Acidemia propiónica

La acidemia propiónica (AP) es un trastorno metabólico raro, causado por la deficiencia de una enzima mitocondrial propionil CoA carboxilasa (PCC) que da como resultado la acumulación de metabolitos altamente tóxicos. El trastorno es inusualmente frecuente en Arabia Saudita y se ha informado que ocurre en 1 de cada 2.000 a 1 de cada 5.000 nacidos vivos en esta región ( 1 ). Alrededor del 80% de los pacientes con AP son casos de inicio temprano (diagnosticados <3 meses de edad). Tienen una enfermedad más grave y presentan clásicamente, en el período neonatal, letargo, vómitos, rechazo a la alimentación, hipotonía y, con menos frecuencia, deshidratación y convulsiones. Algunos pacientes tienen una enfermedad de inicio tardío (que se manifiesta en cualquier momento después de los tres meses de edad), muestran síntomas más leves y una tasa de supervivencia prolongada. La AP generalmente se asocia con complicaciones neurológicas a largo plazo y se caracteriza por episodios recurrentes de crisis metabólicas ( 2 ). Se cree que varios metabolitos y factores estresantes fisiológicos explican muchas de las manifestaciones de enfermedades agudas y crónicas. Los hallazgos comunes incluyen acidosis metabólica, cetosis, hiperamonemia, mayor incidencia de infecciones y supresión de la médula ósea. Durante las crisis metabólicas, la restricción total de proteínas, la reversión del catabolismo y la desintoxicación rápida son pasos esenciales para salvar vidas y prevenir la lesión cerebral aguda, la morbilidad y la mortalidad graves ( 2 ). Las opciones de tratamiento incluyen una dieta baja en proteínas, carnitina, biotina, una fórmula de aminoácidos libre de precursores y terapia alcalina. La hemodiafiltración / hemodiálisis se recomienda para la hiperamonemia grave, la acidosis extrema y el desequilibrio electrolítico peligroso ( 3 ). Se recomienda la transfusión de glóbulos rojos empaquetados (RBC) y / o los factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) en la anemia, la neutropenia o la supresión de la médula ósea ( 2 ). Los antibióticos se usan comúnmente durante las crisis metabólicas, que tienen una fuerte asociación con la inmunosupresión y la sepsis ( 1 ).

El objetivo de este estudio fue evaluar los agentes terapéuticos utilizados para el tratamiento agudo durante la crisis metabólica y los utilizados de forma regular para el tratamiento a largo plazo de los pacientes con AP para minimizar el riesgo de descompensación metabólica recurrente.

Epidemiología

La prevalencia es, probablemente, de 1 por cada 100.000 nacimientos vivos en todo el mundo. En algunos países, como Arabia Saudita, se observa una alta tasa de prevalencia.

Descripción clínica

La acidemia propiónica se puede presentar en una de las formas siguientes: inicio neonatal grave, inicio tardío intermitente o forma crónica progresiva. En la forma de aparición neonatal grave, los niños afectados presentan síntomas de intoxicación metabólica (mala alimentación, vómitos, sensorio alterado), y pancitopenia en un periodo que va de las pocas horas a las semanas después del nacimiento. En la forma de inicio tardío intermitente, la enfermedad se presenta después de un año o más de vida con episodios de descompensación metabólica provocada por periodos de respuesta catabólica a situaciones de estrés como fiebre, vómitos y traumatismos. Los pacientes también pueden presentar crisis neurológicas agudas caracterizadas por distonía, rigidez, coreoatetosis y demencia (debida al infarto de los ganglios basales). En la forma crónica progresiva, la enfermedad se presenta como retraso del crecimiento, vómitos crónicos, retraso psicomotor, hipotonía, convulsiones y trastornos del movimiento. Otras complicaciones conocidas son discapacidad intelectual, neuropatía óptica, miocardiopatía, síndrome de QT largo, pancreatitis, dermatitis y disfunción inmunitaria.

