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Aciduria metilmalonica

Enviado por Francisco Javier Soto



  1. Glucosa 1-fosfato y glucógeno
  2. Oxidación de ácidos grasos
  3. La secuencia de reacción cíclica genera FADH2 y NADH
  4. Cetogénesis
  5. Biosíntesis de ácidos grasos y eicosanoides
  6. Acidemia y aciduría metilmalónica congénita
  7. Bibliografía

Glucosa 1-fosfato y glucógeno

La fosforilaza cataliza la degradación del glucógeno a glucosa 1-fosfato. La síntesis de glucógeno comprende una vía diferente por medio de la uridina difosfato glucosa y la glucógeno sintasa.

Luego de transaminación o desaminación, los aminoácidos glucogénicos dan piruvato o intermediarios del ciclo del ácido cítrico.

Después de su esterificación con CoA, la propionil-CoA es carboxilada hacia d-metilmalonil CoA, catalizado por la propionil CoA carboxilasa, una enzima dependiente de biotina. La metilmalonil-CoA racemasa cataliza la conversión de d-metilmalonil-CoA en l-metilmalonil-CoA, catalizada por la metilmalonil-CoA mutasa.

En no rumiantes, incluso seres humanos, el propionato surge a partir de la ß-oxidación de ácidos grasos de cadena impar que se encuentran en lípidos de rumiante, así como la oxidación de isoleucina y de la cadena lateral de colesterol, y es un sustrato (relativamente menor) para la gluconeogénesis. La metilmalonil-CoA mutasa es una enzima dependiente de vitamina B12, y en su deficiencia se excreta el ácido metilmalónico en la orina (aciduria metilmalónica).

El glicerol se libera a partir del tejido adiposo como resultado de lipólisis de los triacilgliceroles de las lipoproteínas en el estado posprandial; puede usarse para reesterificación de ácidos grasos libres como triacilglicerol en el tejido adiposo o el hígado, o puede ser un sustrato para la gluconeogénesis en el hígado. En el estado de ayuno el glicerol liberado a partir de la lipólisis del triacilglicerol del tejido adiposo se usa únicamente como un sustrato para la gluconeogénesis en el hígado y los riñones.

Oxidación de ácidos grasos

los ácidos grasos se oxidan hacia acetil-CoA y se sintetizan a partir de esta última, es un proceso por completo diferente que tiene lugar en un compartimiento separado de la célula. La separación entre la oxidación de los ácidos grasos en las mitocondrias y la biosíntesis en el citosol. Cada paso incluye derivados de acil-CoA, y es catalizado por enzimas separadas, utiliza NAD+ y

FAD como coenzimas, y genera ATP. Es un proceso aerobio; requiere de oxígeno. El incremento en la oxidación de ácidos grasos es una característica de la inanición y de la diabetes mellitus, que conduce a la producción de cuerpos cetónicos.

LA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS OCURRE EN LAS MITOCONDRIAS

Los ácidos grasos se transportan en la sangre como ácidos grasos libres (AGL)

también denominados ácidos grasos no esterificados son ácidos grasos que se encuentran en el estado no esterificado. Los AGL de cadena más larga se combinan con albúmina, y en la célula están fijos a una proteína de unión a ácido

graso. Los ácidos grasos de cadena más corta son más hidrosolubles y existen

como ácidos no ionizados o como aniones de ácidos grasos.

Los ácidos grasos se activan antes de ser catabolizados

Antes de que los ácidos grasos se puedan catabolizar deben convertirse en un intermediario activo; En presencia de ATP y coenzima A, la enzima acil-CoA sintetasa (tiocinasa) cataliza la conversión de un ácido graso (o AGL) en un "ácido graso activo" o acil-CoA, que usa un fosfato de alta energía con la formación de AMP y Ppi, La pirofosfatasa inorgánica hidroliza al PPi, con pérdida de otro fosfato de alta energía. Las acil-CoA sintetasas se encuentran en el retículo endoplásmico, los peroxisomas, y dentro y sobre la membrana externa de las mitocondrias.

Los ácidos grasos de cadena larga penetran en la membrana mitocondrial interna como derivados de carnitina

La acil-CoA de cadena larga (o AGL) no puede penetrar en la membrana interna de las mitocondrias. Sin embargo, en presencia de carnitina, la carnitina palmitoiltransferasa-I, ubicada en la membrana mitocondrial externa, convierte a la acil-CoA de cadena larga en acilcarnitina, que tiene la capacidad para penetrar la membrana interna y tener acceso al sistema de enzimas de la ß-oxidación.

La carnitina-acilcarnitina translocasa actúa como un transportador de intercambio en la membrana interna. La acilcarnitina es transportada hacia adentro, acoplada con el transporte hacia afuera de una molécula de carnitina. A continuación la acilcarnitina reacciona con la CoA, lo cual es catalizado por la carnitina palmitoil-

transferasa-II, ubicada en el interior de la membrana interna, con lo que vuelve a formarse acil-CoA en la matriz mitocondrial, y se libera carnitina. transferasa-II, ubicada en el interior de la membrana interna, con lo que vuelve a formarse acil-CoA en la matriz mitocondrial, y se libera carnitina.

