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Metodología diagnóstica en la patología del tracto general inferior

Enviado por liliana



AUTOR: DR. KOHEN, BERNARDO A.

BUENOS AIRES, OCTUBRE DE 1998.

NOTA: El autor, Dr. B. Kohen, falleció al poco tiempo de escribir este trabajo de gran Importancia. Nos ha dejado el mejor legado: el de su humanismo y sabiduría científica y por ello esta publicación en esta página. En honor a todo lo que nos dio a quienes tuvimos la suerte y orgullo de conocerlo. Tributo a su familia.

Liliana Duarte.

MONOGRAFÍA

METODOLOGÍA DIAGNÓSTICA EN LA PATOLOGÍA DEL TRACTO GENITAL INFERIOR

El tema de la presente monografía fue elegido por el autor y aceptado por los directores de la Escuela de Patología del Tracto Genital Inferior y Colposcopía, Dres. Silvio A. Tatti y Juan Mural, como motivo del trabajo final del Curso Anual.

No es mi intención hacer un tratado del tema, que muy bien puede encontrarse en los textos de estudio correspondientes.

Simplemente actualizarlo y ordenarlo para el médico, dada la utilidad continua que hay en los métodos diagnósticos en la actualidad.

Para facilitar la revisión de la información incluida en este texto, lo he dividido en los siguientes capítulos:

Capítulo I: INTRODUCCIÓN.

Capítulo II: ESTUDIO CITOLÓGICO

Capítulo III: COLPOSCOPÍA

Capítulo IV: HISTOPATOLOGÍA

Capítulo V: DIGNÓSTICO VIROLÓGICO

Capítulo VI: CONCLUSIONES.

Capítulo VII: BIBLIOGRAFÍA.

El estudio y compilación de este tema me ha permitido profundizar el conocimiento actualizado del mismo. Espero que lo mismo sirva para mis colegas.

EL AUTOR.

INTRODUCCIÓN:

La historia de la patología cervical se puede dividir en 2 grandes períodos, el primero que termina en la década de los `70 y, el segundo, que comienza a principios de la década de los `80.

En el primer período, el diagnóstico de la patología cervical se basaba en tres pilares fundamentales, la citología como método de rastreo, la colposcopía como instrumento que dirige la biopsia y la anatomía patológica como diagnóstico definitivo.

La gran difusión de esta metodología de detección y la multiplicación de los centros dedicados a la patología preneoplásica del cuello uterino, trajo como consecuencia una neta disminución del carcinoma invasor.

El fervor del diagnóstico precoz, fundamentalmente en los países occidentales, logró disminuir los índices de mortalidad por carcinoma invasor a un tercio de lo que eran hace 50 años (1). Pese a esta disminución objetivable, hay países donde el cáncer de cuello uterino representa actualmente más de la mitad de todos los carcinomas de la mujer.

Lamentablemente, esta situación no escapa a regiones de nuestro propio país, siendo de esperar que la implantación de nuevas medidas reviertan definitivamente esta dramática situación.

El segundo período, comienza a principios de los `80 con la aparición en escena de los virus HSV, HPV y citomegalovirus como oncógenos de relevancia (2).

Observamos que a la metodología exploratoria clásica se le agregan los estudios de inmunomarcación y tipificación viral. También, debemos hacer hincapié de que en este período , hubo un permanente y sostenido incremento de la incidencia de CIN III en nuestro medio. Este aumento podría ser debido a la asociación de CIN y HPV que, según distintos autores varía enormemente.

La aparición de lesiones iniciales en edades más tempranas, ha obligado también, a modificar la conducta terapéutica: tratamiento destructivo local y escicional con Asa de Cartier.

ESTUDIO CITOLÓGICO.

El examen citológico cervicovaginal se basa en la exfoliación espontánea o inducida de células normales o patológicas del cuello del útero.

La investigación se efectúa, además de pacientes sintomáticas, en campañas masivas en poblaciones asintomáticas, a modo de rastreo o screening de mujeres portadoras de carcinoma de cuello uterino y de sus precursores CIN ( Neoplasia Intraepitelial Cervical).

La obtención de la muestra citológica debe ser efectuada preferentemente en fase intermenstrual, que no haya realizado en las 48 hrs., anteriores, lavados vaginales, terapia intravaginal ni haya mantenido relaciones sexuales.

La obtención de la muestra para el estudio citológico debe efectuarse previa a la consulta ginecológica o como primer paso del examen instrumental de la misma. La toma debe ser efectuada de la zona de transformación y fondo de saco vaginal posterior con espátula de Ayre clásica o modificada, para la toma exocervical.