Etiología

La AP está causada por mutaciones en los genes PCCA (13q32) o PCCB (3q21-q22) que codifican las subunidades a y ß de la propionil CoA-carboxilasa.

Métodos diagnósticos

Las pruebas de cribado ampliadas para recién nacidos
identifican la AP al detectar un nivel elevado de propionilcarnitina. Se presentan
casos sintomáticos durante la descompensación metabólica
con acidosis, cetosis, aumento de la concentración aniónica, hiperlactatemia,
hiperglicinemia, hiperamonemia, hipoglucemia y citopenias. El análisis
de orina por cromatografía de gases-espectrometría de masas revela
un patrón característico con 3-hidroxipropionato, metilcitrato,
propionilglicina y propionilcarnitina que persiste entre crisis. La confirmación
del diagnóstico se basa en la detección de deficiencias en la
actividad enzimática o mutaciones en los genes PCCA o PCCB.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye la sepsis neonatal,
otras acidurias orgánicas de cadena ramificada, estenosis del píloro
u otras causas comunes de acidosis por aumento de la concentración aniónica.
En la forma crónica infantil, el retraso de crecimiento, los vómitos
crónicos y la neutropenia pueden imitar la intolerancia a la leche de
vaca, la enfermedad celiaca (ver este término) o deficiencias inmunitarias.

Diagnóstico prenatal

Se puede realizar un diagnóstico prenatal midiendo
la propionilcarnitina, el metilcitrato y el 3-hidroxipropionato en el líquido
amniótico o por análisis del DNA o análisis enzimático
directo en familias con una mutación conocida.

Consejo genético

La AP es una enfermedad de transmisión autosómica recesiva.

Manejo y tratamiento

La confirmación del diagnóstico no es indispensable para empezar el tratamiento. La principal forma de tratamiento en una crisis es la inversión del catabolismo deteniendo la ingesta proteica y administrando calorías no proteicas en forma de líquidos intravenosos. La hiperamonemia se trata administrando benzoato de sodio, carbamilglutamato o por hemodiálisis. La regulación de la nutrición, en concreto la restricción proteica, es un elemento fundamental en el tratamiento a largo plazo de pacientes con AP. Se debe llevar un seguimiento regular del crecimiento. El complemento de carnitina ayuda en la desintoxicación. Evitar descompensaciones metabólicas y tratar con prontitud los episodios con el tratamiento estándar puede mejorar el rendimiento intelectual.

Pronóstico

La detección temprana y el tratamiento conllevan una reducción en la tasa de mortalidad durante el primer año de vida y una mejora de la tasa de supervivencia en la primera infancia y en la niñez, pero la morbilidad en términos de retraso en el desarrollo cognitivo sigue siendo alta. La cuestión de si se puede llevar a cabo un trasplante de hígado en la primera infancia para mejorar el pronóstico todavía se está investigando.

Revisores expertos:  Pr Jean-Marie SAUDUBRAY – Última actualización: Enero 2014

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=35

Qué es la PA?

PA son las siglas en inglés de "acidemia propiónica". Es un tipo de enfermedades de los ácidos orgánicos. Las personas que tienen PA tienen problemas para descomponer y utilizar ciertos aminoácidos de los alimentos que ingieren.

¿Qué causa la PA?

Para poder utilizar las proteínas de los alimentos que comemos, el cuerpo las descompone en partes más pequeñas llamadas aminoácidos. Luego, unas enzimas especiales modifican los aminoácidos para que el cuerpo los use.

La PA ocurre cuando una enzima llamada "propionil CoA carboxilasa" (PCC, por sus siglas en inglés) falta o no funciona bien. La función de esta enzima es modificar ciertos aminoácidos para que el cuerpo los pueda utilizar. Cuando esta enzima no está funcionando, unas sustancias llamadas glicina y ácido propiónico, junto con otras sustancias dañinas, se acumulan en la sangre y causan problemas.

Los cuatro aminoácidos que no pueden utilizarse correctamente son isoleucina, valina, metionina y treonina. Estos aminoácidos se encuentran en todas las comidas que contienen proteínas, especialmente en la carne, los huevos, la leche y en otros productos lácteos. Hay cantidades menores en la harina, el cereal y algunos vegetales y frutas.

