Efectos tóxicos del fention en un modelo de neurotoxicidad crónica inducida en ratas wistar

Introducción

Los plaguicidas son uno de los productos químicos más empleados por el hombre (Ferrer, 2003), destinados a prevenir, destruir o combatir cualquier plaga, durante la producción, almacenamiento, transporte, distribución y elaboración de alimentos, productos agrícolas y para combatir ectoparásitos (FAO, 1986). Se clasifican en función de su empleo (insecticidas, fungicidas, herbicidas, raticidas) o según su familia química (organoclorados, organofosforados, carbamatos, piretoides, compuestos bipiridílicos, sales inorgánicas) (Ferrer, 2003). De los plaguicidas, los organofosforados (OP) constituyen el grupo más numeroso de plaguicidas utilizados a nivel mundial (Sánchez, 2012). Pueden ingresar al organismo por inhalación de vapores, vacíos o polvos, por absorción gastrointestinal y por penetración a través de la piel y de mucosas expuestas (Badii & Varela, 2015).

Estos plaguicidas son ampliamente utilizados en Colombia como insumos agrícolas, plaguicidas domésticos y en el control de vectores de enfermedades epidémicas (INS, 2010). Se estima que cada año el 3% de los trabajadores expuestos sufren algún tipo de intoxicación (Fernández, 2010). En Colombia, el cultivo intensivo y las prácticas agropecuarias son una de las principales actividades económicas, lo cual representa cerca del 40% de la fuerza laboral (Bonilla et al., 2000; Fernández y Mancipe, 2010; Sanchez, 2012). Por lo anterior, las intoxicaciones causadas por OP revela un problema de salud pública. Se ha encontrado evidencia entre la asociación de los OP y la aparición de síntomas extrapiramidales y psiquiátricos como psicosis, ansiedad, depresión, alucinaciones y agresividad, además de efectos neurocomportamentales y leucoencefalopatías (Rosseli et al., 1979; Colosio et al., 2009, Rosenstock et al, 1991, Steenland et al., 1994; Dos Santos et al., 2016).

El Fentión

El Fentión (FEN) [O,O-dimetil-0-(4-metilmercapto)-3-metilfeniltiofosfato] es un organofosforado insecticida y acaricida tioeter, desarrollado en 1960 y utilizado en el mundo entero (Tomlin, 1994; Borbón & González, 2012), principalmente en cultivos de caña de azúcar, arroz, maíz, remolacha, cítricos, algodón, café, cacao, hortalizas y viñedos (De la Bodega, 2012). Éste compuesto es termoestable por debajo de los 210°C, su punto de ebullición es de 105°C, es soluble en metanol, etanol, éter, acetona y muchos otros solventes orgánicos; y prácticamente insoluble en agua (Budavari et al., 1996; Ramírez et al., 2006).

Figura 1. Estructura química del Fentión.

Se ha encontrado que la exposición a éste afecta el sistema nervioso central (SNC), produciendo falta de coordinación, pérdida de reflejos, contracción muscular involuntaria, temblores musculares y parálisis de extremidades (FAO, 2014). Se ha hallado la presencia del FEN en la leche (Ramírez et al., 2004) y se ha demostrado que éste induce estrés oxidativo y trastornos histopatológicos en el cerebro y cerebelo de crías de ratas embarazadas y lactantes (Amara et al., 2014). A nivel subcrónico, se ha reportado degeneración de las células piramidales, necrosis celular y neuronas hinchadas del hipocampo (Veronesi et al., 1990).

De acuerdo con el Instituto Colombiano Agropecuario (ICA) en los años 2000 y 2001 se comercializaron 13.187 y 13.396 L de FEN, (ICA, 2001; ICA, 2003; Ramírez et al., 2006). Si bien, no son los datos más recientes, ellos denotan una tendencia de aumento en las ventas del mencionado compuesto en Colombia (Ramírez et al., 2006). Por lo anterior, el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) convocó a los laboratorios a determinar residuos de plaguicidas, entre estos el FEN, en productos Hortofrutícolas (INVIMA, 2017), como consecuencia de la detección de residuos de plaguicidas por encima de los límites máximos permitidos, en fruta, por lo cual actualmente, según la normatividad colombiana se estipula que el límite máximo de residuos (mg/kg) de FEN en frutas, debe ser 2 LMR (Szita et al., 2012).

Neurotoxicidad

La neurotoxicidad es un grave problema de salud pública debido al incremento de sustancias como plaguicidas, que provocan alteraciones neurológicas, con cambios en la función psicológica y comportamental de los trabajadores (Carreño et al., 2008). En los años 70, se despertó un gran interés por fenómenos tóxicos causados por los plaguicidas, entre los cuales, son notables las alteraciones neurológicas (Rosselli et al., 1979) con cambios importantes en la función psicológica y en el comportamiento (Carreño et al., 2008), tras la exposición a los mismos.