La toma endocervical debe obtenerse posteriormente a la limpieza del exocervix con suero fisiológico o ácido acético al 5%, para evitar la contaminación del material. La misma puede efectuarse con hisopo, aunque preferentemente debe usarse el "cytobrush", pequeño cepillo de nylon que por su flexibilidad penetra con mayor facilidad en el canal cervical y haciéndolo girar en el mismo, se obtiene material endocervical adecuado. Según Dotters (6), solamente el 14% de los Frotis obtenidos con cytobrush no contiene células endocervicales, contra 19% de los obtenidos con hisopo de algodón.

La presencia de células endocervicales y/o moco con células metaplásicas de la unión escamocilíndrica, condiciona la adecuación del Frotis para la interpretación cito-oncológica.

Se considera tolerable un 5% de material inadecuado. Las muestras del material recolectado se extienden sobre un portaobjeto y, deben ser rápidamente fijadas en alcohol etílico al 95% o una mezcla de alcohol y éter o con rocío fijador de cabello, manteniendo el chorro a una distancia de 10 cm del portaobjetos.

NOMENCLATURA CITOLÓGICA.

La Nomenclatura en patología cervical ha variado notablemente con el correr del tiempo. Desde la primitiva clasificación de Papanicolaou en "clases", hasta la última propuesta en Bethesda, ha habido variaciones y se han usado todas a la vez.

CUADRO COMPARATIVO DE LAS CLASIFICACIONES EN CITOPATOLOGÍA.

CLASE

HALLAZGO

CORRELACIÓN CITOHISTOLÓGICA

CIN

BETHESDA

I

NEGATIVO

NORMAL

NORMAL

NEGATIVO

II

NEGATIVO

INFLAMATORIO

DESCRIPTIVO

DESCRIPTIVO

III

SOSPECHOSO

DISPLASIA LEVE

DISPLASIA MODERADA.

DISPLASIA INTENSA

CIN I -CO

CIN II

CIN III

LG -SIL

HG-SIL

HG-SIL

IV

POSITIVO

CA. IN SITU

CIN III

HG-SIL

V

POSITIVO

CA. INVASOR

CÁNCER

CÁNCER

Abreviaturas: CO. Condiloma.

LG-SIL: Lesión interepitelial cervical de bajo grado.

HG-SIL: Lesión intraepitelial cervical de alto grado.

CIN: Neoplasia intraepitelial cervical.

CA: Carcinoma.

La lesión intraepitelial cervical de bajo grado (LG-SIL) corresponde al Condiloma e incluye al CIN I. Estas lesiones pueden presentar leve atipía en los estratos basales por inducción viral, bajo índice de mitosis y ausencia de mitosis anómalas. Son lesiones diploides o poliploides (3).

El CIN III engloba a la Displasia intensa y el carcinoma in situ.

Es considerado excesivo el término Neoplasia intraepitelial cervical para referirse a la Displasia leve.

La Citología exfoliativa es un método de valor indiscutible en el rastreo de la neoplasia intraepitelial (CIN), siendo menor su sensibilidad en la detección de lesiones virales.

Los informes Falsos negativos de la Citología, son muy dispares, variando desde el 2 al 40% según Vierhout (4).

Para este autor la causa principal del alto índice de falsos negativos obedece a la ausencia, en los extendidos, de un material representativo de la zona de transformación. Según el mismo, un extendido ideal sería aquel que contuviera tanto células del ectocervix como del endocervix. Esto lo llevó a diseñar la multiespátula, instrumento regulable a las características de cada cuello.

A su vez, distintos autores (5) demuestran que los falsos negativos, son la consecuencia de errores en la técnica de la toma citológica.

De acuerdo con el II Informe Walton (1), las causas probables de los Falsos negativos en citología son los siguientes:

  1. Errores en los datos del Frotis cervicovaginal cometidos por el personal de secretaría.
  1. en el estudio donde se efectuó la obtención de la muestra.
  2. en el laboratorio de citopatología
  3. en la respuesta del laboratorio de citopatología

2-Obtención inadecuada de la muestra.

  1. selección de técnicas de obtención inadecuadas para el fin deseado
  2. material insuficiente
  3. material mal extendido
  4. ausencia de elementos de la zona de transformación en mujeres en edad premenopáusicas (células cilíndricas endocervicales y/ o metaplásicas)
  5. lesiones de las cuales no es posible obtener muestras, ni aún con un método adecuado, porque:
  1. son muy pequeñas
  2. se encuentran en un sitio demasiado alto del endocervix
  3. se hallan demasiado fueratinizadas
  4. su superficie está alterada por necrosis, ulceración o sangreamiento
  5. existe la posibilidad de variaciones fisiológicas o biológicas de la descamación de células significativas.

3-Presencia de sustancias interpuestas.