Si no se trata la PA, ¿qué problemas puede causar?

Cada niño con PA tiene efectos algo diferentes. Muchos bebés con PA comienzan a tener síntomas en los primeros días de vida. Otros tienen los primeros síntomas durante la primera infancia. También hay algunas personas que tienen síntomas leves o ningún síntoma.

La PA causa episodios de enfermedad que se llaman crisis metabólicas. Algunos de los síntomas de una crisis metabólica son:

• falta de apetito;

• vómitos;

• irritabilidad;

• demasiado sueño o falta de energía;

• tono muscular bajo (músculos y articulaciones blandas).

• problemas del corazón

Los resultados comunes de análisis de laboratorio son:

• cetonas (cuerpos cetónicos) en la orina;

• niveles altos de sustancias ácidas en la sangre, lo que se llama acidosis metabólica;

• niveles altos de amoníaco en la sangre;

• niveles altos de glicina en la sangre;

• niveles altos de ciertos ácidos orgánicos;;

• pocas plaquetas;

• baja cantidad de glóbulos blancos.

Si una crisis metabólica no se trata, el niño con PA puede tener:

• problemas respiratorios;

• convulsiones;

• edema (inflamación) en el cerebro;

• golpe cerebral (derrame cerebral);

• coma, que puede terminar en la muerte.

Una crisis metabólica puede ser provocada por:

• comer grandes cantidades de proteínas;

• una enfermedad o infección;

• pasar demasiado tiempo sin comer;

• acontecimientos estresantes, como una cirugía.

Entre los episodios de crisis metabólicas, los niños y adultos con PA suelen estar saludables.

En algunos niños con PA, se observan efectos a largo plazo. Estos pueden incluir:

• dificultades de aprendizaje o retraso mental;

• retrasos para caminar y de las habilidades motoras;

• movimientos anormales involuntarios (distonía y coreoatetosis);

• rigidez del tono muscular, lo que se llama espasticidad;

• crecimiento escaso con poca estatura;

• convulsiones;

• osteoporosis;

• inflamación del páncreas, llamada pancreatitis.

• pérdida de visión ocasionada por problemas con los nervios del ojo.

• fallo ovárico prematuro

• problemas renales

Sin tratamiento, podría ocurrir daño cerebral. Esto puede traer como resultado retraso mental. Sin tratamiento, muchos bebés con PA mueren dentro del primer año de vida.

Una pequeña cantidad de personas con PA nunca muestra síntomas y solo se descubre que tienen la enfermedad después de habérsela diagnosticado a un hermano o una hermana.

¿Cuál es el tratamiento para la PA?

El médico de su bebé trabajará con un doctor especialista en metabolismo y con un dietista para cuidar a su hijo.

Es necesario tratarlo cuanto antes para prevenir el retraso mental y problemas médicos graves. La mayoría de los niños sigue una dieta baja en proteínas y bebe leche de fórmula especial. Comience con la dieta y la leche de fórmula especial tan pronto como sepa que su hijo tiene PA.

A continuación, se enumeran los tratamientos recomendados habitualmente para niños con PA:

1. Dieta baja en proteínas, alimentos médicos y fórmulas médicas

Dieta baja en proteínas

A menudo se recomienda un plan de alimentación bajo en los aminoácidos leucina, valina, metionina y treonina, con cantidades limitadas de proteínas. La mayor parte de la dieta estará compuesta por carbohidratos (pan, cereales, pastas, frutas, vegetales, etc.). Los carbohidratos le proporcionan al cuerpo muchos tipos de azúcar que pueden utilizarse como energía. Ingerir una dieta alta en carbohidratos y baja en proteínas puede ayudar a evitar las crisis metabólicas.

Los alimentos con altos niveles de proteína que deberían evitarse o limitarse son:

• la leche y los productos lácteos;

• la carne roja y la carne de ave;

• el pescado;

• los huevos;

• los frijoles secos y las legumbres;

• los frutos secos y la mantequilla de maní (cacahuete).

