Introducción a la protección radiológica hospitalaria. Epidemiologia y riesgos laborales (página 4)

Las mutaciones producidas por las radiaciones no son diferentes a las mutaciones espontáneas, lo único que ocurre es que aumenta el número de mutaciones espontáneas tanto en las células somáticas como en las células germinales, no se producen mutaciones específicas. Cualquier dosis de radiación puede interaccionar con el material genético de la célula produciendo un aumento de las mutaciones espontáneas, no hay un umbral por debajo del cual esto no ocurra.

Se ha demostrado que hay zonas del DNA nuclear con diferente sensibilidad a las radiaciones, se ha visto que zonas ricas en enlaces de hidrógeno entre las bases nitrogenadas son más radioresistentes.

Todas estas anomalías en el DNA nuclear se traducirán en un bloqueo de la expresión, una formación de mensajes erróneos dando a nivel citoplasmático una síntesis de proteínas estructuralmente y funcionalmente anómalas, o bien tener un efecto indirecto sobre un mensaje transcrito al involucrar genes reguladores.

En ocasiones las mutaciones radioinducidas no son visibles y puede suceder porque célula no llega a dividirse y es lisada, porque se activen los mecanismos endógenos de reparación, pero también puede explicarse por una mutación producida en un gen que no se está expresando aquella célula determinada.

Las alteraciones a nivel molecular pueden traducirse a anomalías cromosómicas objetivables a microscopio óptico pudiendo ser estas de diferentes tipos:

Aberraciones numéricas, encontrando metafases con mayor o menor número de cromosomas. Parece ser que la incidencia de pérdida de un cromosoma sexual X es mayor cuando se irradia un gameto femenino que un gameto masculino.

Aberraciones estructurales, se ha visto por estudios citogenéticos por bandas Q y G que las zonas más pálidas o negativas tienen mayor número de roturas, es decir que las zonas con alto contenido de heterocromatina son más radiosensibles.

Las anomalias estructurales descritas postirradiación son: De tipo cromátide, suelen darse en la fase S o G2 y en el estudio metafásico podemos observar roturas de estas cromátides. Cuando se observan cromátides multifragmentadas es lo que se conoce como pulverización cromosómica y ello se traduce en una imposibilidad total de reparación.

De tipo cromosómico, suele darse en fase G1 y está en relación directa con la dosis. Estas lesiones pueden ser:

Inversiones; pericéntricas (incluyen centrómeros), paracéntricas (lejos del centrómero) Traslocaciones; son intercambios de fragmentos entre cromosomas del mismo o de diferente par, pudiendo ser a su vez de tipo Robertsonianas (equilibradas), o no equilibradas. Al parecer la traslocación se produce con más frecuencia cuando se irradia gametos masculinos que cuando se trata de gametos femeninos.

Formación de cromosomas anómalos (dicéntrico, tricéntricos, en anillo, fragmentos acéntricos…)

Condensación cromosómica desincronizada Son alteraciones durante la formación del huso mitótico dando lugar a cromosomas menos condensados que el resto de los cromosomas de la misma metafase.

Las diferentes lesiones cromosómicas ayudan a deducir el momento de la agresión y cual fue el fallo en el intento de reparación.

El incremento de probabilidad de que se produzca un efecto determinado (un tipo de cáncer o una mutación concreta) se podrá evaluar como:

(probabilidad) = m (dosis)

La pendiente m (que depende evidentemente de la zona de la curva en que nos situemos) se llama FACTOR DE RIESGO y si mide en Sv-1 .

Por ejemplo el factor de riesgo medio para leucemia al irradiar médula a baja dosis es de 2.10-3 Sv-1 . y por ello significa que el incremento de la probabilidad de que aparezca leucemia se puede calcular multiplicando 2.10-3 por la dosis equivalente (en Sv) recibida en médula.

Se llama dosis de duplicación a la dosis que duplica la probabilidad de que aparezca un efecto.

Según la ICRP los factores de riesgo medios para los distintos órganos y tejidos son los siguientes:

1.- Gónadas El factor de riesgo medio para efectos hereditarios en las dos primeras generaciones se toma como 4. 10-3 Sv-1

2.- Hueso El factor de riesgo para cáncer de hueso se toma como 5.10-4 Sv-1.

3.- Médula El factor de riesgo para leucemia se toma cómo 2.10-3 Sv-1.

4.- Pulmón El factor de riesgo para el cáncer de pulmón se toma como 2.10-3Sv-

1.

5.- Tiroides El factor de riesgo para el cáncer de Tiroides se toma cómo 5.10-4

Sv-1.

6.- Mama El factor de riesgo para el cáncer de mama se toma como2,5.10-3Sv-1.

7.- Otros tejidos El factor de riesgo para cáncer en otros tejidos u órganos no citadosse toma como 5.10-3 Sv-1. (estómago, glándulas salivares, hígado, etc.) y cada órgano aislado, no es responsable de más de 1/5 de este factor.

Si sumamos todos los efectos obtenemos un total de 16,5.10-3 Sv-1.

Si definimos un factor de ponderación para cada órgano o tejido (WT) que represente la proporción de riesgo estocástico que resulte del órgano o tejido T, al riesgo total, cuando se irradia todo el cuerpo uniformemente, al valor 16,1.10-3 Sv-1. le corresponderá un factor de ponderación de 1; a cada uno de los órganos o tejidos anteriores, los valores siguientes:

Estos factores de ponderación (WT) son importantes porque a efectos de protección radiológica se define la dosis equivalente efectiva como Donde HT representa la dosis equivalente en el órgano o tejido T y Hwb la dosis equivalente efectiva en todo el cuerpo (o cuerpo entero) pudiendo así combinar el efecto de irradiaciones parciales de los distintos órganos y obtener un valor equivalente a cuerpo entero.

MECANISMOS DE AGRESIÓN GEOTÓXICA En este apartado presentamos una descripción de los mecanismos de alteración biopolímeros como consecuencia de una interacción con diversos agentes físicos y químicos. Pretendemos destacar que un mismo agente puede dar lugar a diferentes defectos si las circunstancias son distintas. Se ha intentado la máxima generalización, de modo que lleguemos a alcanzar un número reducido de tipos de mecanismos y una clasificación del modo de acción de los grupos de agentes más caracterizados.

Tipos de mecanismos de lesión Hay cinco grandes grupos de mecanismos:

1.- Radio y fotoquímica directa 2.- Química no radical 3.- Asociaciones no covalentes 4.- Radicales del agua 5.- Fotosensibilización Radio y fotoquímica directa En este tipo de mecanismo es un monómero del biopolímero el que recibe de forma primaria el impacto de una partícula ionizante o la absorción de un fotón no ionizante.

Naturalmente entre la radioquímica y la fotoquímica existe la diferencia fundamental de que, en la primera, la absorción de energía es inespecífica por lo que es el componente ponderal mayoritario el que absorbe la mayor parte de energía. Por esta razón este efecto directo radioinducido es mínimo en solución o en medios acuosos.

En la fotoquímica directa la absorción del fotón es específica con independencia de la importancia ponderal del biopolímero pues el fotón sólo será absorbido por moléculas que posean niveles energéticos en sintonía con la frecuencia de radiación.

La excitación del momento puede conducir a reacciones que, vía radical o no, modifican el monómero. La ionización puede seguir el mismo camino si se produce la recombinación con un electrón termalizado, o puede dar lugar a radicales libres mediante la transferencia de electrón o la abstracción de átomo de hidrógeno.

Química no radical Consideramos con esta denominación las modificaciones covalentes que suceden mediante una reacción química que transcurre por una vía no radiacal.

Asociaciones no covalentes El carácter polifuncional de ácidos nucleicos y proteínas hace que sean grandes sus posibilidades de interacción no covalente con una extensa gama de compuestos.

Radicales de agua La aparición de radicales libres derivados de la descomposición del agua puede ser debida a una gran variedad de circunstancias.

La más conocida quizás sea la radiolísis del agua, a través de la cual sucede el llamado efecto indirecto de las radiaciones ionizantes. Las condiciones del medio, pH, concentración de oxígeno, etc., condicionan las concentraciones de los diversos radicales y la aparición de los radicales hidroperóxido.

Pero también los radicales del agua aparecen como intermediarios en las reacciones redox vía radical, concretamente entre peróxidos y metales pesados, que conducen a la aparición de radicales O y/o peróxido. Esta circunstancia se puede dar en cualquier peróxido y cualquier metal de transición dependiendo de su potencial redox y por tanto puede ser generado por desarreglos de los sistemas celulares de transporte de electrones, peroxidación de lípidos, etc., debidas a causas naturales o inducidas por la presencia de contaminantes como el ozono, el dióxido de nitrógeno, etc.

Acción fotodinámica. Fotosensibilización Designaremos este tipo de mecanismo como fotosensibilización ya que, debido a una definición histórica, se considera, en ocasiones, acción fotodinámica a la que requiere fotosensibilizador , luz y oxígeno, con lo que excluye vías de fotosensibilización.

