %), unilateral (más del 75 %), de localización adrenal y secretar preferentemente noradrenalina.23

La enfermedad de von Hippel-Lindau es una entidad infrecuente (2-3/100.000 individuos), heredada con un patrón autosómico dominante, debida a mutaciones en el gen VHL, que predisponen a una serie de neoplasias malignas y benignas. El gen VHL (3p25-26), considerado un gen supresor tumoral, codifica dos proteínas (pVHL19 y pVHL30) implicadas en el control del ciclo celular, en la estabilidad del ARNm y en la angiogénesis (regulación de la expresión de genes inducibles por la hipoxia).21

La enfermedad de VHL ha sido dividida en dos subtipos: VHL tipo1 (sin asociación a feocromocitoma) y VHL tipo 2 (asociada a feocromocitoma). La VHL tipo 2 ha sido, a su vez, subdividida en: tipo 2A (feocromocitoma, hemangioblastomas retinianos y del sistema nervioso central), tipo 2B (feocromocitoma, hemangioblastomas retinianos y del sistema nervioso central y carcinoma renal) y tipo 2C (feocromocitoma aislado). Se ha descrito la existencia de una cierta correlación genotipo-fenotipo y la asociacióna determinadas mutaciones de un mayor o menor riesgo de feocromocitoma o de carcinoma renal;24-26 en cualquier caso, la heterogeneidad genotipo-fenotipo es muy marcada.

El porcentaje de pacientes con enfermedad de VHL que desarrollan feocromocitoma se sitúa alrededor del 20-30 %, con una edad media de presentación de 30 años y con un porcentaje elevado de bilateralidad o multifocalidad (más del 50 %). La incidencia de malignidad es escasa (por debajo del 5 %) y suelen secretar noradrenalina; no obstante, alrededor del 30 % no secretan un exceso de catecolaminas; por lo que, en este grupo la sintomatología característica del feocromocitoma puede estar ausente.27

La contribución a la etiopatogenia del feocromocitoma familiar de los genes que codifican las diferentes subunidades de la enzima succinato deshidrogenasa(SDH) sólo ha sido reconocida muy recientemente. En el año 2000, se demostró la relación existente entre el paraganglioma hereditario y mutaciones germinales en el gen de la subunidad D de la SDH (SDHD), un gen que forma parte del complejo II mitocondrial implicado en el ciclo de Krebs y en la cadena de transporte de electrones.28 Debido a la relación entre paragangliomas y feocromocitomas, la investigación se extendió al posible papel del gen SDHD y de los otros tres genes que codifican el resto de subunidades de la SDH (SDHA, SDHB y SDHC); si bien, sólo se han identificado mutaciones germinales, responsables de feocromocitoma y paraganglioma familiar, en SDHD y en SDHB. Las mutaciones en SDHD presentan un impritingmaterno; de forma que sólo los pacientes en los que la mutación ha sido heredada del padre desarrollan la enfermedad.29

Feocromocitoma esporádico

La etiopatogenia del feocromocitoma esporádico, no familiar, es desconocida; no obstante, estudios recientes indican que un porcentaje no desdeñable de los feocromocitomas esporádicos, sin historia familiar, pueden ser de causa genética.

Neumman et al,18 en un grupo de 271 pacientes, de 4 a 81 años, con feocromocitoma esporádico y sin historia familiar, encontraron que un 24 %, la mayoría de ellos solitarios (68 %), presentaban mutaciones germinales en algunos de los genes asociados a feocromocitoma familiar (45 % en VHL, 20 % en RET, 17 % en SDHD y 18 % en SDHB).La menor edad, la multifocalidad (incluyendo tumores adrenales bilaterales) y la localización extraadrenal se asociaron significativamente con la presencia de mutaciones.