  1. material celular mezclado con sangre y residuos celulares menstruales.
  2. material celular mezclado con sangre, cuya obtención resultaría demasiado traumática.
  3. material celular mezclado con lubricantes
  4. presencia de un exudado inflamatorio excesivo
  5. presencia de talco
  6. morfología celular alterada por acción bacteriana

4 - Problemas técnicos. Fijación inadecuada del Frotis

  1. secado al aire
  2. no fijado uniformemente
  3. coloración y montaje inadecuados
  1. Errores en la lectura
  1. visión incompleta del portaobjetos
  2. subestimación de las anomalías celulares
  1. por preparación inadecuada y experiencia insuficiente
  2. por supervisión y control de calidad inadecuados.

Estudios actuales efectuados en Francia, a gran escala en lesiones de alto grado, han permitido demostrar la posibilidad de reducir considerablemete el número de Falsos negativos citológicos a través de la detección del HPV por captura de Híbridos. (6)

COLPOSCOPÍA.

Podemos definir la Colposcopía como un medio de investigación con el cual es posible reconocer, de limitar y diagnosticar los diferentes aspectos normales y anormales de exocervix, la vagina y la vulva.

La colposcopía nació en Alemania en 1925 por obra de Hans Hinselman, director de la Clínica Ginecológica de la Universidad de Hamburgo, quien diseñó y puso en funcionamiento un dispositivo óptico con el que podía ver el cuello uterino a gran aumento (7).

Al correlacionar los aspectos colposcópicos con los histológicos, dio origen a un nuevo concepto sobre la génesis de la neoplasia cervical, de gran utilidad en el diagnóstico precoz.

En líneas generales, en la historia de la Colposcopía se puede reconocer la existencia de tres períodos que, partiendo de la propuesta de Hinselman, se desarrollan en la búsqueda de una actualización de la impostación diagnóstica (II período) muy rico en iniciativas y propuestas para llegar, luego a la década de 1980 en la cual la adquisición de conocimientos sobre el virus de papiloma (HPV) y sobre la interferencia de éste en la morfología de los epitelios cervicales, está de nuevo modificando los esquemas de interpretación y definición colposcópica (III período) (1)

En 1939, Alfredo Jakob comenzó a difundir, a través de sus primeras publicaciones en la República Argentina, el uso de este método en la detección precoz de las lesiones cervicales, (8). Su importancia diagnóstica trascendió rápidamente a otros países de América Latina donde logra muchos adeptos. Entre ellos Yurvens (1933), Cova (1941), Goulart (1940) y otros.

Recién en 1950, superado el aislamiento originado por la Segunda Guerra Mundial, la Colposcopía alcanza gran difusión en Europa (9).

En el año 1965, Busch y Walter Friches realizaron la primera clasificación colposcópica en Argentina , luego Vázquez Ferro y Tatti , Miguel A., desarrollaron una similar, pero mejorada y ampliada que fue adoptada por la Sociedad Argentina de Patología Cervical como modelo de Gradiente de Sospecha Colposcópica.

A la manera de lo que hizo Papanicolaou con extendidos cervicales, de agruparlos en cinco clases y saber su grado de severidad, los autores agruparon las imágenes colposcópicas de acuerdo con sus características y ubicación respecto del orificio cervical externo, en cinco gradientes.

Así se determina que las clases III, IV y V siempre deben ser biopsiadas y la II, al existir pólipos. Actualmente con la aparición de imágenes satélites: spots, orificios glandulares cornificados producidos por HPV, también se biopsian algunas leucoplasias, mosaicos y puntillados alejados del canal cervical.

CLASIFICACIÓN DE LA SOSPECHA COLPOSCÓPICA

  1. Vázquez Ferro y M.A. Tatti)

CLASE I: Mucosa originaria, ectopia, zona de transformación.

CLASE II: Procesos inflamatorios, pólipos, leucoplasia marginal, base de caracteres no

sospechosos, mosaico marginal por epitelización de reemplazo.

CLASE III: Zona anómala de transformación, imágenes epiteliales anómalas no

definibles (leucoplasia, mosaico, base de caracteres llamativos pero no

evidentes con contacto con el límite escamocolumnar ( OCE)

CLASE IV: Imágenes epiteliales patológicas de caracteres sospechosos bien

definidos.

Leucoplasia: bordes esfumados, poco netos , superficie irregular,diferencia

de tonalidad en la superficie y presencia de fisuras y zonas de erosión, zonas

de leucoplasia alternando con zonas de epitelio normal, zona de base con

leucoplasia de penetración en el canal endocervical.

Base: bordes poco netos, base intercalada con leucoplasia, puntos

vasculares bien netos, hemorragia fácil al toque, diferentes calibres de los

vasos papilares.

Mosaico: campos irregulares, desiguales, dispersos, punteados de diferente

altura y campos con participación glandular.

Imágenes combinadas: dos o más imágenes patológicas con las

características descriptas.