Mecanísmos de reparación del DNA La radiación ionizante actuando sobre DNA en un medio acuoso produce roturas de cadena, alteraciones de bases e incluso entrecruzamientos; de entre las roturas, unas son tales que pueden ser separadas por una enzima llamada ligasa; pero otras no.

Por otra parte la concentración de oxígeno, modifica la relación entre las frecuencias de bases alteradas y roturas. Es evidente que, en estas condiciones resulta complejo extraer rígidas conclusiones sobre los efectos que finalmente producirá un agresor determinado, ya que a las cuestiones referidas hay que añadir el hecho de que la respuesta celular ante una situación de este tipo no es en todos los casos la misma.

El gran número de agresiones a que está sometido el material genético y en consecuencia las lesiones en él inducidas haría muy difícil la supervivencia de los seres vivos de no existir un sistema de respuesta que permitiera su reparación. El conocimiento de los procesos biológicos por los cuales la célula es capaz de reparar, al menos hasta ciertos niveles, las lesiones causadas en su DNA cubre una doble vertiente; por una parte del proceso en sí de reparación de lesiones que perturban su invariabilidad, y por otra el mecanismo por el cual elude el efecto letal de una tasa de agresión para convertirlo en un mecanismo de evolución, ya que la mutación no debe entenderse únicamente en un sentido negativo.

Estos procesos de reparación igual que los de replicación, recombinación, mutagénesis, etc. están en muchas ocasiones estrechamente relacionados. En consecuencia no deben considerarse necesariamente independientes sino integrantes de lo que puede considerarse metabolismo del DNA (Kornberg).

Las lesiones producidas en un DNA pueden conducir a tres situaciones diferentes: la reparación correcta, la reparación incorrecta y la letalidad. En el primer caso, el DNA después de la actuación de los mecanismos de reparación no ha sufrido ninguna modificación y conserva idéntica su información; Este caso se produce fundamentalmente cuando actúan los mecanismos de reparación denominados pre-replicativos y en algunas ocasiones, aunque con probabilidad mucho menor, tras la actuación de los mecanismos de reparación denominados post-replicativos.

La segunda situación conduce como hemos referido a mutaciones que se producen a consecuencia de que el propio sistema de reparación introduce errores, en estos casos fundamentalmente actúan los mecanismos de reparación post-replicativos. En la tercera de las situaciones referidas, los efectos letales se producen fundamentalmente cuando el daño no puede ser reparado por ninguno de los mecanismos anteriores; no obstante también puede responder a una reparación incorrecta que origine mutaciones cuyo efecto conduzca a la letalidad.

Mucho antes de conocer la existencia de mecanismos enzimáticos de reparación ya se pensaba que para un mismo daño la respuesta de la célula dependía de su estado fisiológico, y éste de las condiciones en que se realizara la experimentación. El primer fenómeno que implica la existencia de una reparación enzimática fue la observación de la recuperación de las células tratadas con luz ultravioleta al ser expuestas a la luz visible (fotorreactivación Kelner 1949).

Dos hechos condujeron a la constatación de que la capacidad de recuperación celular dependía de genes y enzimas, y no de circunstancias meramente fisiológicas. Estos hechos fueron: la identificación de los dímeros de pirimidina (1960) (principal lesión originada por la radiación ultravioleta) ) y el aislamiento de un mutante de E.Coli con elevada sensibilidad (1958). Estos dos hechos permitieron demostrar que los dímeros de pirimidina eran eliminados del DNA en bacterias radiorresistentes y no ocurría así en los mutantes radiosensibles. Los trabajos posteriores han conducido al conocimiento actual a nivel molecular de los mecanismos de reparación.

Acción directa e indirecta de la radiación La acción de la radiación ionizante sobre las células, tejidos y órganos viene iniciada por procesos de excitación, ionización y radiolísis (rotura de enlaces químicos). La acción de la radiación sobre la célula se puede clasificar en directa e indirecta, según el medio donde se produzca la cesión de energía.

a.- acción directa La acción directa (de DESSAUER o de los impactos), consiste en que la lesión sobre la célula se realiza en el mismo sitio en que se absorbe la energía radiante y su explicación supone la aceptación de las llamadas teorías del impacto y del blanco. La teoría de acción directa supone que entre el sitio de la absorción y el lugar de la lesión celular hay una distancia espacial (hasta 100 A) y un tiempo de hasta 10-5 seg. durante el cual los llamados radicales libres interaccionan químicamente con las moléculas de trascendencia biológica de la célula. Los radicales libres nacen de la interacción radiaciones ionizantes agua celular. En un primer momento hay una ionización del agua celular, que más tarde dará lugar a la formación de los citados radicales libres entre los que cabe citar como más importantes los siguientes OH, H, H2O2, HO2. Estos radicales libres se caracterizan por su gran agresividad química y se acepta que hasta el 65% de la lesión celular causada por las radiaciones ionizantes se debe a los mismos.

Se entiende como impacto la ionización producida por los electrones que nacen en la interacción de la radiación electromagnética o bien de las partículas que directamente ionizan. Se entiende como blanco aquella parte o partes de la célula cuya lesión es de máxima trascendencia para que la vida de la misma, o sea, que del impacto causado en una parte celular que no se considere como blanco puede no alterar la vida celular, mientras que si la interacción se realiza a nivel del blanco la vida celular puede afectarse notablemente. Se basan en las siguientes consideraciones:

· La energía radiante es discontinua, es decir, de naturaleza cuántica; esos cuantos portadores de energía son los fotones.

· La energía discontinua va a incidir sobre un medio también discontinuo como es el celular y sus componentes (núcleo, nucléolo, etc)

· De la interacción entre ambas discontinuidades se observa que las le- yes que las rigen no son las de causa/efecto sino la del puro azar y proba- bilidad.

· Hay que recurrir, por tanto a la ley de probabilidades.

· Como la radiación actúa por impactos las consecuencias serán distintas según que parte de los elementos celulares sean afectados. No todos los elementos constituyentes de la célula, tienen, biológica- mente, la misma trascendencia, para la vida de la célula,; así pues, según don- de se de el impacto será afectada la vida celular en mayor o menor medida.

b.- Acción indirecta Fue instaurada por Rajewsky hacia 1931 y establece que las radiaciones ionizantes pueden actuar de otra manera, haciendo que su acción se realice más lejos de aquí y más tarde de ahora, mediante los llamados radicales libres, que ya fueron vislumbrados por Madame Curie.

Los efectos de los radicales libres en la célula se potencian por su capacidad para iniciar reacciones químicas y por tanto, pueden producir lesiones en lugares distintos de su acción. Puede que existan gran número de moléculas que no intervendrán en todo momento en la vida celular. Sin embargo, otras moléculas como el DNA sólo están presentes en la cantidad justa y necesaria y se precisan constantemente para que la célula funcione y viva de forma adecuada: son moléculas clave de la célula. Como el DNA es la molécula del núcleo que controla todas las actividades celulares, se supone que una alteración del DNA tendrá para la célula consecuencias más graves que la alteración de otros constituyentes (como enzimas o moléculas de agua). Una ionización en el DNA puede representar una amenaza para la vida celular.

La teoría del impacto explica de forma bastante intuitiva la acción directa de las radiaciones ionizantes a nivel microscópico y macroscópico. Se supone que en la célula existen, moléculas que se pueden sustituir y moléculas claves que son únicas e insustituibles; estas son los blancos y sobre ellas se producen los impactos. Un blanco típico sería el DNA y los cambios en el DNA suponen cambios en la información genética, denominados mutaciones.

Las reacciones que se producen son las siguientes: De los productos formados, los iones tienden preferentemente a recombinarse mediante la siguiente reacción, no produciendo daño:

H+ + OH- H2O Los efectos de los radicales libres en la célula se deben a la capacidad de inducir variadas reacciones químicas que al programarse, pueden causar lesiones en la célula en zonas relativamente distantes del lugar de la interacción primaria.

Un ejemplo típico de reacción entre radicales libres es : OH + OH H2O2

Reacción en la que se forma peróxido de hidrógeno, de fuerte carácter oxidante.

La inducción de mutaciones La mutación es una fragmentación cromosómica y por lo tanto también denominada aberración cromosómica o alteración estructural. Pueden suponer una alteración de las funciones celulares desde un mínimo, como fallos en la mitosis, hasta un máximo que provoque la muerte celular, o alterar la información que transmite una célula germinal.

Entre las lesiones celulares más típicas podemos citar las llamadas mutaciones que significan una alteración súbita de la función celular, alteración que además, se transmite a los descendientes de la célula. Estas mutaciones pueden ser somáticas o genéticas según se realicen en una célula somática o germinal. La trascendental es, sobre todo, la mutación genética puesto que es la que se transmite a través de las células germinales a las generaciones siguientes. Las células del organismo humano se dividen así en somáticas y germinales, las germinales son las del ovario y testículo y las somáticas todas las restantes.