Muchos vegetales y frutas tienen solo cantidades pequeñas de proteínas y pueden comerse en porciones medidas cuidadosamente. No quite todas las proteínas de la dieta. Los niños que tienen PA necesitan una cierta cantidad de proteínas para crecer correctamente.

Su dietista diseñará un plan de alimentación que contenga la cantidad adecuada de proteínas, nutrientes y energía para mantener a su hijo saludable. Su hijo deberá seguir un plan de alimentación especial de por vida.

Fórmulas y alimentos médicos

Además de una dieta baja en proteínas, su hijo tal vez deba beber leche de fórmula médica especial, que contiene la cantidad correcta de proteínas y nutrientes necesarios para un crecimiento y desarrollo normales. El doctor especialista en metabolismo y el dietista le indicarán qué tipo de leche de fórmula es la mejor y cuánto debe usar.

También existen alimentos médicos, como harinas, pastas y arroz especiales bajos en proteínas preparados especialmente para las personas que tienen enfermedades relacionadas con los ácidos orgánicos. El dietista le dirá cómo incluir estos alimentos como parte de la dieta de su hijo.

Algunos estados ofrecen ayuda con el pago o requieren un seguro privado para pagar la leche de fórmulas y otros alimentos médicos especiales.

2. Evite que el niño pase demasiado tiempo sin comer

Los bebés y niños pequeños con PA necesitan comer con frecuencia para evitar una crisis metabólica. Su doctor especialista en metabolismo le indicará con qué frecuencia su hijo necesita comer. Por lo general, se sugiere alimentar a los niños cada cuatro a seis horas. Algunos bebés necesitan comer con mayor frecuencia inclusive. Es importante que se alimente a los bebés durante la noche. Si su bebé no se despierta solo, despiértelo usted para que coma. Su doctor especialista en metabolismo y el dietista le darán un plan de alimentación adecuado para su hijo. Su médico también le dará un plan para "días de enfermedad", adaptado a las necesidades de su hijo, para que usted siga durante una enfermedad o cuando su hijo no quiera comer.

Su doctor especialista en metabolismo seguirá aconsejándolo acerca de la frecuencia con la que debe comer su hijo a medida que crezca.

3. Medicamentos

La L-carnitina puede resultar beneficiosa para los niños que tienen PA. Esta es una sustancia segura y natural que ayuda al cuerpo a generar energía. También lo ayuda a eliminar los residuos dañinos. La L-carnitina es parte del tratamiento habitual para la PA. Su médico le indicará qué cantidad necesita su hijo. Solo use L-carnitina si ha sido recetada por su médico.

Algunos antibióticos, que se toman por boca, pueden ayudar a reducir la cantidad de ácido propiónico en los intestinos. Su médico decidirá si su hijo necesita antibióticos y, de ser así, qué tipo de antibióticos requiere.

A algunos niños se les pueden dar suplementos de biotina por boca. La biotina es un tipo de vitamina B que ayuda al cuerpo a generar energía a partir de los alimentos. No se ha demostrado que la biotina ayude a tratar la PA. Sin embargo, el médico puede sugerirle que pruebe usar este suplemento para ver si es beneficioso para su hijo.

Los niños que tienen síntomas de una crisis metabólica deben ser tratados en el hospital. Durante una crisis metabólica, es posible que a su hijo se le administren algunos medicamentos, como bicarbonato por vía intravenosa, para reducir los niveles de ácido en la sangre. Se suele administrar glucosa por vía intravenosa para prevenir la descomposición de las proteínas y el almacenamiento de grasa en el cuerpo.

No use ningún medicamento ni suplemento sin antes consultar con su médico o doctor especialista en metabolismo.