De especial interés, desde el punto de vista pediátrico, es que el 74 % de los pacientes portadores de una mutación se presentaron antes de los 20 años y que de los 57 pacientes incluidos en este grupo de edad, 31 (54 %) eran portadores de una mutación (74 % en VHL, 16 % en SDHB y 10 % en SDHD). En el grupo de edad igual o inferior a los 10 años, aunque el número de pacientes era sólo de diez, la tendencia a presentar una mayor frecuencia de mutaciones (70 %) y a localizarse en el gen VHL (86 %) se acentuaba.

El hallazgo de alteraciones moleculares en el tejido tumoral es relativamente frecuente en losfeocromocitomas esporádicos; 7 si bien, el hallazgo de mutaciones somáticas en los genes implicados en el feocromocitoma familiar es escasa: 10 % en el RET, menos del 5 % en VHL, desconocida en el NF1 y excepcional en SDHD ySDHB. Por el contrario, sí es frecuente la presencia de mutaciones somáticas en el gen supresor tumoral p53, especialmente en feocromocitomas malignos y múltiples, y el hallazgo de pérdida de heterocigosidad en determinadoscromosomas: 1p, 3p y 22q.

Forma de presentación

Las manifestaciones clínicas del feocromocitoma dependen, en su mayoría, del exceso de catecolaminas, con síntomas y signos de sobreactividad del sistemasimpático, entre los que el más constante es la hipertensión arterial; si bien, sólo un 0,5-1 % de los casos de hipertensión arterial secundaria es debida a un feocromocitoma.13-15No existe correlación entre la concentración de catecolaminas plasmáticas y el grado de hipertensión; de forma que, pacientes con altos niveles séricos de catecolaminas pueden mantener una tensión arterial normal y, por el contrario, un estímulo simpático, puede inducir una crisis hipertensiva sin apenas modificación en los niveles séricos de catecolaminas.30

Aunque las manifestaciones clínicas del feocromocitoma pueden ser muy variadas (tabla I), la mayoría de los pacientes se presentan con la clásica tríada, asociada a los episodios de hipertensión arterial: cefalea, sudoración profusa y palpitaciones.En los niños, aunque con episodios de exacerbación,la hipertensión arterial suele ser mantenida (70-90 %), al contrario que en los adultos, donde en el 50 % de los casos es sólo episódica, con niveles de tensión arterial normal intercrisis.13 Cuando existe HTA puede ser continua con o sin paroxismos, o ser el paciente habitualmente normotenso con aparición de paroxismos hipertensivos.

Durante la noche el paciente suele quedar normotenso, pero al despertar e incorporarse de la cama puede aparecer un paroxismo. Hay que saber que estos paroxismos comportan diferente grado de gravedad, y que ocasionalmente pueden inducir la muerte del paciente de forma súbita o por complicaciones (infarto de miocardio, edema agudo de pulmón, etc.).

En el momento del diagnóstico, especialmente en los casos esporádicos, es frecuente que el paciente tenga retinopatía hipertensiva en diferentes grados, proteinuria y, a veces, datos de hiperaldosteronismo, en este caso secundario, que no nos debe plantear dudas entre el diagnóstico de feocromocitoma e hiperaldosteronismo.

Algunos síntomas son, también, más frecuentes en niños que en adultos: sudoración, alteraciones visuales, náuseas, vómitos y pérdida de peso. Alrededor del 20 % de los feocromocitoma no presentan hipertensión 13 y son diagnosticados como consecuencia del hallazgo casual, en pruebas de imagen realizadas por otro motivo, de una masa suprarrenal (incidentaloma suprarrenal), retroperitoneal o, menos frecuentemente, torácica. La incidencia de feocromocitoma en los incidentalomas suprarrenales suele ser inferior a un 10 % (entre 1,5-23 %),31 pero en todos ellos debería estudiarse una posible hipersecreción de catecolaminas.