Base papilar: papilas turgentes, prominentes, irregulares, vasos dilatados,

vasos de diferentes calibres.

Imágenes vasculares: vasos dilatados, en virgola, en bastón, en tirabuzón,

interrupciones vasculares, distribución irregular de los vasos.

CLASE V: a) Sin pérdida de sustancia: tejido lardáceo, exofítico, aspecto de

ectopia anárquica.

  1. Con pérdida de sustancia: esfacelo, erosión, necrosis.

En la última década, a dicha clasificación se le efectuó modificaciones por la aparición en forma creciente, de las infecciones por virus papiloma.

Actualmente, la Clase II incluye a la condilomatosis clínica o florida y las Clases II y III a la infección subclínica (SPI)

La estrecha relación entre estas infecciones y la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) ha convertido a la Clase II en biopsiable.

Con los trabajos publicados por Meisels y col., en Canadá en 1976/77 y Purola y Savia en Finlandia en 1977, la Colposcopía reafirmó su función como método de detección precoz, no sólo de lesiones premalignas y malignas del cervix, sino también de la infección por HPV de todo el tracto genital inferior (10) (11) (12).

En 1983, el Prof. Giuseppe De Palo en Italia, describe las características colposcópicas de las infecciones clínicas y subclínicas por HPV (13). Estas fueron corroboradas por otros autores (14) y por trabajos argentinos presentados en la Sociedad Argentina de Patolología Cervical Uterina y Colposcopía en el año 1987 en los que se utilizó la siguiente clasificación (15):

S EGÚN SU ASPECTO MORFOLÓGICO

  1. Lesiones Clínicas:

Se visualizan sin ácido acético al 3 ó 5% previo corresponden a condilomas papilomatosos, acuminados o arborescentes - CONDILOMATOSIS FLORIDA- (xx)

  1. Lesiones Subclínicas:

Se visualizan con la aplicación de ácido acético al 3 ó 5%.

  1. Colpitis condilomatosa (xx)
  2. Condiloma espiculado (en placas) (xx)
  3. Lesión micropapilar: Condiloma inicial (xx)
  4. Lesiones planas acetoblancas con bajo gradiente de sospecha colposcópica: condiloma -CINI (xx/xxx)
  • Manchas blancas o leucoplasivas o spots.
  • Mosaico tipo condiloma
  • Leucoplasia tipo condiloma
  • Puntillado tipo condiloma
  1. Imágenes asociadas: mezcla de las anteriores (xxx)/ Zona de transfornación irregular
  2. Lesiones planas aceto- blancas con alta gradiente de sospecha colposcópica (CIN III - Microinvasión) (xxx)
  • Leucoplasia
  • Mosaico
  • Puntillado
  • Orificios glandulares engrosados
  • Erosión
  • Vascularización anómala
  • Imágenes combinadas ( Zona de transformación anómala)
  1. Ectopia anárquica, necrobiosis, pérdida de tejido (carcinoma invasor) (xxx)

LESIONES MIXTAS: Clínicas y Subclínicas

SEGÚN SU LOCALIZACIÓN:

A - CERVIX: preferentemente lesiones planas.

Se ubican en:

  1. Zona de Transformación o centrales (con mayor frecuencia CIN)
  2. Periféricas a la Zona de Transformación (con mayor frecuencia HPV)
  3. En ambas o Complejo HPV (con mayor frecuencia CIN + HPV)
  1. VAGINA - VULVA y PERINE

Las lesiones pueden ser únicas, generalmente son múltiples y se manifiestan en forma clínica (acuminada o arborescentes) o Subclínicas (planas en spot, espiculadas o micropapilares en placas) siendo frecuentes las formas mixtas (16)

Referencias: (xx)Clase II/ (xxx) Clase III/ (xxxx)IV/ (xxxxxx) Clase V/ (Vázquez - Ferro y Tatti).

En 1984 Richard Reid elaboró una clasificación colposcópica inspirada en un esquema de Coppleson de 1960 y de Stafl de 1976, en base a puntaje de 0 a 2, caracterizando las imágenes de acuerdo al aspecto de sus márgenes, color del epitelio, vascularización y test de shiller (17)

En Mayo de 1990, el Comité de la Federación Internacional de la Patología Cervical y Colposcopía aprobó una nueva "Nomenclatura Colposcópica" (18)

CLASIFICACIÓN COLPOSCÓPICA INTERNACIONAL

  1. HALLAZGOS COLPOSCÓPICOS NORMALES

Epitelio pavimentoso o originario

Epitelio cilíndrico

Zona de Transformación normal

  1. HALLAZGOS COLPOSCÓPICOS ANORMALES
  1. Dentro de la zona de transformación
  2. Epitelio blanco

    plano

    micropapilar o microcontorneado

    punteado/mosaico

    leucoplasia

    área yodonegativa

    vasos atípicos

  3. Fuera de la zona de transformación ( exocervix, vagina)

Epitelio blanco

plano

micropapilar o contorneado

punteado

mosaico

leucoplasia

área yodonegativa

vasos atípicos.