4. Análisis regulares de sangre y de orina

Control de las cetonas

Su hijo deberá realizarse análisis de orina de forma periódica para controlar el nivel de cetonas. Estos pueden hacerse en la casa o en el consultorio médico. Las cetonas son sustancias que se forman al descomponer la grasa en el cuerpo para obtener energía. Esto puede ocurrir cuando se pasan largos períodos sin comer, como resultado de una enfermedad o al hacer mucho ejercicio. Las cetonas en la orina pueden señalar el comienzo de una crisis metabólica.

Análisis de sangre

A su hijo se le realizarán pruebas de sangre en forma periódica para medir el nivel de aminoácidos junto con análisis de orina. Según los resultados de esos análisis, la dieta y la medicación de su niño serán ajustadas.

5. Llame a su médico al principio de cualquier enfermedad

En algunos niños con PA, cualquier enfermedad menor podría conducirlos a una crisis metabólica. Para prevenir problemas, consulte a su médico de inmediato si su hijo presenta alguno de los siguientes síntomas:

• pérdida de apetito;

• vómitos;

• diarrea;

• enfermedad o infección;

• fiebre.

Los niños con PA necesitan comer mayor cantidad de alimentos a base de almidón y beber más líquido cuando están enfermos, aunque no tengan hambre. De lo contrario, podrían sufrir una crisis metabólica. También, deben evitar ingerir proteínas cuando estén enfermos.

Muchos niños con PA deben recibir tratamiento en un hospital durante una enfermedad para evitar problemas de salud graves. Pregúntele al doctor especialista en metabolismo si su hijo debe llevar consigo una nota especial con recomendaciones médicas sobre su tratamiento.

6. Trasplante de hígado

La cirugía de trasplante de hígado es un tratamiento opcional para las personas con PA. La enzima PCC, la cual causa la PA, se encuentra en el hígado. Por lo tanto, algunos niños con PA han recibido cirugía de trasplante de hígado (el remover su hígado y el reemplazarlo con un hígado donado) para tratar sus síntomas de PA.

Este procedimiento quirúrgico en gran escala está asociado con riesgos, y los individuos que han recibido trasplantes de hígado deben tomar un medicamento por el resto de sus vidas para evitar que sus cuerpos rechacen el hígado donado. Sin embargo, aún con un trasplante de hígado exitoso, las personas deben continuar un plan de alimentación restringido.

Son muchos los factores que se deben de considerar antes de la cirugía y esta opción se debe discutir muy de lleno con los médicos de su hijo.

¿Por qué falta o no funciona bien la enzima PCC?

Los genes le indican al cuerpo que produzca diferentes enzimas. Las personas con PA tienen un par de genes que no desempeñan correctamente su función. Debido a estas alteraciones en los genes, la enzima PCC no funciona correctamente o directamente no se produce.

¿Cómo se hereda la PA?

La PA se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Afecta a los niños y a las niñas por igual.

Todos tenemos un par de genes que producen la enzima PCC. En los niños con PA, ninguno de estos genes funciona bien. Estos niños heredaron de cada padre un gen alterado causante de la enfermedad. Los padres de niños con PA casi nunca tienen la enfermedad. Cada padre tiene un gen alterado que provoca la PA. Se les llama portadores. Los portadores no tienen PA porque el otro gen del par funciona bien.

Cuando ambos padres son portadores, en cada embarazo existe un 25% de probabilidades de que el niño tenga PA. Existe un 50% de probabilidades de que el niño sea portador, como lo son sus padres. Y, por último, un 25% de probabilidades de que los dos genes desempeñen correctamente sus funciones.

https://www.newbornscreening.info/spanish/parent/Organic_acid/PA.html

Acidemia propiónica

La acidemia propiónica es una enfermedad hereditaria,autosómica, recesiva ocasionada por un déficit de la enzima propionil CoA carboxilasa. Esta enzima se encuentra en las mitocondrias de la célula y sirve para catalizar la transformación de propionil CoA a metilmanolil CoA, este paso metabólico forma parte de la degradación de los aminoácidos valina, metionina, treonina e isoleucina, interviene también en la metabolización de aquellos ácidos grasos que tienen un número impar de átomos de carbono. La deficiencia de la actividad enzimática ocasiona una concentración elevado de propionato en orina y sangre.