El feocromocitoma puede presentar, además, manifestaciones clínicas inusuales, como es el caso de episodios de hipotensión o de alternancia rápida de hipo-hipertensión (tumores que secretan sólo adrenalina) o manifestaciones clínicas derivadas de la secreción por el tumor de otros péptidos, como son: ACTH (síndrome de Cushing), PTH o rPTH (hipercalcemia), histamina (hipotensión), interleucina 6 (fiebre), opioides (estreñimiento) o péptido intestinal vasoactivo (diarrea), entreotros.30 El feocromocitoma se asocia también a otras entidades poco frecuentes, así como a algunas facomatosis, como la esclerosis tuberosa y el síndrome de Sturge-Weber, la ataxiateleangiectasia y algunos casos de complejo de Carney.31

TABLA 1. Principales manifestaciones clínicas y complicaciones del feocromocitoma

Manifestaciones clínicas

Hipertensión arterial con/sin crisis paroxísticas

Cefalea

Sudoración profusa

Taquicardia y palpitaciones

Visión borrosa

Palidez cutánea y sudoración acra

Náuseas y vómitos

Temblor

Crisis de ansiedad

Malestar general

Dolor epigástrico o precordial

Pérdida de peso o falta de ganancia de peso

Intolerancia al calor

Convulsiones

Complicaciones cardiovasculares

Infarto miocárdico

Miocarditis

Infarto cerebral

Infarto renal

Espasmo vascular periférico (Raynaud, gangrena)

Edema pulmonar

Complicaciones metabólicas

Acidosis láctica

Intolerancia a la glucosa

Hipercalcemia

Elevación de hematocrito

Síndrome de Cushing (ACTH ectópica)

Diagnóstico

Una vez establecido la sospecha de feocromocitoma, el diagnóstico pasa por la demostración bioquímica del exceso de catecolaminas, por la localización del tumor, mediante la realización de pruebas de imagen, y, en la actualidad, por el diagnóstico molecular.

Diagnóstico bioquímico

La demostración bioquímica de una excesiva producción de catecolaminas es el paso crucial en el diagnóstico del feocromocitoma.32 Este paso requiere la medida de catecolaminas o sus metabolitos en plasma u orina. Estas determinaciones tienen una serie de limitaciones (falsos negativos y positivos), pero dada la rareza y gravedad potencial del tumor, lo más importante sería disponer un test cuya normalidad excluyera la presencia de un feocromocitoma (sensibilidad del 100 %).

En el año 2002, un amplio estudio multicéntrico, llevado a cabo por Lenders et al.33demostró que la determinación, mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de los niveles plasmáticos de metanefrinas libres era capaz de detectar la presencia de feocromocitoma con una sensibilidad del 99 %. En caso de no disponer de esta prueba, la determinación fraccionada de metanefrinas en orina de 24 horas aportaríarangos de sensibilidad similares,32 aunque con una especificidad menor. La ventaja de medir metanefrinas respecto a la de catecolaminas radicaría en que las primeras son producidas de forma continua por las células tumorales, independientemente de la secreción de catecolaminas; mientras que, la elevación de catecolaminas en plasma puede ser episódica y, en otroscasos, inespecífica como consecuencia de una activación casual simpático adrenal.

La alta sensibilidad de los dos tests antes mencionados ha sido confirmada por otros trabajos y existe un consenso, cada vez mayor, según el cual, la negatividad de cualquiera de estas pruebas, especialmente de la realizada en plasma, sería suficiente para excluir la presencia de un feocromocitoma. No obstante, algunos tumores muy pequeños en pacientes normotensos y asintomáticos, estudiados en el contexto de una historia familiar positiva, o con enfermedad recurrente microscópica, podrían escapar al diagnóstico.