  1. CARCINOMA INVASOR SOSPECHOSO
  2. COLPOSCOPÍA INSATISFACTORIA

Unión escamocilíndrica no visualizada

inflamación grave o atrofia grave

cervix no visible.

E)VARIOS

Micropapilas no acetorreactivas

Condiloma exofítico

Inflamación

Atrofia

Otros

  1. ESPECIFICAR EL GRADO

Grado I

Epitelio acetoblanco delgado

Mosaico regular

Punteado regular

Leucoplasia tenue

Vasos atípicos

GRADO II

Epitelio blanco engrosado

Mosaico irregular

Punteado irregular

Leucoplasia gruesa

Vasos atípicos

En 1995 los Dres. Miguel A. Tatti y Carlos A. Hermansson diseñaron una nueva clasificación que, tomando como base la de gradiente de Sospecha, Colposcóspica de Vázquez Ferro y Tatti, ampliaron a la vagina y la vulva.

CLASIFICACIÓN COLPOSCÓPICA DEL TRACTO GENITAL INFERIOR

LOCALIZACIÓN:

  1. Cuello Uterino
  2. Vagina
  3. Vulva

COMPATIBILIDAD:

  1. IMÁGENES NORMALES

Epitelios Normales

Modificaciones Fisiológicas

2- IMÁGENES ANORMALES

Procesos inflamatorios

Infecciones virales

Misceláneas

Tumores Benignos

Lesiones Intraepiteliales de Bajo Grado

Malformaciones

3-IMÁGENES SOSPECHOSAS

Lesiones Intraepiteliales de Alto Grado

Microinvasión

Invasión

0-COLPOSCOPÍA INSATISFACTORIA

Imposibilidad de establecer Compatibilidad

CONCLUSIONES:

Las imágenes con COMPATIBILIDAD I, no se biopsian por corresponder a epitelios normales o con modificaciones fisiológicas (A1, B1 y C1).

Las imágenes con COMPATIBILIDAD II sólo se biopsian para confirmar el diagnóstico negativo o de certeza, por ejemplo lesiones intraepiteliales de bajo grado, pólipos, condilomas, endometrosis, etc. (A2, B2 y C2).

Las imágenes con Compatibilidad 3 se biopsian en todos los casos sin excepción (A3, B3 y C3). La Compatibilidad 0, corresponde a Colposcopía Insatisfactoria en A, B y C debido a las causas que se exponen.

Las imágenes clínicas y exofiticas del condiloma acuminado o papilomatoso, no ofrecen dificultades diagnósticas. La colposcopía con ácida acético al 3 ó 5%, permite observar

con mayor detalle los racimos de papilas pequeñas, cada una de ellas centrada por un vaso capilar. Pueden asentar en la zona de Transformación o bien ubicarse en la periferia. Por lo general, lesiones de aspecto similar se observan en vagina, vulva y región perianal. Con frecuencia éstas se hallan acompañadas por lesiones subclínicas que sólo se visualizan luego de la topicación con ácido acético al 3% ó 5% y magnificación colposcópica. Se presentan como imágenes acetoblancas planas o levemente sobre elevadas, de bordes netos y, a veces festoneados, con o sin presencia de trayectos vasculares ordenados, cuya orientación paralela o perpendicular a la superficie, les imprime el aspecto de mosaico o puntillados regulares. Las leucoplasias pueden presentarse en placas o spots de superficies lisa, brillante o con fino granulado blanco. Es frecuente observar orificios glandulares cornificados por el reemplazo glandular e imágenes mixtas, mezcla de las anteriores (3).

Dada la frecuente asociación entre la infección por HPV y el CIN, resulta imprescindible localizar y diferenciar cada una de las lesiones. Por lo general el CIN asienta sobre la Zona de Transformación, en el epitelio metaplásico inmaduro, mientras que la infección subclínica se localiza más frecuentemente en la periferia, sin vinculación con la zona de transformación en forma de lesiones satélites (13) (15).

En vagina y vulva fueron descriptas, además de las imágenes floridas, las acetoblancas o infecciones subclínicas, en placas, espiculadas en forma de empedrado, colpitis y vulvitis condilomatosa (19).

El estudio colposcópico y citohistológico del canal endocervical y del resto del tracto genital inferior es fundamental debido a la naturaleza multicéntrica de las lesiones por HPV (17) (19). Más recientemente, en los últimos años surgió una nueva utilidad de la Colposcopía, la Penescopía, con el fin de descubrir lesiones subclínicas que asientan en la mucosa y submucosa del pene (20) (21) (22).