Este trastono se incluye dentro del grupo de enfermedades llamadas errores congénitos del metabolismo y su frecuencia es variable según la región, en Estados Unidos se presenta un caso por cada 35000 nacimientos, mientras que en Arabia Saudi afecta a 1 de cada 3000 nacidos.

Se hereda de padres a hijos según un patrón autosómico recesivo, lo cual significa que los padres generalmente están sanos, no presentan el trastorno, pero son portadores y transmiten la anomalía a sus hijos. El niño debe recibir una copia del gen anómalo de cada progenitor para presentar la enfermedad.

La acidemia propiónica puede manifestarse según diferentes patrones clínicos, pero la forma más habitual es la severa neonatal, en la que aparecen los síntomas en la primera semana de vida y se manifiesta por vómitos, perdida de peso, síntomas neurológicos, perdida de tono muscular y convulsiones, todo ello puede llevar al coma. En los exámenes de laboratorio se detecta acidosis metabólica y elevación de NH4+ en sangre (hiperamoniemia).

ACIDEMIA PROPIÓNICA (APP).

• Etiología

Déficit de la enzima mitocondrial dependiente de biotina propionil-CoA carboxilasa, que cataboliza el paso de porpionil –CoA a metilmolonil CoA. La propionil CoA carboxilasa en un dímero de dos subunidades: la cadena a codificada en el cromosoma 13q32 y la cadena ß en el cromosoma 3q13.3. Su defecto tiene una herencia autosómica recesiva.Prevalencia : 1/35.000-75.000 recién nacidos

• Clínica

Período neonatal: vómitos, letargia, hipotonía y  encefalopatía. Pueden tener  crisis y hepatomegalia.Período infantil: en forma de crisis de descompensación, predispuesta por factores desencadenantes como cambios en la alimentación o infecciones, en forma de vómitos, letargia, dificultades en la alimentación, intolerancia a las proteínas, crisis, anomalías motoras como temblor, hipotonía y trastornos del movimiento con distonia y coreoatetosis.Pueden presentar síntomas cardiológicos como anomalías en la conducción o cardiomiopatía.Algunos pueden  manifestar rasgos dismórficos como frente ancha, puente nasal hundido, filtrum largo y boca triangular.

• Diagnóstico

Análisis básico: acidosis metabólica, cetosis, hiperamoniemia, neutropenia y trombopenia. Aumento de glicina, ßhidroxibutirato y acetoacetato en sangre, disminución de carnitina.Estudio de ácidos orgánicos en sangre y orina:  aumento del Metilcitrato, ácido propiónico,  3OH propionato,  propionil glicina y ácido tiglicoEstudio enzimático en cultivo de fibroblastos y estudio del defecto genético.RM craneal: se pueden ver  infartos en el núcleo caudado y lenticular bilateral

• Tratamiento

Dieta baja en proteínas y ácidos grasos poliinsaturados,suplementando con aporte extrínseco de aminoácidos si se precisa (que no contengan isoleucina, metionina, treonina o valina).Tratamiento de la hiperamoniemia con ácido carglúmico  y antibióticos para evitar la producción de ácidos orgánicos por la flora intestinal

• Pronóstico

Los pacientes diagnosticados  precozmente tienen un mejor pronóstico. El fallecimiento puede ocasionarse en la época neonatal o tras los episodios de descompensación. Los que sobreviven presentan retraso, pueden tener crisis e infarto de los ganglios basales. Otras complicaciones: infecciones frecuentes, hipoglucemia recurrente, osteoporosis, pancreatitis y prolongación del QT.

Visión de conjunto

La acidemia propiónica es un trastorno metabólico en el que una forma defectuosa de la enzima propionil-coenzima A (CoA) carboxilasa produce la acumulación de ácido propiónico . Los pacientes pueden presentar vómitos, deshidratación, letargo y encefalopatía. La evidencia clínica y de imagen sugiere que la acidemia propiónica predispone a los pacientes a infartos bilaterales de los ganglios basales que involucran el caudado, el putamen y el globo pálido. Las formas más leves pueden caracterizarse por la ausencia de algunas de estas características clínicas.

