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Deficiencia de Acil-CoA Deshidrogenasa de cadena media




  1. Introducción
  2. Definición de la enfermedad
  3. Referencias

Introducción

Las acil-CoA deshidrogenasas son enzimas que intervienen en la primera de las cuatro reacciones que constituyen la ß-oxidación, la principal ruta metabólica de oxidación de los ácidos grasos. En la clasificación de las enzimas corresponde al grupo de las oxidorreductasas.

Las acil-CoA deshidrogenasas catalizan la deshidrogenación de los carbonos 2 y 3 (a y ß, respectivamente) de un acil-CoA graso, con lo que se forma un doble enlace entre dichos carbonos, según la reacción:

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El acil-CoA graso se oxida al perder dos átomos de hidrógeno, que son captados por el FAD que se reduce a FADH2. El FAD está unido covalentemente a la enzima y actúa como cofactor.

Existen al menos cinco enzimas diferentes que catalizan esta reacción, cada uno con especificidades que varían según la longitud de la cadena de los ácidos grasos:1?

  • Acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (ACADVL). Está asociada a la membrana interna de la mitocondria y actúa sobre los acil-CoA grasos de C-12 a C-24.

  • Acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (ACADL). Parece que está implicada principalmente con la oxidación de ácidos grasos ramificados, como el 2-metilpalmitil CoA.

  • Acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (ACADM). Su máxima actividad es para los acil-CoA grasos de C-6 y C-8.

  • Acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (ACADS). Su orden de preferencia es C-4 > C-6 > C-8.

  • Acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta y ramificada (ACADSB)

ACADVL

La enzima Acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga o ACADVL es activa con ésteres de ácidos grasos de cadena larga o cadena muy larga como palmitoil-CoA, miristoil-CoA y estearoil-CoA. Puede acomodar sustratos con longitudes de hasta 24 carbonos pero muestra una actividad muy pequeña para sustratos de menos de 12 carbonos. Esta enzima está situada en la membrana interna mitocondrial y es un homodímero.

La deficiencia en ACADVL es una enfermedad recesiva autosomal. Es clínicamente heterogénea con tres fenotipos principales:

  • Severa durante la infancia: Aparición temprana y alta mortalidad.

  • Media durante la infancia: Aparición más tardía con hipoglucemia, baja mortalidad y raramente se presenta con una cardiomiopatía asociada.

  • Durante la edad adulta: Se presenta con rabdomiólisis y mioglobinuria.

ACADL

La enzima Acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga o ACADL EC 1.3.8.8 está situada en la matriz mitocondrial y es un homotetrámero. La deficiencia en ACADL causa hipoglucemia.

ACADM

La enzima Acil-CoA deshidrogenasa o ACADM EC 1.3.8.8 está situada en la matriz mitocondrial, es específica para cadenas acil-CoA de 4 a 16 carbonos y es un homotetrámero que interacciona con la flavoproteína de transferencia de electrones heterodimérica.

La deficiencia en ACADM es una enfermedad recesiva autosomal que causa hipoglucemia, disfunción hepática y encefalopatía, resultando frecuentemente en muerte durante la infancia. La frecuencia de la enfermedad es de 1 entre 13,000.

ACADS

La enzima Butiril-CoA deshidrogenasa o ACADS EC 1.3.8.8 está situada en la matriz mitocondrial y es un homotetrámero. La deficiencia en ACADS es una enfermedad recesiva autosomal que causa acidosis aguda, debilidad muscular en niños y una forma de miopatía relacionada con el almacenamiento de grasas.

ACADSB

La enzima Acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta ramificada o ACADSB tiene su máxima actividad con derivados acil-CoA de cadena corta y ramificada como (s)-2-metilbutiril-CoA, isobutiril-CoA y 2-metilhexanoil-CoA, así como con derivados acil-CoA de cadena corta no ramificada como butiril-CoA y hexanoil-CoA. Puede también utilizar valproil-CoA como sustrato jugando por tanto un rol en el control del flujo metabólico del ácido valpróico. Esta enzima está situada en la matriz mitocondrial y es un homotetrámero.