El examen de la pareja masculina de mujeres infectadas es importante, ya que presentan lesiones en el 65% de los casos. La infección endouretral fue detectada por la citología en el 13% de los casos(22).

HISTOPATOLOGÍA

El control histológico de la patología cervical se efectúa mediante la obtención de muestras para biopsia: el diagnóstico final o de certeza, de malignidad o benignidad depende, en consecuencia del examen histológico.

La biopsia puede ser de dos tipos:

  • EXOCERVICAL

Biopsia guiada con colposcopía

Biopsia guiada con pinza para biopsia

Biopsia múltiple con pinza para biopsia en los cuatro cuadrantes

Biopsia en cono

  • ENDOCERVICAL

Raspado del canal cervical

Examen fraccionado del canal cervical y de la zona correspondiente al orificio cervical interno.

La biopsia guiada por colposcopía es el método más seguro ya que, permite biopsiar zonas francamente neoplásicas o sospechosas colposcópicamente, respetando zonas no sospechosas durante el método.

Para este tipo de biopsia se utilizan pinzas a pistola, que permiten la extracción de piezas pequeñas y finas, bajo observación y guía colposcópica. Existe una amplia variedad de pinzas para biopsia exocervical. Es importante elegir la pinza que, para diferentes tipos de lesiones, asegure la prensión fácil, el corte neto, la obtención de una muestra de biopsia válida y suficiente para el diagnóstico con el mínimo traumatismo. Entre las que reunen estas condiciones, las más utilizadas son: Schubert, Schumacher, Tischler, Minitischler, Kevourkian, Alexander, etc.

La fijación de la pieza histológica puede hacerse con formol, pero mejor aún con Fijador de Bovin, que permite la eventual aplicación de técnicas inmunohistoquímicas y son las que menos perjudican el tejido conectivo. Si se piensa utilizar técnicas de hibridación molecular o la técnica PCR en los casos de infecciones por HPV, es necesario congelar con nitrógeno líquido el fragmento que se va a examinar (1).

La biopsia guiada con colposcopía presenta algunas limitaciones que derivan del hecho de que el CIN puede estar localizado también, o solamente, aunque esto es raro, en el canal cervical y, por lo tanto, no puede ser explorado colposcópicamente. En el caso de discordancia entre el examen citológico y el examen colposcópico, es necesario, por lo tanto, proceder siempre al raspado del canal cervical o, cuando se dispone de instrumental, a la extracción de la muestra de ese sitio mediante Microcolpohisteroscopía. Si aún, con el uso de estos métodos no se puede llegar a un diagnóstico de certeza se debe efectuar una biopsia ampliada que es la CONIZACIÓN.

Ésta puede efecturase con bisturí frío, Leep o Láser.

LAS INDICACIONES DE LA CONIZACIÓN SON:

  1. Adeno CIS
  2. Microcolpohisteroscopía: más de 5 mm
  3. Discordancia Cito - Colpo - Histológica
  4. Microcolpohisteroscopía que no es segura
  5. LEEP que no aclara la patología existente
  6. Anatomía Patológica que informa mayor patología
  7. Cuando después de un 2do. LEEP o criocirugía hay persistencia o recidiva de la lesión.
  8. Paciente con dificultad de control postratatmiento
  9. Cuando la lesión es mayor de 2 cuadrantes
  10. CIN III exocervical
  11. Microinvasión en la biopsia dirigida
  12. CIN en el legrado endocervical
  13. Citología repetidamente positiva para CIN, colposcopía negativa para cuello y vagina y legrado endocervical negativo.

LEGRADO ENDOCERVICAL.

INDICACIONES.

  1. Colposcopía y Citología positivas para infección por HPV, condilomatosis o CIN Carcinoma invasor.
  2. Colposcopía negativa y Citología positiva para HPV, CIN o CARCINOMA INVASOR.
  3. Sospecha de CIN, Carcinoma in Situ o Invasor Endocervical
  4. Previo a tratamientos destructivos locales.
  5. Seguimiento de Biopsia o de los Tratamientos Destructivos Locales

DIAGNÓSTICO VIROLÓGICO

La utilización del microscopio electrónico a partir de 1940, permitió observar la morfología de las partículas virales en muestras de tejidos obtenidos por biopsia.

Strauss y col., en 1949, identificaron a los viriones en los papilomas de la piel y Dunn y Gilvie en 1968, los hallaron en condilomas genitales.