La secuencia de reacción cíclica genera FADH2 y NADH

Varias enzimas, conocidas en conjunto como "ácido graso oxidasas", se encuentran en la matriz mitocondrial o membrana interna adyacentes a la cadena respiratoria. Éstas catalizan la oxidación de acilCoA hacia acetil-CoA; el sistema está acoplado con la fosforilación de ADP hacia ATP. El primer paso es la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los átomos de carbono 2(a) y 3(ß), lo cual es catalizado por la acil-CoA deshidrogenasa, y requiere FAD. Esto origina la formación de ?2-trans-enoil-CoA y FADH2. La reoxidación de FADH2

por la cadena respiratoria necesita la mediación de otra flavoproteína, llamada flavoproteína transferidora de electrón. Se añade agua para saturar el doble enlace y formar 3-hidroxiacil-CoA, lo cual es catalizado por la 2-enoil-CoA hidratasa.

El derivado 3-hidroxi pasa por otra deshidrogenación en el carbono 3, catalizado por la l(+)-3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa para formar el compuesto 3-cetoacil-CoA correspondiente. En este caso, el NAD+ es la coenzima involucrada. Por último, la 3-cetoacil-CoA se rompe en la posición 2,3 por medio de la tiolasa (3-cetoacil-CoA-tiolasa), lo que forma acetil-CoA y una nueva acil-CoA dos carbonos más corta que la molécula de acil-CoA original.

La acil-CoA formada en la reacción de división vuelve a entrar a la vía oxidativa en la reacción 2. De este modo, un ácido graso de cadena larga puede degradarse por completo hacia acetil-CoA. Puesto que la acetil-CoA se puede oxidar hacia CO2 y agua mediante el ciclo del ácido cítrico (que también se encuentra dentro de las mitocondrias), se logra la oxidación completa de ácidos grasos.

Los peroxisomas oxidan ácidos grasos de cadena muy larga

Una forma modificada de ß-oxidación se encuentra en los peroxisomas, y conduce a la formación de acetil-CoA y H2O2 (a partir del paso de deshidrogenasa enlazado a flavoproteína), que se desintegra mediante catalasa.

Cetogénesis

El acetoacetato y el 3-hidroxibutirato son interconvertidos por la enzima mitocondrial D(–)-3-hidroxibutirato deshidrogenasa; el equilibrio es controlado por la proporción [NAD+]/[NADH] mitocondrial.

La 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) es un intermediario en la vía de la cetogénesis

La acetoacetil-CoA, que es el material inicial para la cetogénesis, también surge de modo directo a partir de los cuatro carbonos terminales de un ácido graso en el transcurso de la ß-oxidación.

Los cuerpos cetónicos como un combustible para tejidos extrahepáticos

En tejidos extrahepáticos, el acetoacetato se activa hacia acetoacetil-CoA por medio de la succinil-CoA-acetoacetato CoA transferasa. La CoA se transfiere desde la succinil-CoA para formar acetoacetil-CoA. Con la adición de una CoA, la acetoacetil-CoA se divide en dos acetil-CoA mediante tiolasa, y se oxida en

el ciclo del ácido cítrico. 2 los AGL son objeto de ß-oxidación hacia CO2 o cuerpos cetónicos, o de esterificación hacia triacilglicerol y fosfolípido. Hay regulación de la entrada de ácidos grasos hacia la vía oxidativa mediante la carnitina palmitoiltransferasa-I (CPT-I). La malonil-CoA, el intermediario inicial en la biosíntesis de ácidos grasos, formado por la acetil-CoA carboxilasa en el estado posprandial. 3 Por su parte, la acetil-CoA formada en la ß-oxidación se oxida en el ciclo del ácido cítrico, o entra en la vía de la cetogénesis para formar cuerpos cetónicos.

Biosíntesis de ácidos grasos y eicosanoides

Se sintetizan por medio de un sistema extramitocondrial, que se encarga de la síntesis completa de palmitato a partir de acetil-CoA en el citosol. En casi todos los mamíferos, la glucosa es el sustrato primario para la lipogénesis.

Las prostaglandinas median la inflamación y el dolor e inducen el sueño; también regulan la coagulación de la sangre y la reproducción. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el ácido acetilsalicílico (aspirina) y el ibuprofeno, actúan al inhibir la síntesis de prostaglandina. Los leucotrienos tienen propiedades de contracción muscular y quimiotácticas, y son importantes en reacciones alérgicas e inflamación.

La producción de malonil-CoA es el paso inicial y controlador en la síntesis de ácidos grasos

El bicarbonato como una fuente de CO2 se necesita en la reacción inicial para la carboxilación de la acetil-CoA hacia malonil-CoA en presencia de ATP y acetil-CoA carboxilasa. La reacción tiene lugar en dos pasos: 1) carboxilación de biotina que comprende ATP, y 2) transferencia del grupo carboxilo hacia la acetil-CoA para formar malonil-CoA.

Acidemia y aciduría metilmalónica congénita

Los lactantes con esta anomalía están enfermos desde el nacimiento y manifiestan vomito, retraso en el crecimiento, acidosis metabólica grave, cetosis y retraso mental, la anemia, cuando existe, es normocitica y normoblastica. La causa de esta enfermedad es un defecto funcional de la metil malonil CoA mutasa mitocondrial o de su cofactor adocobalamina. Las mutaciones de la metilmalonil CoA mutasa no responden al tratamiento o lo hacen de forma parcial a la administracion de cobalamina.

Bibliografía

Bioquimica ilustrada, Harper pag 193, 184-191, 174-182

HARRISON PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA, ed. Mc GRAW HILL, pag 646

 

 

Autor:

Francisco Javier Soto

 


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