Definición de la enfermedad

La deficiencia de Acil CoA-deshidrogenasa de cadena media (deficiencia de MCAD o MCADD) es un trastorno congénito de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos caracterizada por una crisis metabólica de evolución rápida, y a menudo se presenta como hipoglucemia hipocetósica, letargo, vómitos, convulsiones y coma, y puede resultar mortal en ausencia de una intervención médica urgente.

Epidemiología

La prevalencia estimada al nacimiento de MCADD está en un rango de 1/4.900 a 1/27.000 en poblaciones caucásicas, y es mayor en descendientes del norte de Europa. La prevalencia estimada al nacimiento, en el mundo, es de 1/14.600.

Descripción clínica

La MCADD suele presentarse entre los 3 y los 24 meses de edad en niños previamente sanos. No obstante, las presentaciones neonatales están bien descritas, al igual que las presentaciones en adultos, si se dan las agresiones metabólicas suficientes (como una ingesta significativa de alcohol). En cualquier caso, muchos individuos afectados permanecen asintomáticos durante toda la vida. Normalmente la hipoglucemia hipocetósica, el letargo y los vómitos son desencadenados por una infección, el ayuno o por procedimientos quirúrgicos. No obstante, algunos pacientes pueden presentar una crisis metabólica progresiva a pesar de la cetosis y de niveles normales de glucosa en sangre. En raras ocasiones, los pacientes pueden presentar crisis con cetosis "paradójicamente" importantes. Durante una crisis, un paciente puede manifestar letargo, vómitos, paradas respiratorias, convulsiones, hepatomegalia y una evolución rápida hacia una parada cardiaca a menos que se ponga en marcha un tratamiento urgente. Las lesiones cerebrales que se pueden producir en estos episodios pueden provocar un aumento del riesgo de daño neurológico a largo plazo. En ocasiones, la muerte súbita inexplicada puede ser la primera manifestación de la enfermedad. Históricamente, cerca del 25 % de los pacientes sin diagnosticar mueren durante la primera presentación de una crisis.

Etiología

La MCADD está causada por mutaciones en el gen ACADM (1p31), que codifica para la proteína mitocondrial MCAD. Antes de los programas de cribado neonatal, la mutación más frecuente, c.985A>G, (K329E), p. (Lys329Glu), era la responsable del 80 % de los casos clínicos, pero en la actualidad se están identificando muchos más individuos con otras mutaciones en ACADM.

Métodos diagnósticos

El diagnóstico se realiza mediante la identificación de un patrón anómalo característico de acil-carnitinas en las pruebas de gotas de sangre seca o en plasma. La confirmación final se obtiene por análisis de las mutaciones. En la actualidad, la MCADD está incluida en los programas de cribado neonatal en muchos países europeos, tales como el Reino Unido, Alemania, Holanda, Portugal y España.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye otros trastornos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos tales como la deficiencia múltiple de Acil CoA-deshidrogenasa (MADD) (ver este término).

Consejo genético

La MCADD se transmite mediante herencia autosómica recesiva. Es posible realizar un asesoramiento genético.

Manejo y tratamiento

El objetivo principal del tratamiento es evitar estrictamente el ayuno. También hay que evitar los triglicéridos de cadena media, pero no es necesaria ninguna otra restricción alimentaria especial. Existen directrices para el intervalo de tiempo seguro entre comidas para lactantes y niños pequeños. El uso de bajas dosis de carnitina suplementaria en pacientes que desarrollan un estado de baja concentración de carnitina en sangre sigue siendo controvertido. En pacientes sintomáticos, se suministran carbohidratos simples por vía oral (comprimidos de glucosa) o intravenosa hasta que la concentración de glucosa en sangre se mantiene por encima de 5 mmol/L. Durante infecciones intercurrentes se puede disponer de un régimen de urgencia. En caso de descompensación es necesaria la atención médica inmediata. Se deben evitar los edulcorantes artificiales.

Pronóstico

El pronóstico es excelente en pacientes diagnosticados que eviten el ayuno y que estén tratados adecuadamente durante una enfermedad o una crisis metabólica intercurrente.

Referencias

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=42

Devlin, T. M. 2004. Bioquímica, 4ª edición. Reverté, Barcelona. ISBN 84-291-7208-4

 

 

 

Autor:

Daniel Sigifredo Sánchez.


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