El mayor problema diagnóstico se plantea debido a la existencia de un número importante de falsos positivos; de ahí, la importancia de eliminar sus posibles causas: condiciones de obtención y almacenamiento de las muestras, influencia de determinados alimentos (ácidos cafeico y dihidrocafeico, cereales, quesos, plátano…), estimulantes (cafeína, nicotina) y actividad física, así como la presencia de enfermedades (alteración de la función renal, hipertensión arterial) y medicaciones previas (paracetamol, antihipertensivos, antidepresivos tricíclicos…). Una vez corregidas estas posibles interacciones, la repetición de los estudios, la determinación simultánea de catecolaminas y metanefrinas en sangre y orina o la realización de un test de supresión con clonidina (disminución, en ausencia de tumor, de catecolaminas o metanefrinas plasmáticas tras la administración de clonidina) puede en algunos casos, ayudar a clarificar el diagnóstico.32

Un aspecto muy importante a la hora de interpretar los resultados es la disponibilidad de rangos de referencia de normalidad adecuados a la edad, especialmente en niños, donde las diferencias con los adultos son especialmente manifiestas.33

Diagnóstico de localización

Una vez establecida la evidencia bioquímica de la existencia de un feocromocitoma, el tumor debe ser localizado. Alrededor del 98 % de los feocromocitomas se localizan en abdomen o pelvis y la localización más frecuente es la suprarrenal (90 %); no obstante, sobre todo en niños, el porcentaje de tumores extraadrenales, bilaterales o multifocales puede ser muy superior. Varios estudios de imagen pueden ser utilizados para la localizacióndel tumor:34-36

Ecografía. Con frecuencia, por su rapidez e inocuidad, la ultrasonografía es el primer estudio de imagen que se realiza en la búsqueda de un feocromocitoma,especialmente en niños y mujeres gestantes; no obstante, su sensibilidad para tumores extraadrenales es escasa, lo que la hace poco útil en la búsqueda de tumores en estas localizaciones.

TAC y RNM. La sensibilidad y especificidad de ambas pruebas es similar, detectando tumores de un tamaño igual o superior a 0,5-1 cm. En el caso de tumores adrenales, la sensibilidad de ambas pruebas es del 93-100 %, pero disminuye al 90 % en el caso de tumores extraadrenales,metastásicos o recurrentes.35 Ambos métodos tienen una baja especificidad (70-80 %, aunque de sólo el 50% en algunos estudios), un problema importante dada la alta frecuencia de incidentalomas suprarrenales que no son feocromocitomas. En cualquier caso, la RNM presenta algunas ventajas,3 como son: una mayor sensibilidad en tumores extra-adrenales, no requerir contraste y la ausencia de radiación, de especial importancia en niños y gestantes.

Escintigrafía. Los métodos de escintigrafía corporal total disponibles habitualmente utilizan como radiotrazador la metaiodobencilguanidina (MIBG), un análogo aromático radioiodado de norepinefrina que es captado y acumulado en las vesículas adrenérgicas y, por tanto, tiene una gran afinidad por la médula adrenal y por el tejido nervioso adrenérgico, incluidas las célulasdel feocromocitoma. La captación de MIBG es sodiodependiente y puede ser influenciada por distintas medicaciones (antihipertensivos, digoxina, antidepresivos, antipsicóticos, fármacos simpaticomiméticos, narcóticos…) que deben ser suspendidas antes del examen. La MIBG es marcada habitualmente con I131 o I123 y administrada por vía intravenosa, con similares resultados en cuanto a especificidad (95-100 %) y sensibilidad (77-90 %) en la localización del feocromocitoma.35 Antes de la prueba, es obligado bloquear la acumulación tiroidea del radioiodo producido por la deiodinación de la MIBG mediante la administración, 24 horas antes y durante 4-7 días después de la prueba, de una solución de iodo o de perclorato potásico (pacientes alérgicos al yodo).35

En conclusión, ante la sospecha de feocromocitoma con resultados bioquímicos positivos, debe realizarse inicialmente una TAC/RNM, seguida de la obtención de imágenes funcionales con [I123]-MIBG antes de planificar la cirugía.