Los pacientes cuya enfermedad se diagnostica antes del nacimiento (de los antecedentes familiares o de hermanos) o poco después del nacimiento tienen el mejor pronóstico. [ 1 ] Surtees et al dividieron a los pacientes con acidemia propiónica en 2 subgrupos: aquellos con enfermedad de inicio temprano que se presentaron en la primera semana de vida y aquellos con enfermedad de inicio tardío que se presentaron después de las 6 semanas. El grupo de inicio temprano se caracterizó por retraso mental y muerte temprana, con un período de supervivencia medio de 3 años. El grupo de inicio tardío se caracterizó por trastornos graves del movimiento y distonías. [ 2 ] Los pacientes con enfermedad de inicio tardío generalmente tienen daño neurológico permanente.

Etiología y fisiopatología

La acidemia propiónica es una enfermedad hereditaria (autosómica recesiva). Aunque la mayoría de los niños tiene daño neurológico durante una crisis metabólica, se han informado casos raros sin un factor desencadenante identificable. La crisis metabólica puede ser el resultado de cambios en la alimentación, o pueden ser secundarios a una infección. [ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ]

Camino metabólico

El metabolismo de isoleucina, valina, treonina y metionina produce propionil-CoA. En menor grado, el colesterol y los ácidos grasos de cadena impar también contribuyen a los niveles de propionil-CoA. La enzima propionil-CoA carboxilasa, que requiere biotina como cofactor, cataliza la conversión de propionil-CoA en metilmalonil-CoA.

Daño a los ganglios basales

Varias mutaciones genéticas, ampliamente clasificadas como defectos en 2 subunidades del gen de propionil-CoA carboxilasa ( PCCA y PCCB ), pueden dar lugar a niveles variables de propionil-CoA carboxilasa en funcionamiento. [ 12 ]

Los defectos en la ruta metabólica producen varios metabolitos potencialmente tóxicos. Se han sugerido numerosas teorías sobre el infarto de ganglios basales como resultado de los efectos de estos metabolitos. [ 13 ] Hamilton et al sugirieron que los metabolitos del ácido propiónico disfuncional y las vías del ácido metilmalónico pueden ser selectivamente tóxicos para las células endoteliales en los ganglios basales. [ 14 ] El daño endotelial es la presunta base para los accidentes cerebrovasculares. Los autores confirmaron que las lesiones de ganglios basales no se debían a la hipoxemia, ya que se perdonó el hipocampo, que es relativamente más sensible a la hipoxemia.

Una hipótesis alternativa implica el daño directo de los ganglios basales debido a la disfunción de la citocromo-c oxidasa. La acumulación de ácido propiónico aparentemente da como resultado una citocromo-c oxidasa anormal. Otra hipótesis competitiva establece que la hiperamoniemia, que a menudo se asocia con la acidemia propiónica, conduce a una acumulación de glutamina y / o glutamato en los astrocitos. Este exceso de glutamato puede ser excitotóxico para las células neuronales en los ganglios basales.

Se ha desarrollado un modelo de ratón que carece del gen PCCA . Los experimentos con este modelo pueden mejorar nuestra comprensión de la fisiopatología de esta enfermedad. [ 15 ]

Se ha demostrado que los oligonucleótidos morfolino antisentido dirigidos a pseudoexones intrónicos aumentan la actividad propionil-CoA carboxilasa a niveles normales en líneas celulares de fibroblastos derivadas de pacientes que padecen acidemia propiónica. [ 16 ]

Epidemiología

Según los informes, la prevalencia de acidemia propiónica en los Estados Unidos es de 1 caso por cada 35,000-75,000 habitantes. La verdadera prevalencia puede ser mayor, porque muchas muertes neonatales pueden ser causadas por acidopatías no documentadas.