Hay tres tipos principales de mutaciones cromosómicas que pueden ser inducidas por las radiaciones ionizantes:

Mutaciones de tipo cromático En el cual se fracturan las dos cromátidas.

Mutaciones de tipo cromátida En el cual se afecta solo una de ellas. Mutaciones de tipo subcromátida En el cual se afecta la mitad de una cromátida.

Cuando nos referimos a una respuesta de tipo aleatorio o estocástico, la relación respuesta biológica/dosis de radiación, es de tipo sigmoide.

Resulta afirmativo que la severidad de un efecto estocástico es independiente de la dosis; un incremento de dosis supone un incremento de probabilidad de ocurrencia, pero no un incremento de la gravedad del daño en sí. Una mutación que suponga una malformación de un descendiente se puede producir con un único fotón si se rompe un enlace clave de una molécula de DNA. Si inciden varios millones de fotones aumentará la probabilidad de producirse la mutación, pero no aumentará la gravedad de la mutación propiamente dicha.

Un incremento de la dosis significará un incremento proporcional de rupturas simples de cromosomas, número que no se verá afectado, en principio con la tasa de dosis. La tasa de dosis afectará sobre todo a las llamadas aberraciones complejas en los cromosomas. Para una aberración compleja no se precisa sólo que ocurran dos o más rupturas en un mismo cromosoma, sino que se produzcan con escaso intervalo de tiempo de separación, no pudiendo actuar los mecanismos de reparación.

Eventualmente, una mutación podrá representar una mejora biológica, y de hecho se reconocen casos en que es así, pero en Radiobiología se acepta el hecho de que una mutación es un perjuicio para la célula, el organismo y por lo mismo para la especie.

Todos los seres vivos presentan de forma espontánea un número de mutaciones que en el transcurso de la evolución se han acostumbrado a ab- sorber, diluir y eliminar sin perjuicio aparente.

El peligro de las radiaciones no está en la producción de mutaciones en sí, sino en que son capaces de inducir un número de mutaciones superior al espontáneo. Situando el organismo en unas condiciones a las que no está acostumbrado y que en muchos casos no será capaz de superar.

Características que definen a una mutación 1.- Las mutaciones genéticas se deben a un solo impacto 2.- La cantidad de mutaciones provocadas son directamente proporcionales a la dosis administrada 3.- El porcentaje de mutaciones es independiente a la calidad de la radiación, exceptuando cuando se trata de radiación muy ionizante 4.- No se observa influencia del factor tiempo 5.- El proceso es independiente a la temperatura 6.- Aparecen en igual medida en células sexuales cualquiera que sea su estado evolutivo 7.- Las mutaciones no producen una pérdida de sustancia en el gen sino solamente una transformación Transferencia lineal de energía let.- Es la cantidad de energía cedida al medio irradiado por micra de recorrido.

El efecto biológico dependerá de la capacidad de ionización que tenga la energía empleada:

radiaciones de baja LET: RX y gamma radiaciones de alta LET: neutrones y partículas alfa. Por tanto, la irradiación de un mismo sistema biológico con radiaciones de distinta LET conducirá a distintos tipos de respuesta biológica.

Las Radiaciones ionizantes de alta LET ceden mucha energía en un pequeño recorrido; las células quedan muy lesionadas, existiendo, por tanto, una relación lineal entre la fracción de supervivencia y la dosis. En las Radiaciones ionizantes de baja LET la cesión energética es menor y existe una mayor probabilidad de reparación celular.

Con relación a la transferencia lineal de energía denominada LET las aberraciones complejas no se suelen dar con radiaciones de baja LET sino preferentemente en las de alta LET. Así la gravedad o severidad de un efecto concreto no depende ni de la dosis ni de la tasa de dosis Depende de la probabilidad que aparezca tal mutación. Sí dependen de la dosis, de la tasa de dosis y del LET, el tipo y número total de mutaciones que se producen.

Aunque a nivel microscópico, todos los efectos son estocásticos, a nivel macroscópico se hablará también de efectos no estocásticos que se producirán a partir de un cierto umbral de dosis y que serán interpretables considerando el conjunto de acciones microscópicas sobre un órgano o tejido.

Relación respuesta-dosis La relación entre la respuesta biológica a nivel microscópico, expresada como probabilidad de aparición de un efecto, y la dosis, es una curva de tipo sigmoide cuya forma es interpretable según la teoría del impacto.

La curva de respuesta en su parte inicial (bajas dosis) presenta una pendiente baja, debido a que en esta zona cada estructura celular ha recibido pocos impactos, y su efecto aún no es ostensible. Después de esta primera etapa, al existir ya muchas estructuras alteradas, basta un impacto adicional para que se manifieste el efecto, situación que corresponde a la parte central de la curva con pendiente alta: en ella pequeños incrementos de dosis suponen fuertes aumentos en la probabilidad de producción del efecto. Finalmente, la última zona con pendiente suave se puede interpretar como la arribada a la saturación, las estructuras celulares están ya dañadas gravemente y grandes incrementos de dosis producen sólo pequeños aumentos en el efecto observado.

Efectos probabilísticos y deterministas Los efectos biológicos de la radiación resultan de la manifestación de diversas anomalías patológicas debidas a los efectos de la energía depositada a nivel celular en los seres vivos. Estos efectos tienen una serie de características peculiares.

En primer lugar se debe conocer que las alteraciones producidas por las radiaciones solo se hacen ostensibles al transcurrir cierto intervalo de tiempo llamado periodo de latencia, que puede variar desde pocos minutos hasta incluso años.

En segundo lugar es importante la clasificación de estos efectos en dos grandes grupos:

Efectos probabilísticos o estocásticos, cuyas características más esenciales son:

· No presentan dosis umbral

· La probabilidad que aparezcan es proporcional a la dosis de radiación recibida

· Son siempre muy graves

· Se caracterizan por presentar un período de latencia generalmente largo. Un ejemplo típico de efecto probabilístico es el cáncer.

· Efectos deterministas o no estocásticos, cuyos atributos más importantes son:

· Su gravedad depende de la dosis, existiendo una dosis umbral por debajo de la cual no se produce el efecto

· Su período de latencia es corto

· Los efectos deterministas son somáticos. Ejemplo de efectos de tipo determinista son: anemia, alopecia, radiodermitis, cataratas, eritema, etc.

La notable diferencia entre ambos efectos en especial su gravedad, se debe a que un efecto probabilístico puede ser causado, por ejemplo, por la interacción de un fotón aislado, sobre una célula, con lo cual, la gravedad sólo depende del tipo de efecto, y no de la dosis de radiación que lo indujo. En cambio, depende de la dosis la probabilidad de aparición del efecto, esto es, su manifestación será tanto más probable cuanta más radiación se reciba. La gravedad del efecto biológico determinista depende de la dosis, a mayor dosis recibida mayor gravedad del efecto. Los efectos probabilísticos de la radiación se presentan, por lo general, tardíamente y pueden afectar al individuo o a su descendencia. En el primer caso se hable de efectos somáticos y en el segundo de efectos genéticos.

Efectos somáticos Los efectos somáticos más importantes, que afectan a la salud del individuo son la leucemia y diversos tipos de cáncer.

Efectos genéticos Los efectos genéticos afectan a la salud de los descendientes del individuo expuesto y se deben a mutaciones que dan origen a malformaciones. Como son de carácter inespecífico, no pueden atribuirse con seguridad ningún tipo de mutación a la acción de las radiaciones. Por ejemplo, el Síndrome de Down en los seres humanos puede ser un efecto genético radioinducido o producido por otras causas.

Influencia de la dosis total y de la tasa de dosis en el efecto biológico Como los fotones pueden inducir, con una cierta probabilidad, radiolesiones a nivel celular, de las cuales unas puede ser separadas y otras no. Es evidente, por tanto, que la gravedad del efecto biológico (determinista) puede considerarse dependiente de la dosis.

Además, la dosis recibida por el material biológico puede condicionar la capacidad de reparación. Como es lógico, una misma cantidad de radiación impartida en un instante corto de tiempo dará menos probabilidades de recuperación a una célula o población de células, que si esa misma dosis se distribuye a lo largo de un periodo dilatado de tiempo.

Lesiones cromosómicas Los cambios estructurales importantes que se producen en los cromosomas por la acción de la radiación, se denominan aberraciones, lesiones o anomalías, que pueden ocasionar efectos cuyas consecuencias pueden ser mayores que en el caso del DNA.

La radiación puede originar cambios estructurales en los cromosomas, entre los que se encuentran:

Rupturas simples De un brazo de un cromosoma Este tipo de ruptura suele ser compensado por los enzimas de reparación que restituyen la arquitectura normal del cromosoma, pero en ocasiones se producen soldaduras irregulares dando lugar a cromosomas dicéntricos o fragmentos acéntricos, lo que supone una alteración importante en la información trasmitida a las células hijas.