Diagnóstico molecular

La necesidad de un estudio molecular3 es especialmente importante en los pacientes en edad pediátrica, así como en el caso de feocromocitomas adrenales bilaterales, extraadrenales o multifocales, donde la incidenciade alteraciones genéticas se ha demostrado considerablemente superior. Dada la frecuencia de afectación de los diferentes genes implicados, el estudio deberíainiciarse en los feocromocitomas de localización adrenal en el gen VHL, seguido del RET. En el caso de feocromocitomas extraadrenales, sería más útil la búsqueda de mutaciones en VHL, seguido de SDHD y SDHB.21

Tratamiento

El tratamiento del feocromocitoma es básicamente quirúrgico.8 La extirpación del tumor permite la curación completa en más del 90 % de los casos. La cirugía en el feocromocitoma presenta una serie de peculiaridades, como son: a) el alto riesgo cardiovascular (crisis hipertensiva, hemorragia cerebral, arritmia o infarto miocárdico) secundario a la posible liberación masiva de catecolaminas por la inducción anestésica, la intubación, las maniobras quirúrgicas o la manipulación del tumor; y b) El riesgo de hipotensión y shock, secundario a la hipovolemia previa y a la caída brusca de catecolaminas tras el aislamiento (clampaje vascular) y extirpación del tumor.36-39

Tratamiento preoperatorio

El principal objetivo del tratamiento preoperatorio en la cirugía del feocromocitoma ha sido prevenir las complicaciones vasculares asociadas a la cirugía, mediante el bloqueo de la síntesis o de los efectos del exceso de catecolaminas. También es importante descartar, mediante ecografía, la presencia de una miocardiopatía, habitualmente dilatada, secundaria al exceso crónico de catecolaminas que podría complicar el tratamiento quirúrgico.

Desde la introducción rutinaria del bloqueo alfa preoperatorio, la mortalidad operatoria del feocromocitoma ha disminuido desde, aproximadamente un 50 % a menos de un 3 %. El fármaco más utilizado y con el que se dispone de mayor experiencia, especialmente en niños,40 es la fenoxibenzamina, un antagonista no competitivo y no selectivo de los receptores alfaadrenérgicos(alfa-1-postsinápticos y alfa-2-presinápticos), que los inhibe de forma irreversible y con un efecto dosis dependiente. El tratamiento se inicia con dosis bajas, 0,2 mg/kg/día, que se van incrementando a razón de 0,2 mg/kg cada 4 días (repartido en 4 dosis diarias) hasta que la hipertensión es controlada (dosis máxima: 4 mg/kg/día y 10 mg/dosis), lo que puede llevar desde varios días a semanas. El incremento de la dosis de fenoxibenzamina puede verse limitado por sus frecuentes efectos secundarios: taquicardia refleja, hipotensión ortostática, congestión nasaly sedación. La inhibición de los receptores alfa-1-postsinápticos produce vasodilatación, lo que determina la disminución de la tensión arterial y favorece la recuperación de la volemia (se recomienda aportar abundantes líquidos y dieta rica en sal durante los días osemanas previos a la intervención).

La inhibición de los receptores alfa-2-presinápticos produce, a menudo, taquicardia refleja, que suele requerir tratamiento con beta bloqueantes (propanolol); si bien, deben emplearse con precaución, especialmente en niños con miocardiopatía. En cualquier caso, nunca deben utilizarse beta-bloqueantes antes de haber conseguido un bloqueo alfa suficiente; ya que, podrían desencadenar una crisis hipertensiva debido al aumento, no contrarrestado, del efecto alfa.

Otro bloqueador alfa1 es: prazosín selectivo alfa 1, de acción más corta; se utiliza a dosis de 2-5 mg cada 12 horas y se puede aumentar hasta 20 mg. Los calcioantagonistas también se usan en el manejo de la HTA. De existir hiperglucemia se puede necesitar tratamiento insulínico preoperatorio.