Los OP, son la familia que con mayor frecuencia se ha asociado a fenómenos de neurotoxicidad (Aldridge y Johnson, 1971; Rosselli et al., 1979), al causar varios efectos: (i) toxicidad colinérgica aguda por la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa, (ii) neuropatía retardada inducida por organofosforados (OPIDN) por la modificación covalente de la llamada esterasa diana de neuropatía (NTE), (iii) efectos neuroconductuales y neuropsicológicos asociado con exposición a dosis medio-bajas de OP, que no se pueden explicar con las moléculas diana conocidas y (iv) potenciación de OPIDN, cuya molécula diana se desconoce (Rubio, 2015). Cabe resaltar que el FEN es conocido por presentar una neurotoxicidad de Categoría II (altamente tóxico) (Jiménez & Quiroga, 2016) y exhibir la mayor toxicidad aguda en comparación con otros OP, como malatión y clorpirifos (Jaramillo et al., 2013).

Leucoencefalopatía inducida por organofosforados

Consiste en la desmielinización aguda y progresiva del SNC, cuyo diagnóstico es la forma avanzada de esclerosis múltiple y su mortalidad supera el 97%, lo cual es importante ya que dos de los casos descritos en la literatura mundial ocurrieron en el Espinal (Tolima), zona de alta fumigación en Colombia (Uribe, 2001). De igual forma, se ha demostrado que la exposición a ciertos OP, entre ellos el FEN, puede producir daño neurológico a largo tiempo, luego de intoxicaciones agudas o posterior a intoxicaciones crónicas que han pasado desapercibidas (Carod Benedico, 2002; Sánchez, 2012).

Células gliales

Entre las células gliales, se encuentran los astrocitos y la microglia, los cuales constituyen la población celular más abundante del SNC y cumplen funciones claves como células reguladoras del microambiente neuronal, empleando mecanismos que modulan la respuesta inmune y limitan la inflamación (Hauwel et al., 2005).

Astrocitos

Los astrocitos representan la población de células gliales más abundantes del cerebro (Pérez, 2006). Se clasifican en Protoplásmicos, Fibrosos y Radiales (Chen y Swanson 2003; Sánchez, 2012), los primeros predominan en la materia blanca, los segundos en la materia gris y los últimos alrededor de los ventrículos (Pérez 2006). Los astrocitos participan en el desarrollo del SN y plasticidad sináptica, en la regulación del flujo sanguíneo, en el metabolismo del SNC y en la producción de factores neurotróficos (GDNF y BFGF) (Nae, 2016). Ellos, también sufren cambios nivel molecular, celular y funcional, como respuesta a daños y enfermedades en el SNC (astrogliosis) (Nae, 2016).

Microglia

Únicas células gliales de origen inmunitario que llegan al cerebro a través de la sangre durante el desarrollo temprano (Nae, 2016). Es característica su capacidad para redondearse y transformarse en corpúsculos granulosos que emigran por sus movimientos ameboides, propiedad que le permite almacenar lípidos, pigmentos y otras sustancias; siendo denominadas células de arrastre o limpieza (Nacher, 1995).

Mielina y procesos de desmielinización

En el SNC, los axones están rodeados de mielina, que sirve de aislante y permite la propagación rápida de impulsos eléctricos (Cotran et al., 1995). Los agentes neurotóxicos interaccionan directamente con la mielina, la cual se desnaturaliza, produciéndose la separación con el axón y la consiguiente pérdida selectiva de la misma (desmielinización) (Braojos y Lampurlanés, 1998). Se conoce que los OP producen una neuropatía retardada caracterizada por desmielinización (Repetto y Repetto, 2009) y degeneración axónica (Milla y Palomino, 2002).

Comportamiento

Existe evidencia que sugiere que la exposi­ción prolongada a OP provoca alteraciones neurofisiológicas y neuroconductuales (Otero et al., 2000). Algunas de las alteraciones más frecuentes son la reducción en la capacidad de concentración, lentitud en el procesamiento de información, déficits de me­moria, disturbios lingüísticos, depresión, ansiedad e irritabilidad, entre otros (Steenland et al. 1994; Otero et al., 2000).

Hígado

Órgano interno más grande del cuerpo, el cual procesa prácticamente todo lo que el individuo consume, respira o absorbe a través de la piel (Franciscus y Highleyman, 2012). Se ha demostrado que el FEN a dosis elevadas, tiene un efecto tóxico en el hígado (Kerem et al., 2007) y que debido a su papel en la transformación de los xenobióticos ambientales, el hígado presenta un gran riesgo de lesión, cuando se pueden alcanzar altas concentraciones de FEN (Davies y Portman, 1987; Furnes y Schlenk, 2005; Sefi et al., 2011).

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Autores

Diana Farfán Villanueva

Danna Susunaga Gómez