De un brazo de dos cromosomas Como consecuencia pueden intercambiarse los fragmentos dando lugar a una traslocación, o producirse la pérdida de un fragmento en el momento de la división (delección).

Rupturas dobles De un brazo de un cromosoma Dando lugar a la pérdida de un fragmento (delección) o la inversión de dicho fragmento, alterándose el orden de las bases nitrogenadas del DNA.

De los dos brazos de un cromosoma Dando lugar a la inversión, bien a la formación de un anillo cromosómico y un fragmento acéntrico.

Aunque es difícil que una célula portadora de mutaciones cromosómicas pueda completar los procesos de división, y lo normal es que muera, las consecuencias de los procesos mutacionales, pueden ser graves, especialmente si afectan a células germinales, pues pueden ser causa de una amplia gama de alteraciones y anomalías hereditarias en la descendencia.

Las radiaciones de alta transferencia lineal de energía (LET) poseen capacidad de producir una alta densidad de ionización en su recorrido en la materia, dosis iguales de distintos tipos de radiación, producirán distintos grados de respuesta.

Radiosensibilidad. Las radiaciones son capaces de provocar, según se ha dicho, lesiones de importancia variable en la célula. La mayor o menor afectación, que depende de la población celular investigada, se denomina radiosensibilidad.

La radiosensibilidad puede referirse a cualquier fenómeno celular, pero corrientemente se toma como base la muerte de la célula. Así, cuando se afirma que una determinada población celular es muy radiosensible, se entiende que con una dosis baja de radiación muere una fracción importante de células de la población estudiada.

Resultados experimentales han permitido establecer que, generalmente, la radiosensibilidad es comparativamente mayor en células que no están diferenciadas, que son activamente mitóticas y que tienen un largo porvenir de divisiones (ley de Begornie y Triboundeau).

Esta ley se cumple en un gran número de casos. Por ejemplo en el testículo, la espermatogonia es la célula madre no diferenciada mientras el espermatozoide es la célula diferenciada. La ley de Bergonie y Triboundeau predice que la espermatogonia debe ser radiosensible y el espermatozoo radiorresistente, como así confirma la experiencia.

Se debe indicar que el cumplimiento de la ley citada no es completamente general. Una curiosa excepción es el linfocito, célula diferenciada y de alta especialización que resulta ser muy radiosensible.

Los efectos de la radiación sobre tejidos u órganos son consecuencia de los daños producidos sobre las células que lo componen y de hecho se observa distinta radiosensibilidad en tejidos según sea la relación entre células diferenciadas y no diferenciadas y su mayor o menor actividad mitótica.

De modo general un tejido está compuesto por células de distintos tipos y características, patentizandose más la acción de la radiación en aquellos tramos celulares más sensibles. Así, por ejemplo, la piel presenta una alta radiosensibilidad respecto a la depilación, debido a la gran actividad mitótica de las células que integran el folículo piloso.

Respuesta celular a la radiación La respuesta celular a la radiación se suele estudiar mediante las denominadas curvas de supervivencia celular, o representación en coordenadas semilogarítmicas, de la dosis en función de la fracción celular superviviente.

Muerte celular en interfase Una de las posibles respuestas de la célula a la radiación, es la muerte antes de entrar en mitosis, que se denomina muerte en interfase.

El origen de este efecto es la exposición por parte de las células a dosis suficientemente elevadas: la dosis que provoca esta respuesta puede variar dependiendo del tipo de células. Por ejemplo, los linfocitos presentan la muerte en interfase a dosis absorbidas inferiores a 500 mGy, sin embargo las levaduras soportan valores mucho más elevados ya que tras una dosis de 300 Gy sólo puede producir muerte en interfase en el 50% de la población.

Retraso e índice mitótico Se define el índice mitótico como el cociente entre el número de células que en cada instante están en mitosis, y el número de células total de la población.

La irradiación perturba el equilibrio mitótico. Las células que se encuentran en mitosis en el momento de la irradiación completan su división, pero aquellas que se encuentran a punto de dividirse se retrasan permaneciendo más tiempo en la fase G2 del ciclo celular. Por esta razón el índice mitótico disminuye, manteniendo un valor inferior al de preirradiación. Si la dosis absorbida es baja pueden producir procesos de recuperación, lo que origina una sobrecarga mitótica, hay células que no se han visto afectadas por la irradiación y continúan dividiéndose y células que sufrieron retraso pero que se han recuperado. Al cabo de un tiempo el índice retorna los valores iniciales a la irradiación. Sin embargo a dosis altas el índice mitótico se estabiliza en valores más bajos que el inicial.

Fallo reproductivo Se define el fallo reproductivo como la disminución del porcentaje de células supervivientes a la irradiación con capacidad reproductiva.

Este efecto se explica a partir de la teoría del impacto, según la cual la capacidad de reproducción de una célula está relacionada directamente con la integridad de los cromosomas, por tanto cualquier lesión de estos puede producir muerte celular.

Factores que influyen en la respuesta (químicos, físicos y biológicos) Factores químicos Existen muchos compuestos químicos que pueden modificar la respuesta a la radiación: según el efecto que originan se pueden clasificar en dos grupos.

Radiosensibilizadores Son compuestos que aumentan el efecto letal celular, producido por una determinada dosis de radiación. Un ejemplo típico de radiosensibilizador es el oxígeno, lo que se traduce que con una mínima dosis de radiación se produce mayor porcentaje de muerte celular si hay exceso de oxígeno en el tejido que si hay defecto.

Radioprotectores Son compuestos que reducen los efectos producidos por la radiación a nivel celular. Estas sustancias deben estar presentes en el momento de la irradiación; administradas posteriormente, carecen completamente de efecto protector. Un grupo de sustancias con estas propiedades son las que tienen en su molécula un grupo sulfidrilo (SH), tales como la cisteina y cisteamina.

Factores físicos Un factor físico de gran importancia en la respuesta a la radiación es la transferencia lineal de energía de la radiación considerada. De forma simplista pero muy útil en Radiobiología se habla de radiación de baja LET y de alta LET: tanto electrones como fotones se engloban en el grupo de radiación de baja LET. Factores biológicos Entre los factores biológicos debe destacarse la distinta respuesta a la radiación en función de la fase del ciclo reproductivo en que se encuentra la célula. Se ha observado que la máxima radiosensibilidad se produce en la fase G2 y M, menor en G1, alcanzándose un mínimo en la fase de duplicación del DNA.

Otro factor biológico importante es la capacidad de las células para la reparación de las radiolesiones subletales. No produce el mismo efecto la recepción de una dosis alta de radiación en un tiempo corto, que recibir la misma dosis de manera fraccionada, es decir, mediante fracciones sucesivas de radiación en un determinado período de tiempo. En el segundo caso la célula puede poner en funcionamiento sus mecanismos de reparación y el daño consecuentemente es menor que en el primer caso.

Respuesta sistemática a la radiación La respuesta a la radiación de un sistema u órgano se define como los cambios morfológicos y/o funcionales, visibles o detectables, producidos por la radiación ionizante.

La respuesta es función de la dosis y del tiempo transcurrido entre la irradiación, y el instante en que se realiza la valoración.

Un sistema biológico presenta una respuesta a la radiación dependiente de la radiosensibilidad de los órganos que lo integran. Igualmente la respuesta de un órgano depende de la radiosensibilidad de los tejidos que lo forman, tanto del parénquima como del estroma, así como de sus respectivas poblaciones celulares.

A efectos del estudio de la radiosensibilidad de los tejidos, conviene clasificar los sistemas en los siguientes grupos:

Sistema de renovación rápida En los que la renovación celular es rápida (días o semanas), como ocurre, por ejemplo, en la piel o en médula ósea.

Sistema de renovación, condicional En los cuales la población celular permanece fija, renovándose únicamente las células que mueren o se alteran por la acción de ciertos traumas. Tejidos que integran este grupo son por ejemplo el hepático o el renal.

Sistemas estáticos En los que no existe reproducción celular, como en el caso del sistema nervioso.

Dado que la gravedad, el tiempo de respuesta, y el tiempo que tarde en aparecer el efecto de radiación depende de la dosis absorbida, se hace necesario asociar esta magnitud con la respuesta. La referencia general se escalona en tres grados:

Efectos inmediatos y tardíos La respuesta morfológica de un órgano a la radiación se produce en dos fases generales:

Cambios iníciales Que se producen en los seis primeros meses de postirradiación y que son resultados de las lesiones celulares. Según las dosis recibidas, estos efectos pueden ser reversibles e irreversibles. Son ejemplos de alteraciones inmediatas o iníciales típicas, las debidas a modificaciones en la permeabilidad celular, tales como, las inflamaciones, edemas y hemorragias.