Esta técnica no permite diferenciarlos, ya que la forma de los viriones es idéntica en todos los virus Papilomas. En general, con excepción de las verrugas plantares, son muy pocas las lesiones que alcanzan una cantidad suficientemente alta de partículas virales. Este inconveniente y el hecho de que los viriones sólo pueden ser observados en coilocitos y células disqueratóticas, reducen la sensibilidad diagnóstica del método. Esta es variable y en algunas lesiones es mucho menor que la sensibilidad de las técnicas citohistológicas (10 -50%) (24).

INMUNOHISTOQUÍMICA

En 1978 Ortlu y col. demostraron que el suero del conejo doméstico obtenido por implante de papilomas desarrollados en el conejo silvestre (variedad Cotton Tail), reaccionaba con verrugas plantares humanas. Con posterioridad, Yenson y col., en 1980 comprobaron que los anticuerpos obtenidos al inocular conejos con viriones de verrugas plantares, previamente tratadas y disociadas por acción del calor y detergentes, reaccionaban específicamente con todos los virus papilomas conocidos.

Con esta experiencia quedó demostrada la existencia de un determinante antígeno interno que es compartido por todos los Papilomavirus.

Se trata de la proteína mayor de la cápside viral, que se encuentra expresada en las células de las capas más superficiales y diferenciadas de los tejidos epiteliales.

En 1980 Shah y col., en Baltimore desarrollaron la técnica de la Inmunoperoxidasa, utilizando anticuerpos específicos de origen animal. Esta técnica se fundamenta en la reacción entre el antígeno viral interno (común de género) presente en la muestra, y el anticuerpo específico ligado a una enzima (peroxidasa).

Este método ha permitido demostrar la presencia la presencia del antígeno viral en extendidos celulares y cortes histológicos (incluidos en Parafina), provenientes de lesiones verrugosas de piel y mucosas.

Su baja sensibilidad (55% aproximadamente), se debe a que el antígeno sólo se expresa en células diferenciadas y en el momento del ensamble completo del virión. Por lo tanto depende de la etapa replicativa del virus (15) (25)

IDENTIFICACIÓN DE LOS DIFERENTES TIPOS DE PAPILOMA VIRUS HUMANO

En los últimos 20 años, los avances en el conocimiento de la Virología molecular, se han producido como consecuencia del desarrollo de la Ingeniería Genética y de los métodos de diagnóstico molecular.

Hasta fines de la década de los años 60, se creía que todas las lesiones verrugosas de piel y mucosas, ya sea condilomatosas o planas juveniles, eran causadas por un sólo tipo de HPV y que las diferencias en su aspecto clínico morfológico se debían a su localización. La heterogenicidad de los HPV, fue postulada por Almeida y col., en 1969, quien observó reacciones serológicas diferentes entre individuos que presentan lesiones de piel y aquellos con lesiones genitales.

A principios de 1970 Zur Hausen comenzó a estudiar a los virus Papilomas humanos, y su posible relación con el desarrollo del carcinoma pavimentoso del cervix.

En 1976 se reconoció la heterogenicidad genética de los HPV. (26). Orth y col., confirmaron la pluralidad de los HPV al tipificar al tipo 1 en verrugas plantares y al tipo 2 en verrugas vulgares de las manos.

Estos resultados sustentaron la hipótesis de que las diferentes formas clínicas estarían asociadas a tipos virales específicos. Zur Hausen y col., caracterizaron en 1977, cuatro tipos distintos y en 1980 identificaron al HPV tipo 6 en condilomas acuminados genitales.

En 1983 Gissmann y col., detectaron al HPV tipo 11 en papilomas laringeos y en algunos cánceres cervicales, mientras que Durst y col., caracterizaron a los tipos 16 y 18 en displasias y neoplasias del cervix.

Las técnicas de hibridación molecular han permitido caracterizar el DNA de diferentes tipos de HPV, en base al estudio de su organización genética y secuencias nucleotídicas e identificarlos en muestras clínicas, independientemente de la diferenciación celular o del grado de severidad de la lesión.

La diferencia entre las técnicas de hibridación que se utilizan actualmente radican en las características de las muestras a estudiar (células o tejidos, frescos o fijados, parafinados o congelados), necesidad de extracción del DNA, información que brindan, sensibilidad y especificidad. La técnica de Southern - Blot basada en la extracción del DNA de la muestra fresca o conservada a -70° C, es considerada la técnica patrón. Es la más sensible y específica, permite identificar tipos y subtipos e informar sobre el estado episomal o integrado en que se halla el DNA viral.

Su utilización ha logrado detectar DNA de HPV en el 90% de las células escamosas del cérvix.

El Northen -Blot y el Dot - Blot, son similares pero menos específicos. Estas técnicas son sensibles pero sumamente laboriosas y costosas, no considerándose adecuadas para estudios de rutina de una población grande.