Tratamiento médico durante el acto quirúrgico

Se precisa una completa monitorización del paciente, que incluye vía venosa central y periférica, catéter arterial con monitorización de tensión, electrocardiograma y sonda vesical.El bloqueo alfa-adrenérgico preoperatorio, pese a controlar la tensión arterial, no evita el riesgo de una liberación masiva de catecolaminas durante la cirugía, en cantidades que pueden exceder en más de 1000 veces los valores normales,39 particularmente durante la incisión abdominal y la manipulación directa del tumor, pero también, en el caso de cirugía laparoscópica, durante el neumoperitoneo. Una estricta monitorización directa de la presión arterial y de la presión venosa central es obligada durante la intervención.

En la mayoría de los casos y series pediátricas, el control intraoperatorio de la hipertensión arterial se realiza con una perfusión continua de nitroprusiato sódico.40 La presencia de arritmias intraoperatorias puede ser controlada con lidocaína, propanolol o esmolol. Después del clampaje vascular del tumor, puede producirse una profunda hipotensión que suele responder a una expansión rápida de la volemia con los fluidos apropiados.

En casos de disfunción miocárdica, el aporte de fluidos debe ser cuidadosamente controlado a partir de la presión venosa central. Rara vez es necesario el uso de drogas vasopresoras (dopamina, fenilefrina o norepinefrina) para mantener la tensión arterial.

Tratamiento quirúrgico

La resección quirúrgica del feocromocitoma debe ser completa, evitando la ruptura capsular y la diseminación celular local. La manipulación tumoral debe ser mínima, con cierre precoz de la vena suprarrenal para minimizar las crisis hipertensivas.

La fiabilidad de las exploraciones complementarias preoperatorias permite una cirugía más dirigida, tanto abierta como laparoscópica, sin necesidad de grandes disecciones. La vía de abordaje de elección, como en toda patología suprarrenal, es laparoscópica, con mejores resultados con respecto a la abierta en relación con el dolor, menor incisión, estancia media e incorporación laboral. Sin embargo, la laparoscopia no estaría indicada ante sospecha de malignidad de la lesión o ante tumores de gran tamaño. Aunque se han resecado así tumores de hasta 12 cm, la indicación va a depender de la experiencia del cirujano, considerándose tumores grandes por encima de 8-10 cm. La cirugía abierta, cuando se realiza, suele ser por laparotomía media o por incisión subcostal bilateral. Se indica si el cirujano tiene poca experiencia en laparoscopia, en pacientes con adherencias por cirugía abdominal previa, en casos con sospecha de feocromocitoma maligno o en tumores de gran tamaño.41-43

En la última década, la cirugía suprarrenal ha cambiado dramáticamente con la introducción de técnicas mínimamente invasivas (laparoscopia y retroperitoneoscopia), que se han unido a las clásicas operaciones abiertas por vía transabdominal o lumbar.8 Es objeto de discusión cuál debe ser la actitud quirúrgica en el caso de que el feocromocitoma sea esporádico o familiar y la conveniencia en el caso de tumores bilaterales o familiares (alto riesgo de recidiva) de preservar o no la función adrenal cortical, mediante adrenalectomía

subtotal o autotrasplante adrenocortical.8, 39

La mayoría de los feocromocitomas adrenales esporádicos serán unilaterales y la glándula no afecta estará libre de predisposición para desarrollar un nuevo tumor. En estos casos, la tendencia más extendida es a realizar una adrenalectomía total. En pacientes con tumores de menos de 5 cm (menor riesgo de malignidad), aunque es controvertido, por el mayor riesgo de recurrencia, podría contemplarse la posibilidad de una adrenalectomíasubtotal.En los casos familiares, durante la década de los setenta,la actitud habitual en los casos de feocromocitomafamiliar, incluso unilateral, era realizar una adrenalectomíatotal bilateral.

En los últimos años, lamorbimortalidad dependiente de la insuficiencia suprarrenalresultante y el conocimiento de que sólo, alrededor,del 50 % de los pacientes con MEN-2 o enfermedadde VHL desarrollarán un feocromocitoma contralateral,ha hecho que, en la actualidad se tienda en estos casosa realizar una adrenalectomía unilateral total o preferentementesubtotal.