Cambios tardíos Que se producen después de seis meses de postexposición. Estos cambios son consecuencia de otros iníciales irreversibles, pueden variar desde mínimos hasta graves, y son, permanentes, irreversibles, y habitualmente progresivos. Ejemplos de alteraciones tardías características son: fibrosis, atrofias, ulceraciones, necrosis, etc.

Efectos reversibles e irreversibles Son efectos reversibles aquéllos, que tras un período de manifestación, van desapareciendo progresivamente debido a la recuperación del órgano afectado.

Son efectos irreversibles aquellos cuyos daños son más o menos persistentes debido a una insuficiente recuperación. Un efecto irreversible puede significar una reducción de la capacidad funcional de un órgano, al disminuir su población celular especializada.

La curación de radiolesiones El proceso de curación de una radiolesión puede realizarse de dos maneras:

Regeneración Proceso en el que la sustitución de células dañadas se realiza por el mismo tipo de células existentes antes de la irradiación. La regeneración produce una restitución total o parcial de las funciones del órgano, por lo que éste no presenta apenas cambios tardíos residuales, si es que aparece alguno.

Reparación Mecanismo de sustitución de células dañadas originales por otras de distinto tipo. La reparación actúa con formación de una cicatriz (fibrosis). Este proceso no restaura el órgano a su condición normal anterior a la irradiación, lo que da lugar a la respuesta tardía.

RADIOSENSIBILIDAD DE ÓRGANOS Y SISTEMAS

Sistema hematopoyético y sangre Las células sanguíneas se producen en los órganos hematopoyéticos a partir de células madre, que tras proliferar y diferenciarse dan lugar a las células hematopoyéticas circulantes. Los órganos hematopoyéticos son bastante radiosensibles mientras las células circulantes son radiorresistentes, a excepción de los linfocitos, muy radiosensibles.

Como consecuencia de la elevada radiosensibilidad de los precursores hematopoyéticos, dosis moderadas de radiaciones ionizantes pueden provocar una disminución de la actividad proliferativa de las células correspondientes a los dos primeros compartimentos (células cepa y proliferación- tránsito), lo que se traduce al cabo de un corto periodo de tiempo en un descenso del número de células funcionales de la sangre. La pérdida de leucocitos conduce tras la irradiación a una disminución, o falta de resistencia ante los procesos infecciosos. Por otra parte, la disminución del número de plaquetas, indispensable para la coagulación sanguínea, provoca una marcada tendencia a las hemorragias, que sumado a la falta de producción de nuevos elementos sanguíneos de la serie roja, puede provocar una grave anemia.

El período de tiempo hasta que se produce la crisis, cuando el número de las células circulantes en sangre alcanza un mínimo, tarda en aparecer algunas semanas. Solamente cuando las células maduras circulantes van muriendo y se requiere el aporte de nuevas células a partir del despoblado compartimento de precursores, en cuando aparece el efecto aparente de la radiación.

Sistema digestivo El sistema digestivo está formado por parte de la cavidad bucal, esófago, estómago, intestino delgado e intestino grueso. La parte más radiosensible es el intestino delgado.

Está formado por un revestimiento de células que no se dividen, que se descaman diariamente hacia la luz del tubo y son sustituidas por las nuevas células formadas en las criptas de Liebrekuhn. Al igual de lo que ocurre en la médula ósea, en esta región existe un comportamiento de células cepa, que se dividen activamente, y que por lo tanto tienen una elevada radiosensibilidad. La radiación puede llegar a inhibir la proliferación celular de las criptas. Por tanto, las vellosidades que liberan continuamente las células muertas de la superficie hacia la luz intestinal y que dependen de las criptas de Lieberkuhn para su reposición, pierden células y se achatan quedando parcial o totalmente denudadas.

Como consecuencia, se produce una disminución de la capacidad de absorción de materiales a lo largo de la pared intestinal. Así mismo. Se produce deshidratación y pérdida de electrolitos por paso de fluidos hacia la luz intestinal. Se puede producir también, una infección sistémica provocada por el paso de las bacterias que habitan normalmente en el tracto gastrointestinal hacia la corriente sanguínea a través de la pared intestinal. El sistema se encuentra revestido por una membrana mucosa que contiene células no diferenciadas y por ello radiosensibles, y células diferenciadas radiorresistentes.

La recepción de dosis moderadas y altas de radiación provocan inflamación en las membranas mucosas bucales (mucositis), y del esófago (esofaguitis). Mientras que en el caso de las dosis moderadas se alcanza la curación con un mínimo de alteraciones tardías, por el contrario, con las dosis altas se presentan cuadros de atrofia, ulceraciones y fibrosis en esófago. En el intestino delgado a dosis moderadas, el efecto es transitorio, produciéndose acortamiento de vellosidades. A dosis altas se inhibe la proliferación celular y queda lesionado el revestimiento, lo que da lugar a disminución de secreciones, pérdida de líquidos y electrolítos, y paso de gérmenes del intestino a la sangre, produciendo procesos infecciosos.

Piel La piel está formada por una capa exterior (epidermis), una capa de tejido conjuntivo (dermis) y una capa subcutánea de tejido graso y conjuntivo. La epidermis está formada por capas que contienen células que no se dividen (capa basal de la epidermis). Periódicamente se van perdiendo las células de la superficie de la piel y se reemplazan por las células formadas en la capa basal, células que en analogía con las citadas en los sistemas anteriores, también tienen una alta radiosensibilidad.

Después de aplicar dosis de radiación moderadas o altas, se producen reacciones tales como inflamación, eritema y desescamación seca o húmeda de la piel.

Los folículo pilosos, como tejidos en crecimiento activo, son radiosensibles, produciéndose una depilación temporal o permanente con dosis moderadas o altas.

Las dosis altas producen secuelas tardías como atrofia, fibrosis, ulceración necrosis y cáncer.

Ojo El cristalino contiene una población celular de divisió n activa, que puede ser lesionado o destruido por la acción de la radiación. Debido a la carencia de mecanismos para la sustitución de células dañadas, estas forman una lesión denominada catarata.

Sistema reproductivo Masculino La mayor parte de los tejidos constituyentes del sistema reproductor masculino, son radiorresistentes a excepción de los testículos: estos contienen poblaciones celulares que no se dividen, los espermatozoides, radiorresistentes y poblaciones celulares que se dividen muy rápidamente, las espermatogonias radiosensibles.

Como consecuencia de la irradiación de los testículos se puede producir la despoblación de las espermatogonias, lo que se traduce en la disminución de nuevos espermatozoides, (células ya funcionales), aunque la fertilidad puede mantenerse durante un periodo variable atribuible a los radiorresistentes espermatozoides maduros. A este periodo le sigue, finalmente, otro de esterilidad temporal o permanente según la dosis recibida.

Femenino Los óvulos están contenidos en envolturas en forma de saco (folículos) que se denominan según el tamaño en: pequeños, intermedios y grandes. Los folículos pequeños son los más resistentes, los intermedios son los más radiosensibles y los grandes moderadamente radiosensibles. El proceso de diferenciación de estas células a diferencia de los espermatozoides no es por división sino por maduración.

Después de irradiar los ovarios con dosis moderadas, existe un período de fertilidad debido a los relativamente radiorresistentes folículos maduros que pueden liberar un óvulo. A este período fértil le puede seguir otro de esterilidad temporal o permanente como consecuencia de las lesiones en los folículos intermedios, al impedirse la maduración y expulsión del óvulo. Posteriormente, puede existir un nuevo período de fertilidad como consecuencia de la maduración de los óvulos que se encuentran en los folículos pequeños, radiorresistentes.

La dosis necesaria para producir la esterilización varían en función de la edad, dado que a medida que se aproxima la edad de menopausia el número de oocitos primarios disminuye y por tanto la dosis esterilizante es más baja.

Tal como acabamos de observar, el ovario no es un órgano que mantenga una proliferación activa, como era el caso de los sistemas que anteriormente hemos citado y puede ser considerado como un ejemplo de un órgano de elevada radiosensibilidad, aunque en esta ocasión la sensibilidad no hace referencia a la capacidad proliferativa, sino a la maduración de las células.

RESPUESTA ORGÁNICA TOTAL A LA RADIACIÓN La respuesta orgánica total a la radiación viene determinada por la respuesta combinada de todos los sistemas irradiados. Sin embargo, dado que la radiosensibilidad y por tanto la respuesta, varía en cada sistema. La respuesta global quedará determinada por el sistema afectado más radiosensible. Por sus distintos condicionamientos se distinguirá entre el adulto, embrión y el feto.

En general se aprecia que la respuesta, sea de supervivencia o de cualquier efecto, depende de la dosis. Con referencia a la supervivencia, dosis crecientes provocan una disminución creciente del número de supervivientes y del tiempo de supervivencia.