La Hibridación in situ sobre filtros (FISH) es más rápida que el Dot - Blot ya que no se realiza la extracción de DNA. Es poco específica, pero es útil para estudiar con gran número de muestras. La Hibridación in situ es una técnica relativamente rápida y accesible a los laboratorios de diagnóstico si se utilizan sondas no radiactivas. En este caso, se obtiene una coloración específica en los núcleos positivos, fácilmente observable en un microscopio óptico de rutina.

Esta técnica permite trabajar con pequeños fragmentos de tejidos. Si bien no distingue subtipos ni permite caracterizar nuevos tipos virales, es el único método que hace posible observar en forma conjunta la arquitectura del tejido y la presencia y distribución del DNA viral. Es también de gran utilidad en diagnósticos retrospectivos de muestras histológicas de archivo (27)

A pesar de las múltiples ventajas que aportaron al diagnóstico virológico las técnicas moleculares anteriormente descriptas, en todas ellas, existía un límite de detección, impuesto por el número de copias del genoma viral presente en la muestra a analizar.

Este inconveniente fue superado cuando en 1985 se desarrolló una técnica que hace posible obtener una cantidad virtualmente ilimitada de copias de cualquier secuencia nucleotídica de interés (secuencia blanco). Se trata de la amplificación "in vitro" de ácidos nucleicos mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR: Polymerase Chain Reaction). Partiendo de una única copia de la secuencia blanco (en este caso sería una región del genoma de HPV) , por PCR pueden generarse billones de moléculas similares en pocas horas.

Cuando se desea confirmar y/ o aumentar la sensibilidad, se puede recurrir a la hibridación posterior a la PCR.

En cualquiera de los casos, la muestra a analizar no presenta restricciones ni en cuanto a su calidad ni su tamaño (células o tejidos en fresco o fijados y embebidos en parafina)

Este método presenta dificultades de orden técnico y es muy costoso, pero es de gran utilidad para examinar aquellas muestras que contienen muy bajo número de copias de genoma viral y, por lo tanto, da positivo también en infecciones latentes.

Las técnicas inmunológicas para detectar infección por HPV ofrecen actualmente grandes perspectivas como método alternativo. Estos métodos se centrarían en el estudio de la respuesta inmune en la población normal, en los casos de infección y/o reinfección y en la utilización de la proteina E6 y E7 de HPV 16 y 18 como marcadores de oncogenicidad.

CONCLUSIONES:

El diagnóstico en la patología del tracto genital inferior se basa en tres pilares fundamentales y al alcance de la mayoría de los consultorios ginecológicos.

Son ellos la Citología, como método de rastreo, la Colposcopía, como método de rastreo y como instrumento que dirige la biopsia y la Histopatología como diagnóstico de certeza.

A medida que vamos avanzando en la complejidad de nuestra infraestructura, lo hacemos en nuestra capacidad diagnóstica.

La incorporación de la Microcolpohisteroscopía nos permite el acceso visual del conducto endocervical, pasando de la observación panorámica a través del Endoespéculo de Kogan con el Colposcopio, a la visión microscópica del cervix.

Con este método podemos localizar los límites exactos de la lesión, determinar multifocalidad y efectuar biopsias dirigidas logrando, de esta manera, un diagnóstico más exacto que con otras técnicas (legrado y/o cepillado endocervical).

El uso de Asa diatérmica (LEEP), como método alternativo de diagnóstico, ofrece excelente material para el estudio anatomopatológico. Con este instrumento, la extensión y la profundidad de la resección son regulables y, en ocasiones, permite la extirpación completa de la lesión (29).

Por último, el diagnóstico virológico, a través de la Captura de Híbridos, nos permite determinar la carga viral, factor fundamental en la oncogénesis del HPV, como método de rastreo, en especial en las lesiones intraepiteliales de alto grado (HG -SIL), como complemento de la citología, en el tamizaje del Cáncer de Cuello Uterino. (30).

En síntesis, es de esperar que con todos los métodos diagnósticos a nuestro alcance, las mujeres de todo nuestro país se acerquen a los consultorios ginecológicos para poder efectuarles un DIAGNÓSTICO PRECOZ y que, las autoridades sanitarias desplieguen sistemas de rastreo que alcancen a todas ellas para prevenir el CÁNCER DE CUELLO UTERINO.

La aplicación masiva de los métodos de detección o screening permitiría, tratar solamente lesiones iniciales, y no tener que seguir tratando el CÁNCER DE CUELLO UTERINO, en estadios avanzados, como ocurre en la actualidad.

CAPÍTULO VII

BIBLIOGRAFÍA:

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ESCUELA ARGENTINA DE PATOLOGÍA DEL TRACTO GENITAL INFERIOR Y COLPOSCOPÍA. Prof. Miguel A. Tatti.

AUTOR: DR. KOHEN, BERNARDO A.

BUENOS AIRES, OCTUBRE DE 1998.

Liliana Duarte.

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