En el caso de feocromocitomas adrenales bilaterales(familiares o esporádicos), la tendencia es a realizar unaadrenalectomia bilateral subtotal o una adrenalectomíasubtotal unilateral con adrenalectomía total contralateral.

Postoperatorio inmediato

Los problemas son fundamentalmente dos:

1. El primero es la hipotensión por hipovolemia, como se ha descrito en las consideraciones intraoperatorias. El tratamiento es la reposición hídrica. Es importante evitar la hemorragia postoperatoria, dada la gran vascularización del

feocromocitoma.

2. En segundo lugar también pueden producirse hipoglucemias graves por el hiperinsulinismo de rebote al cesar el efecto inhibitorio de las catecolaminas sobre la insulina. El bloqueo beta adrenérgico dificulta la recuperación de la glucemia.Hay que vigilar la acidosis metabólica por cúmulo de lactato. En suprarrenalectomía bilateral es imprescindible la prevención y el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal.

Tratamiento posquirúrgico

La disminución de los niveles de adrenalina y noradrenalina puede ser motivo de hipotensión durante algunos días, máxime en pacientes que han sufrido bloqueo alfa. Si persiste la HTA puede ser porque queda "feocromocitomafuncionante" o porque presenta asociadamente HTA vascular o de otro tipo.

Formas especiales de feocromocitoma

Feocromocitoma maligno

Se acepta generalmente que entre el 10-20 % de losfeocromocitomas son malignos, aunque ciertos subgruposde pacientes o características del tumor parecenconllevar un mayor riesgo de malignidad, como seríael caso de: tumores esporádicos, tumores grandes (másde 5 cm), sexo femenino, tumores extraadrenales y tumorespor mutaciones en el gen SHDB; no obstante, losresultado de las series no son homogéneos.3, 44

Elpronóstico vital en estos tumores es muy variable y aunquealgunos pacientes pueden vivir décadas, la supervivenciamedia a los 5 años es del 36-74 %, tanto en niñoscomo adultos.45La diferenciación histológica entre feocromocitomamaligno y benigno plantea numerosos problemas, nisiquiera la invasión local y vascular es una prueba fehacientede malignidad. La única prueba inequívoca demalignidad es el hallazgo de metástasis en tejidos nocromafines, habitualmente en: esqueleto, ganglios linfáticos,hígado, pulmón y cerebro.3

Estudios en el tejidotumoral de marcadores moleculares o histoquímicosque indiquen un mayor riego de malignidad han mostradoresultados ambiguos.El tratamiento requiere una aproximación multilateral,utilizando la cirugía para reducir el volumen tisular deltumor, radioterapia, quimioterapia y bloqueo de la actividadendocrina del tejido tumoral residual (fenoxibenzaminao alfa-metiltirosina).44

El principal tratamiento,en aquellos tumores que demuestran una buenacaptación del trazador, es la administración de I131-MIBG que consigue una mejoría de los síntomas en alrededordel 50 %, con remisión parcial o completa enaproximadamente el 20 %.46,47 En aquellos tumoresen la captación de MIBG es escasa o ausente, la únicaopción terapéutica es la quimioterapia que, ademáspuede asociarse al tratamiento con I131-MIBG en aquelloscasos en los que no se consigue, al menos una remisiónparcial. Aunque la quimioterapia, habitualmentecon múltiples agentes, puede obtener respuestaspositivas en alrededor del 50 % de los pacientes y prolongarla supervivencia algunos años, no es curativa.Nuevas terapias están siendo evaluadas en la actualidad,como es el caso de: la utilización de octreótidopara disminuir la sintomatología o la utilización de isótoposemisores de radiación ß o quimioterapia acopladaa análogos de somatostatina.47