Respuesta del organismo adulto: el síndrome de irradiación. La dosis total porcentual Con objeto de poder comparar los efectos letales que producen distintos niveles de dosis, se suele utilizar el concepto de dosis letal porcentual en función del tiempo, con una notación, que adopta la forma Dlm/n donde m y n significan respectivamente, tanto por cien de la población que sufre muerte, y días de supervivencia tras la irradiación. Por ejemplo, el término DL50/30, significa la dosis letal necesaria para causar en promedio, la muerte del 50% de la población en un período de 30 días, tras la exposición. La DL50/30 en el hombre para una irradiación corporal total, se encuentra en el intervalo 2,5 -3 Gy.

El Síndrome de Irradiación La respuesta de un organismo adulto a una exposición aguda de irradiación produce una serie de signos y síntomas que se conocen como SINDROME DE IRRADIACIÓN, (SDI) cuyas condiciones de inducción son:

· La exposición del organismo debe extenderse a un intervalo de tiempo muy corto, a lo sumo del orden de minutos.

· La exposición a la radiación debe comprender la totalidad del organismo, o su mayor parte

· La irradiación debe proceder de fuentes externas al organismo Con objeto de poder comparar los efectos letales producidos por diferentes niveles de dosis se suele utilizar el concepto de dosis letal porcentual en función del tiempo, con una notación de la forma DL 50/30, que significa la dosis letal necesaria para producir la muerte al 50% de la población expuesta al cabo de 30 días. Esta DL 50/30 está en el orden de los 2,5 – 3 Gy para el hombre. (irradiación a cuerpo entero)

Representando el tiempo de supervivencia en función de la dosis recibida, se obtienen curvas que corresponden al llamado síndrome de la médula ósea. En ella, la muerte de los individuos se produce fundamentalmente como consecuencia de la lesión del sistema hematopoyético y en concreto por la destrucción de la médula ósea Conviene tener en cuenta que los intervalos de dosis que se dan para cada síndrome no son específicos de los seres humanos, dado que los valores se han obtenido a partir de la respuesta de muy diversos animales a la irradiación corporal aguda.

La respuesta que se presenta a una dosis de irradiación corporal aguda y total se puede dividir en tres etapas:

· Prodrómica.- Se caracteriza por náuseas, vómitos y diarreas. Puede durar desde algunos minutos, hasta varias horas.

· Latente.- Ausencia de síntomas. Su duración puede variar desde minutos hasta semanas.

· De enfermedad manifiesta.- Aparecen los síntomas concretos de los sistemas lesionados, el individuo se recupera o muere como consecuencia de las radiolesiones. Varía desde minutos hasta semanas.

Embrión y feto Considerando que la radiosensibilidad está directamente relacionada con la actividad mitótica, podemos predecir la elevada vulnerabilidad del feto, no sólo a los efectos letales de la irradiación sino también a la inducción de anomalías congénitas.

La letalidad y anomalías inducidas por la irradiación en el embrión o feto dependen entre otros factores del tiempo de gestación en el que se produce la irradiación.

Dividiremos pues, al desarrollo fetal en tres periodos en los que se observa una probable aparición de diferentes efectos radioinducidos.

Cuando se produce la fertilización del óvulo comienza a desarrollarse una activa división celular. Antes de que el huevo se implante en la mucosa del útero puede producirse una elevada mortalidad, si bien, la irradiación en ese momento del desarrollo no origina anomalías congénitas. Una vez que haya tenido lugar la implantación y se inicie la diferenciación celular característica de la fase de la organogénesis, deja de ser probable que se produzca la muerte del embrión, pero si se producen anomalías estructurales y deformidades.

La radiorresistencia del feto aumenta durante la última fase del desarrollo al incrementarse el número de células diferenciadas y disminuir la actividad mitótica. Como consecuencia, en esta fase se produce un menor número de anomalías aparentes Así como una disminución en la incidencia de muertes tanto prenatales como neonatales.

En el caso de mamíferos que han recibido irradiación corporal total, se puede correlacionar la dosis recibida con el tiempo de supervivencia.

Al aumentar la dosis disminuye el número de supervivientes y el tiempo de supervivencia. Se definen tres síndromes de irradiación según sea el órgano cuyo fallo produce la muerte.

Síndrome de médula ósea Se produce en un intervalo de dosis 1-5 Gy, debido a la destrucción masiva de células precursoras hemáticas.

Síndrome gastrointestinal Se produce en el intervalo de dosis 5-10 Gy y es consecuencia principalmente de la destrucción del epitelio del intestino delgado.

Síndrome del sistema nervioso central Este efecto se presenta para dosis altas, mayores de 10 Gy, y se debe a lesiones generalizadas en neuronas.

La respuesta a una dosis de irradiación corporal total aguda se puede dividir en tres etapas:

Etapa predrómica Que se caracteriza por nauseas, vómitos y diarrea.

Etapa latente Caracterizada por ausencia de síntomas Etapa de enfermedad manifiesta Donde se presentan los síntomas concretos de los sistemas lesionados.

Efectos específicos en óvulo o espermatozoide La irradiación a nivel de gónadas puede inducir ciertas mutaciones en óvulos y espermatozoides: los efectos observados, de carácter probabilístico, pueden constituir taras genéticas transmisibles a futuros hijos.

Efectos específicos en embrión y feto La fase más radiosensible en cuanto a la inducción de anomalías en el feto humano es la comprendida entre la segunda y la sexta semana de gestación. Si la irradiación se produce durante este intervalo de tiempo se observan anomalías relacionadas con el sistema nervioso central (retraso mental, lesiones en los órganos sensoriales y retardo en el crecimiento).

La irradiación durante el segundo y tercer trimestre da origen a menos anomalías en el sistema nervioso central. Sin embargo, pueden darse trastornos funcionales, como la esterilidad, o efectos tardíos, como la leucemia.

FACTORES DE RIESGO Y DE PONDERACIÓN La relación respuesta-dosis en los efectos estocásticos no es de tipo sigmoide. El incremento de probabilidad, DP, que se produzca un efecto determinado bajo la acción de un incremento de dosis DD, se puede expresar como:

DP = mDD Como ejemplo daremos algunos factores de riesgo medios para distintos órganos y tejidos:

· 1.- Gónadas: Factor de riesgo medio para efectos hereditarios en las dos primeras generaciones 10 – 13 Sv-1

· 2.- Hueso: Factor de riesgo para cáncer de riesgo 5 x 10-4 Sv-1

· 3.- Médula: Factor de riesgo para leucemias 2 x 10-3 Sv-1

EPIDEMIOLOGIA

Introducción La epidemiología estudia las enfermedades que afectan simultáneamente o sucesivamente a los miembros de grupos más o menos extensos de población. El significado actual de la epidemiología es el fruto de dos grandes modificaciones: de una parte, la ampliación del concepto de epidemia, y de otra, la aplicación de los estudios epidemiológicos a todas las fases evolutivas de la enfermedad, tanto en momentos de presentación epidémica como no epidémica.

Los progresos en el conocimiento de las causas de las diversas enfermedades parecían reducir las epidemias y los estudios epidemiológicos al campo de las enfermedades transmisibles, por el contrario, la utilidad de los métodos epidemiológicos ha llevado a extender su aplicación a enfermedades tan alejadas de aquellas como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, los efectos de las radiaciones ionizantes, los accidentes, etc.

La estadística sanitaria nos ha permitido ver las verdaderas epidémias, es decir, aumentos relativos en la incidencia de una enfermedad, donde la observación directa es incapaz de advertirlas. En conclusión, el registro constante de los datos sanitarios y la observación adecuada de los mismos es una actividad fundamental para el conocimiento de las enfermedades.

RADIACIONES IONIZANTES El empleo de rayos X con fines diagnósticos y de los rayos X y los materiales radiactivos con fines terapéuticos, se extendió a los pocos años del descubrimiento de los rayo X por Röentgen en 1895 y de la radiactividad por Becquerel en 1896.

Se progresó en el empleo de la radiación, tanto en el campo diagnóstico como en el terapéutico, cuando en los años cuarenta, se hizo posible la producción artificial de formas radiactivas de los elementos químicos comunes. Más recientemente los refinados métodos computarizados han permitido aumentar enormemente la precisión en la localización de los órganos de la economía, explorando la absorción de los rayos X o la emisión de la radiación de los radionucleidos incorporados por dichos órganos.

Al tiempo que se producía este notable avance en el uso médico de la radiación y se extendía su empleo en todo el mundo se ha ido reconociendo la importancia tanto para los pacientes como para el personal sanitario, de limitar la magnitud de la exposición al mínimo necesario para los fines clínicos de la prueba o el tratamiento. Cuando se comenzaron a utilizar radiaciones con fines clínicos se vio que las altas dosis originaban lesiones en los tejidos y podían inducir a la aparición de cáncer en las zonas irradiadas. Desde los años cuarenta se ha visto que incluso las dosis bajas pueden producir cáncer en los órganos irradiados, o defectos hereditarios (genéticos), si se afectan las células germinales (de ovarios o testículos).