Las formas leves de la enfermedad debido a las diferencias en las mutaciones de PCCA o PCCB pueden existir en diferentes partes del mundo. La incidencia real de acidemia propiónica puede ser tan alta como 1 caso en 18,000 personas. [ 17 ]

Pacientes con acidemia propiónica presente en el período neonatal o durante la primera infancia. Los pacientes con formas leves de la enfermedad pueden presentarse más adelante en la vida. [ 18 , 19 , 20 ] En un estudio de 65 pacientes, se encontró un ligero predominio femenino, con una relación de mujer a hombre de 1,4: 1.

Historial del paciente y examen físico

Historia del paciente

Los pacientes con acidemia propiónica pueden presentar vómitos, convulsiones, letargo, hipotonía y encefalopatía. Estos síntomas pueden ser recurrentes, con episodios desencadenados por el inicio de la alimentación, un cambio en la alimentación o una infección.

El paciente puede tener un historial familiar de la enfermedad, especialmente un historial de muerte neonatal inexplicada o un hermano con acidopatía.

Examen físico

En pacientes en quienes la acidemia propiónica fue diagnosticada previamente, el inicio agudo de los trastornos del movimiento causados ??por un infarto de los ganglios basales puede ser una característica presente. La distonía, la rigidez, la coreoatetosis y la demencia en un niño con un diagnóstico previo de acidemia propiónica sugieren un infarto de los ganglios basales.

Los informes de casos sugieren que la acidemia propiónica debe considerarse en pacientes con nuevos movimientos coreoatetoides, incluso si los síntomas tradicionales de descompensación metabólica están ausentes.

Tratamiento dietético

Una dieta restringida en proteínas es la piedra angular del tratamiento. Se requiere una dieta baja en proteínas (1.5-2 mg / kg / día), suplementos de L-carnitina (100 mg / kg / día) y suplementos de biotina (10 mg / día). [ 28 ] La carnitina, una enzima involucrada en el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga, amortigua los metabolitos de acil-CoA que se acumulan con las dietas restringidas en proteínas. La acil-carnitina que se produce por la acción de amortiguación se excreta en la orina.

La biotina es un cofactor para la propionil-CoA carboxilasa (y para otras 3 carboxilasas). Por lo tanto, la acidemia propiónica puede estar presente en un paciente que padece el problema metabólico más amplio de la deficiencia múltiple de carboxilasa. La respuesta de biotina puede depender de la heterogeneidad genética de la acidemia propiónica aislada frente a la acidemia propiónica que existe como un subconjunto de la deficiencia múltiple de carboxilasa. En pacientes con enfermedad que no responde a la biotina, la única solución es restringir la ingesta de isoleucina, valina, treonina y metionina.

La modificación y los suplementos dietéticos inmediatos pueden revertir los síntomas clínicos y normalizar los hallazgos de laboratorio. El éxito de la terapia se puede medir como los cambios en el nivel de ácido propiónico en el suero. Se ha recomendado la realización de pruebas en el hogar de la presencia de cetonas en la orina, especialmente durante las infecciones sospechosas.

En la fase aguda, identifique y trate las infecciones intercurrentes que desencadenaron un episodio acidótico. Las modificaciones dietéticas deben hacerse en un entorno hospitalario.

http://emedicine.medscape.com/article/1161910-overview

Conclusión

La identificación agresiva de los pacientes con AP y el inicio de la terapia son necesarios para prevenir la morbilidad y la mortalidad graves. Durante la descompensación metabólica, la reversión del catabolismo y la eliminación de compuestos tóxicos es una medida que salva vidas. Se necesitan esfuerzos concertados para garantizar una nutrición adecuada de los pacientes con AP, para minimizar el riesgo de descompensación aguda y para tratar los episodios de crisis metabólicas con prontitud. La educación y orientación firmes a largo plazo de padres y pacientes por parte de centros de diagnóstico y terapéuticos establecidos, y avances terapéuticos adicionales son indispensables para un resultado beneficioso.

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302014000300237&lang=pt

Autor:

Juan Pablo Rocha Pedroza