En el embarazo

La aparición de HTA en el embarazo siempre es un riesgopara la madre y para el feto. Suele aparecer después de la vigésimasemana y con frecuencia desaparece a las 4-8 semanaspostparto. En casos graves evoluciona a una situación deeclampsia que precisa atención urgente. En cualquier caso,pero más si hay paroxismos, se debe descartar la existencia defeocromocitoma, en especial por su gravedad durante el tercertrimestre. No obstante, es raro con una prevalencia de 1por cada 50.000 embarazos.48

La clínica suele ser la habitual, pero muchos de los síntomasusuales del feocromocitoma se superponen con los delembarazo con HTA: la propia HTA, la cefalea, la fatiga, eldolor abdominal, los vómitos, las náuseas, los mareos, la hipotensiónpostural, etc. La HTA puede ser más precoz e intensaque en otros tipos de HTA gestacional, teniendo unaalta morbimortalidad. El crecimiento uterino, o los mismosmovimientos del feto, pueden desencadenar la crisis hipertensiva.48

Además, si no se diagnostica durante el embarazopartola HTA del feocromocitoma se mantiene durante elpostparto, hecho que habitualmente no ocurre con HTA ligadaal embarazo. Ante la sospecha el estudio con catecolaminasdebe realizarse de la forma más precoz posible.48 Lafalta de diagnóstico puede llevar a la paciente a una cardiomiopatíay al riesgo de arritmias o, mucho peor, a la muertesúbita.Su tratamiento es más eficaz cuanto antes se realice. Lacirugía es la norma, previa preparación con bloqueadoresalfa, preferentemente durante el primer o segundo trimestre.Si la madre está ya en el tercer trimestre se debe intentarconseguir un tiempo de embarazo ideal para hacer cesárea ycirugía del feocromocitoma en un mismo acto.

En el niño

El feocromocitoma tan sólo es la causa de un 1% de la HTA de los niños. En una reciente estadística Ludwing et al44analizanlos datos de 15 niños con feocromocitoma diagnosticadosy tratados a lo largo de 34 años. La edad media de presentaciónera de 11,8 años, siendo similar a otras series. Laclínica está representada por cefalea, HTA, náuseas e hiperhidrosismuchas veces desencadenada por el ejercicio físico.Dos casos fueron asintomáticos, uno con micro-feocromocitomasdescubiertos casualmente y otro perteneciente a familiavHL. Las metanefrinas proporcionaron un 100% de sensibilidad.

La exploración con metaiodobencilguanidina(MIBG) fue la que más rendimiento tuvo al localizar feocromocitomas múltiples en el mismo paciente, la preparación parala cirugía la hicieron con fenoxibenzamina y con metirosina,un inhibidor de la síntesis de catecolaminas, con buenos resultadosen ambos casos. Tras la cirugía la supervivencia fuedel 100%; sólo el 95% estaban libres de enfermedad a los 5años, lo que indica la necesidad de seguir a estos pacientestras la cirugía.49

Presentación del caso

Paciente femenina de 36 años de edad , raza mestiza y procedencia rural , con antecedentes aparentes de salud, que comenzó a presentar crisis de Hipertensión Arterial acompañada de taquicardia, sudoración, ansiedad, y enrojecimiento de la cara y cefalea. Fue evaluada por Medicina Interna y la fue diagnosticada Hipertensión Arterial Primaria y se le prescribió Enalapril 1 tableta diaria e Hidroclorotiazida. Las crisis hipertensivas continuaron con el mismo cuadro clínico, ahora sumándose un dolor intenso en la región lumbar, que no se irradiaba, ni se aliviaba con el reposo o analgésicos, conjunto con edema de la cara y miembros inferiores que aumentaban en el transcurso del día. La paciente refería además un cambio brusco en el peso corporal, con sensación permanente de llenura gástrica. Por tales motivos es consultada nuevamente por el servicio de Medicina Interna.Los datos positivos encontrados al examen físico fueron:

Partes: 1, 2

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