No cabe duda que los riesgos derivados de la mayoría de los métodos de diagnóstico y tratamiento radiológico son mínimos en comparación con los beneficios que aportan. Sin embargo, los riesgos de irradiación de algunos de los métodos utilizados en el pasado fueron importantes, como en el caso de un preparado de Torio -el Thorotrast- usado en las arteriografías o el tratamiento de la espondilitis anquilosante severa con rayos X o inyecciones de Ra226. No obstante, en la actualidad, siguiendo las recomendaciones de la Comisión Internacional para la Protección Radiológica y de otros organismos nacionales e internacionales en cuanto a los requisitos de protección necesarios para el correcto empleo de las radiaciones ionizantes en medicina, los efectos indeseables se han minimizado.

METODOLOGÍA EPIDEMIOLÓGICA Para aplicar mejor el concepto de la moderna epidemiología, se la define como el estudio de la distribución de la salud y enfermedades en los grupos sociales (epidemiología descriptiva), así como de los factores que determinan su aparición y difusión en la población (epidemiología analítica).

El método epidemiológico puede ser cualquier método de estudio del hecho analizado, tanto cualitativo como cuantitativo. Sin embargo, hay cuatro tipo de estudios que son los más utilizados en epidemiología:

1º Epidemiología descriptiva a.- Estudios descriptivos 2º.- Epidemiología analítica b.- Estudios retrospectivos o estudios caso-control c.- Estudios prospectivos o estudios de cohortes 3º.- Epidemiología experimental d.- Estudios de intervención. EPIDEMIOLOGÍA DESCRIPTIVA Se ocupa de estudiar la frecuencia y distribución del fenómeno analizado en la población estudiada. Se trata, de la primera etapa de la acción epidemiológica; es decir, una simple observación de la realidad que conduce a la formulación de una serie de hipótesis, sobre las posibles causas del hecho estudiado.

En esta fase hay que ser extremadamente cuidadosos, aplicando un criterio descriminatorio pues si no pueden falsearse nuestros resultados. En líneas generales debemos observar una serie de condiciones:

a.- Usar siempre las mismas medidas de los fenómenos (tasas, índices, etc.)

b.- Usar para comparaciones grupos de población homogéneos.

A modo de ejemplo, supongamos que realizamos un estudio para analizar la asociación entre las dosis de irradiación y la aparición de radiodermitis mediante un estudio retrospectivo de casos y controles.

Una vez seleccionados los casos, es decir los afectos de la radiodermitis y los controles, (personas de características lo más similares posibles pero no afectas), recogemos las lecturas de dosis de cada uno de los individuos incluidos en la investigación a partir de la información disponible. Pues bien, si los antecedentes de dosis de exposición no han sido consignados de igual forma en el historial dosimétrico las conclusiones estarían sesgadas.

Las variables analizadas en el estudio descriptivo van a ser todos los elementos que intervienen en el fenómeno epidemiológico, como son las respuestas a las preguntas siguientes:

a.- QUE (el hecho de describir)

b.- CUANTO (el número)

c.- QUIENES (personas afectadas)

d.- DONDE (lugar)

e.- CUANDO (tiempo)

Del estudio descriptivo de estos eslabones nacerá el COMO y el PORQUE, proporcionando datos para una posible hipótesis, que será analizada en la Epidemiología Analítica y demostrada en la Epidemiología Experimental.

Descripción del fenómeno epidemiológico (QUE) Será el primer paso de la epidemiología descriptiva. Se estudiarán todos los síntomas, signos y pruebas analíticas que nos ayuden en la descripción en sí del proceso (por ejemplo, los signos clínicos de una enfermedad y análisis).

Distribución numérica (CUANTOS) La necesidad de medir la frecuencia exige el establecimiento de unidades. Con ellas, se hace posible la comparación entre frecuencias de diversos fenómenos o entre la frecuencia con que un determinado hecho se presenta en diversas poblaciones.

Dato real, es aquel que señala la magnitud de cualquier fenómeno. El conocimiento de que en un pueblo han fallecido 10 personas en un año, es un dato real. Ahora bien, esto por sí sólo no nos da una idea suficientemente clara del problema y no tiene un verdadero significado, sino es comparándolo con otra magnitud, que lógicamente será la población, obteniendo así los datos relativos y surgiendo así los términos de RAZONES o PROPORCIONES, TASAS e ÍNDICES.

Razones o proporciones Son expresiones que indican el número de casos de una determinada clase, en relación con el número total de individuos. Miden siempre la importancia de un fenómeno. Su formula general es: RAZON = Dato real / Población total. Ahora bien, como esta cifra tiene que ser siempre inferior a la unidad y a veces la primera cifra significativa estaría en el lugar de las centésimas, milésimas, etc., es más fácil referir esta proporción a una potencia 10, es decir, la expresaremos en forma de tasas.

Tasas Cualquier dato real podremos expresarlo en forma de tasa, si referimos la cifra de aquel a un número base que sea una potencia de 10. El valor de las tasas deriva de que su carácter descriptivo unen una significación probabilística, en efecto, expresan el riesgo matemático (casos desfavorables/ casos posibles) de suceder el evento de que se trate.

Tasa bruta o tasa general Se toman en relación a la población total, sin tener en cuenta ninguna característica específica de esa población. TASA = Dato real x 10 n / Población total Tasa específica Se toma una parte de la población total (población parcial), en razón a una o más características. TASA ESPECÍFICA = Dato real x 10 n / Población total. Los valores de n como potencia de 10, más comúnmente usados, para ambos tipos de tasas son:

n=2. tasas de letalidad, incidencia y prevalencia n=3. tasas de mortalidad general, mortalidad por edades n=4. tasa de morbilidad por una sola causa n=5. tasa de mortalidad por una sola causa Indices Son expresiones numéricas que indican, por medio de una breve cifra, la relación existente entre varios datos de una misma serie referidos a uno de ellos.

En realidad, tasas e índices son cosas muy parecidas, porque ambos son valores teóricos, cuya diferencia consiste en que los índices se usa como valor base el de una de las cifras de la serie numérica, a la que se da el valor 100, en tanto que en las tasas se usa siempre la población total o parcial y se refieren a una potencia variable de 10.

Personas afectadas (QUIENES) Es muy importante estudiar las características de las personas sobre las que incide el fenómeno epidemiológico estudiado. La descripción de las personas puede realizarse en relación a diferentes atributos, en función del estudio que estemos abordando. En nuestro caso las posibles exposiciones a las radiaciones ionizantes y sus posibles consecuencias:

1.- Edad 2.- Sexo 3.- Estado civil, tanto de hecho como de derecho 4.- Hábitos 5.- Profesión 6.- Cultura 7.- Factores socio económicos, etc.

Distribución del espacio (DONDE) Es bien sabido que existe una clara diferencia entre la distribución de las enfermedades producidas por las radiaciones ionizantes (radiodermitis, trombopenia, etc.). Por esto es muy interesante estudiar estos factores.

Distribución en el tiempo (CUANDO) Es conveniente el estudio de la distribución cronológica de los procesos: por decenios, quinquenios, años, estaciones, meses, etc.

EPIDEMIOLOGÍA ANALÍTICA Se ocupa de analizar e interpretar los hechos observados a la luz de los datos aportados por la Epidemiología Descriptiva, con la finalidad de examinar las hipótesis sugeridas por esta.

Los estudios de Epidemiología Analítica suponen siempre una hipótesis previa y comportan la elaboración de dos series de datos, como mínimo, que serán objeto de comparación. Según el método utilizado se distinguen dos tipos de estudios analíticos: retrospectivos y prospectivos.

Estudios retrospectivos Son llamados también estudios caso-control, estudios de historias de casos o estudios por anamnesis. El objeto de estos estudios es comparar las características de un grupo de individuos afectados por el proceso a estudiar (grupo de estudio o casos), con otro grupo compuesto por individuos de características análogas en edad, sexo, etc. Pero no afectados del proceso en cuestión (grupo control).

Este método tiene las ventajas de la facilidad en la realización y la economía de tiempo y recursos humanos, y el inconveniente de los posibles errores que hagan heterogéneos los grupos de estudio y control seleccionados.

Estudios prospectivos Se les conoce también con los nombres de estudios de cohorte, estudios longitudinales o estudios de catamnesis.

Consisten en escoger un grupo de personas expuestas a un factor y otros grupos testigos no expuestos, y buscar la frecuencia con que se llegan a afectar a través del tiempo, mediante una vigilancia de éstos grupos en estudio. Tienen los inconvenientes de ser costosos y tardar mucho en suministrar resultados.

Estudios rekord-linkage o simnesis Se trata de una variante del método prospectivo, pues como en éste caso toda la información de rutina disponible relativa a un individuo.

Es ya clásico el estudio rekord-linkage acerca de los posibles efectos carcinogenéticos de las radiaciones terapéuticas realizadas por BROWN y DOLL en 1.955. El grupo de individuos expuestos a la causa hipotética lo componían enfermos afectos de espondilitis anquilosante tratados mediante irradiación. Reuniendo información de modo diverso, sobre casos de leucemia y otras neoplasias registradas en miembros del grupo estudiado, pudo demostrarse que si la irradiación había sido intensa aumentaba el riesgo de aparición de cánceres en los puntos irradiados.

EPIDEMIOLOGÍA EXPERIMENTAL El estudio epidemiológico experimental o de intervención es un procedimiento metodológico en el cual un grupo de individuos han sido divididos en forma aleatoria en grupo de estudio y grupo control o testigo, y analizados con respecto a algún factor de riesgo o alguna medida preventiva que se quiere estudiar o evaluar sus efectos.

Estudios epidemiológicos sobre la exposición a las radiaciones Desde comienzos de siglo se sabe que las radiaciones ionizantes son capaces de inducir efectos patológicos cuando interaccionan con los organismos vivos. El estudio de la frecuencia y distribución de estos efectos en la población expuesta, la emisión y en su caso la confirmación de hipótesis acerca de su forma de actuación, la evaluación de las medidas de prevención puestas en marcha, etc. Tienen en los métodos epidemiológicos un arma de gran utilidad y eficacia.

Si consideramos el momento en que aparecen los efectos, podemos hablar de efectos precoces y tardíos o diferidos. Los primeros se manifiestan en un corto período de tiempo y están ligados a altas dosis de radiación recibidas en un período de tiempo reducido. Los diferidos aparecen de forma insidiosa y se manifiestan después de largos períodos de tiempo (período de latencia o intervalo libre), e incluso puede que no se observen en el individuo irradiado, sino en sus generaciones sucesivas.

La determinación de los efectos diferidos inducidos por dosis bajas de radiación presentan diversas dificultades:

· Necesidad de manejar grandes volúmenes de población expuesta para que los resultados estadísticos sean suficientemente fiables. Se ha estimado (REISSLAN y otros 1.976), que para el Reino Unido sería necesario un período de seguimiento de 34 años de toda la población profesionalmente expuesta a las radiaciones ionizantes para tener una probabilidad del 50% de detectar el supuesto aumento de riesgo de leucemia debido a las radiaciones con una confianza del 80%. A medida que las dosis son más pequeñas, es necesario un mayor número de personas.

· En cualquier caso la interpretación de los resultados será problemática sobre los cánceres y anomalías genéticas pueden tener causas muy variadas que no son bien conocidas; esto implica un análisis multivariante o una considerable dificultad en seleccionar

poblaciones testigo que se puedan considerar similares a la población de personal profesionalmente expuesto.

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CRITERIOS GENERALES SOBRE PROTECCIÓN RADIOLÓGICA

Conceptos y objetivos La protección Radiológica es una ciencia que, aplicada a las radiaciones ionizantes, pretende conseguir que los riesgos derivados de su utilización sean tan bajos como sea razonablemente posible.

Su aplicación debe conducir a normas, métodos de trabajo y garantías de seguridad que hagan mínimo el riesgo.

Están incluidos en la definición anterior: el riesgo a las personas, el daño al medio ambiente y el daño a las cosas, que deben ser mínimos para obtener un determinado beneficio, y además, prevenir la ocurrencia de efectos deterministas y limitar la probabilidad de incidencia de los efectos probabilísticos hasta valores que se consideran como aceptables. Organismos competentes Comisión Internacional de Protección Radiológica De forma abreviada se la conoce como ICPR. Es una comisión independiente, conocida por expertos de reconocida reputación en el ámbito internacional, pertenecientes a diversos países, cuya misión fundamental consiste en promover y realizar estudios sobre la acción de las radiaciones ionizantes en los seres vivos y sugerir las normas oportunas en forma de informes y recomendaciones que habitualmente recogen después los distintos países en forma de normativa.

La ICRP es el Organismo encargado de establecer la filosofía de la Protección Radiológica, proporcionando las recomendaciones generales y fundamentales para utilizar de forma segura las radiaciones ionizantes.

Los anales de la ICRP se reconocen como los mejores y más actualizados documentos sobre los distintos temas de Protección Radiológica.

La Comisión Internacional de Unidades Radiológicas La Comisión Internacional de Medidas y Unidades Radiológicas (ICRU), se creó en 1.992. Su misión más importante se centra en hacer recomendaciones respecto a:

· a.- Magnitudes y unidades de radiación y radiactividad

· b.- Métodos de medida y campos de aplicación en Radiobiología y Radiología Clínica.

· c.- Datos y constantes físicas requeridas para la aplicación de estos procedimientos.

La ICRU también se ocupa en colaboración con la ICPR, en la elaboración de recomendaciones similares en el campo de la Radioprotección.

El Consejo de Seguridad Nuclear Organismo español, independiente de la Administración del Estado, competente en materia de Seguridad Nuclear y Protección Radiológica.

Informa con carácter preceptivo al Ministerio de Industria, Comercio y Turismo, teniendo sus decisiones técnicas carácter vinculante incluida la denegación El CSN tiene asimismo la facultad de suspender actividades de instalaciones por razones de seguridad, así como proponer la anulación de licencias.

El CSN informa semestralmente al Congreso y al Senado.

La Comisión de Comunidades Europeas Este Organismo a través de las Direcciones Generales XII y XIII, realiza proyectos de investigación y evaluación de Protección Radiológica, que pueden convertirse en un momento, en directivas de ámbito europeo y son susceptibles de adquirir carácter de disposiciones en cada uno de los Estados miembros de la Comunidad Europea.

El sistema de limitación de dosis, criterios de justificación y optimización en protección radiológica La Protección Radiológica se basa en los siguientes criterios:

Justificación La justificación implica que, cualquier exposición a radiaciones ionizantes debe significar un beneficio a cambio, claramente positivo.

Optimización La optimización consiste en la elección de procedimientos, para lograr que el cociente riesgo/beneficio, sea lo más pequeño razonablemente posible. En relación a los pacientes, cualquier actuación encaminada a reducir la exposición a valores razonablemente bajos y obteniendo la información diagnóstica necesaria, objeto de la exploración radiográfica, es una acción en la que se está optimizando el uso de los rayos X.

Limitación Se acepta un nivel de riesgo máximo para los miembros del público y para el personal profesionalmente expuesto, y en función del mismo se establecen los límites de dosis (valores que no sólo no deben superarse, sino también alcanzar cotas lo más bajas razonablemente posibles).

Los límites de dosis se establecen para que el incremento de probabilidad de los efectos probabilísticos no supere un cierto valor, equivalente a que el riesgo máximo sea similar al de otras actividades humanas de reconocido nivel de seguridad, en las cuales la probabilidad de mortalidad anual media debida a riesgos ocupacionales, es igual a 1/104

Los límites de dosis se establecen muy por debajo del umbral de los efectos deterministas para que estos no se lleguen a producir nunca.

El criterio ALARA El llamado criterio ALARA, palabra que es el acrónimo de la frase "As Low Reasonably Achievanle" , que significa "el valor más bajo razonablemente alcanzable", se refiere a la contínua aplicación de la optimización en la práctica diaria de la Protección Radiológica, es decir que el diseño y uso de aparatos generadores de radiaciones ionizantes deben ser tales, se tenga la seguridad que las exposiciones a la radiación se reduzcan al valor más bajo que sea razonablemente alcanzable, manteniendo una buena capacidad de diagnóstico.

Genéricamente, todas las actuaciones en Protección Radiológica en Radiodiagnóstico, tanto para el personal de operación como para miembros del público, pueden ser de alto rendimiento lo que conduce a relaciones coste/beneficio muy pequeñas, por ejemplo, la mejora del blindaje de una zona en la que actúa el personal de operación (sometido a niveles de radiación relativamente altos) tienen un coste relativamente bajo, pues el plomo es un metal barato, pero en cambio, se reduce sustancialmente el nivel de radiación, lo que conlleva una disminución sustancial del riesgo.

Con relación a los pacientes, la recomendación de la OMS sobre idoneidad de las exploraciones, aconsejan excluir aquellas no absolutamente necesarias, con poco rendimiento diagnóstico y un riesgo injustificado.

En principio, lo más importante, es tener en cuenta que si el rendimiento diagnóstico previsto sólo sirve para confirmar un diagnóstico o un prediagnóstico que ya es suficientemente claro, y lo único que se pretende es dejar constancia gráfica, la exploración prevista puede carecer de justificación, porque la relación coste/beneficio sería excesivamente alta.

Límites de dosis para los trabajadores profesionalmente expuestos y miembros del público Se consideran personas profesionalmente expuestas a la radiación aquellos trabajadores que por razón de su actividad laboral, habitual u ocasional, están sometidos a un riesgo susceptible de entrañar dosis anuales superiores a 1/10 de los límites anuales fijados para trabajadores.