Indice:
Qué Es Un Antibiótico?
Algo De Historia
Antes De Los Antibióticos
Descubrimiento De Los
Antibióticos
Características De Las Bacterias
Composición Química Y
Propiedades De La Pared Celular Bacteriana
Representación Grafica De Una Pared
Celular De Una Gram Positiva
Clasificación De Los
Antibióticos
Sensibilidad Y Resistencia A Los
Antibióticos Por Parte De Los Microorganismos
Resistencia A Los Antibióticos
Glosario
Conclusión
Bibliografía
En principio, creemos conveniente explicar por
qué elegimos los antibióticos para realizar este
informe. Nos
sentimos desde un primer momento muy interesados en profundizar
en un tema que manejamos en forma cotidiana y del que poco
sabíamos. Al comenzar a leer y a recabar información, vimos que se trataba de un
campo mucho más vasto, complejo y atrayente de lo que
suponíamos. Tenemos la inquietud de difundir la
importancia de los antibióticos, tan usados en nuestra
vida diaria, y pretendemos además difundir lo que pudimos
saber acerca del modo de acción de los
antibióticos, así como también de sus
efectos adversos.
Es nuestro propósito al realizar este trabajo,
abordar especialmente aquellos aspectos referidos a la estructura,
función
y modo de acción de los antibióticos. Si no
centramos nuestra atención en la estructura
bacteriana – fundamental para comprender el funcionamiento de los
antibióticos – y sólo se realiza una breve
reseña de pared bacteriana, ADN y ribosomas,
es porque consideramos que dichos temas han sido adecuadamente
tratados en
años anteriores y en el curso de Microbiología.
Hemos divido este informe en
distintas secciones, de modo de hacer más clara y ordenada
su lectura.
Comenzamos por definir qué es un antibiótico,
definición que ha evolucionado en los últimos
tiempos, pasando a ser más amplia. Luego brindamos una
somera evolución histórica para llegar al
siglo XX, momento en que detendremos nuestra atención en la figura de Florey, Chain y
Fleming, pioneros en la historia de los
antibióticos. Luego – como adelantáramos – nos
referimos brevemente a la estructura de la pared bacteriana, al
ADN, al ARN y
a los ribosomas.
Ya entrados en tema nos referimos a la estructura
química de
los antibióticos, su modo de acción, sus ventajas y
desventajas y sus aplicaciones terapéuticas. Más
adelante realizamos una clasificación de los
antibióticos según el sector de la bacteria que
éstos atacan, y hacemos un breve comentario referido a los
mecanismos de aplicación de estos medicamentos y a los
mecanismos que emplean los microorganismos para defenderse del
ataque de los antibióticos.
Por último, anexamos un glosario que
contiene aquellos términos que consideramos fundamentales
para abordar y comprender claramente nuestra exposición.
La palabra proviene del griego, anti,
‘contra’; bios, ‘vida’, y un
antibiótico es cualquier compuesto químico
utilizado para eliminar o inhibir el crecimiento de organismos
infecciosos. Una propiedad
común a todos los antibióticos es la toxicidad
selectiva: la toxicidad hacia los organismos invasores es
superior a la toxicidad frente a los animales o seres
humanos. La penicilina es el antibiótico más
conocido, y ha sido empleado para tratar múltiples
enfermedades
infecciosas, como la sífilis, la gonorrea,
el tétanos o la escarlatina. La
estreptomicina es otro antibiótico que se emplea en
el tratamiento de la tuberculosis. En un principio, el
término antibiótico sólo se empleaba
para referirse a los compuestos
orgánicos producidos por bacterias u
hongos que
resultaban tóxicos para otros microorganismos. En la
actualidad también se emplea para denominar compuestos
sintéticos o semisintéticos. La principal
categoría de antibióticos son los antibacterianos,
pero se incluyen los fármacos antipalúdicos,
antivirales y antiprotozoos.
El mecanismo de acción de los antibióticos
no ha sido conocido de forma científica hasta el siglo XX;
sin embargo, la utilización de compuestos
orgánicos en el tratamiento de la infección se
conoce desde la antigüedad. Los extractos de ciertas
plantas
medicinales se han utilizado durante siglos, y también
existe evidencia de la utilización de los hongos que crecen
en ciertos quesos para el tratamiento tópico de las
infecciones.
Antes de comenzar con la historia vamos primero a
establecer las creencias que tenían los pueblos primitivos
sobre las enfermedades. Se
creía para ese entonces que el mundo estaba lleno de
espíritus invisibles buenos y malos, por esta razón
para curar a los individuos había que expulsar estos
espíritus mediante la
administración de sustancias nocivas (que ocasionaran
daño). La experimentación con estas sustancias
sentó las bases del comienzo de las medicinas, pues
algunos de los medicamentos realmente recuperaban al paciente.
Utilizaban hierbas, otras plantas y
productos
animales para
tales compuestos.
A continuación se presentara un breve esquema de
cómo fueron evolucionando las ideas sobre cómo
curar y con qué hacerlo.
- Egipto
Escritos antiguos acerca de medicamentos se encuentran
en los papiros egipcios. El papiro de Eberg contiene datos de
recetas y fórmulas que abarcan un gran número de
estos materiales.
Ejemplo: aceite de ricino, menta, opio, aloe (sábila).
Utilizaban muchos minerales tales
como hierro,
sulfato de cobre,
magnesio y piedras preciosas pulverizadas finamente. Entre los
productos
animales se encontraban sangre de
lagartijos, dientes de cerdo, grasa y excreta de animales. Se
piensa que los egipcios utilizaban el jugo de la adormidera
(opio) y la marihuana
para adormecer a los pacientes antes de operaciones
quirúrgicas.
- Asia Menor
Babilonia, Asiría, Palestina y Persia
contribuyeron más a la prevención. En la Biblia
se encuentran datos sobre las
reglas de Moisés con relación a cómo
obtener agua y
alimentos
sanos, eliminación adecuada de desperdicios, etc. En
estos escritos no se encuentran muchos datos que verifiquen la
utilización de medicamentos reales, pero si se
desprenden de ellos su preocupación por el ambiente y
la sanidad pública.
- Otros Regiones.
En el nuevo mundo las diversas tribus tenían
sus curanderos que se valían de encantamientos y hierbas
para curar enfermedades.
Al igual que en otros pueblos su medicina era
una mezcla de religión,
misticismo, superstición y conocimiento
de las propiedades medicinales de distintas
sustancias.
a. América del Sur: Incas
utilizaban quinina contra el paludismo (malaria) y la
cocaína (extraída de la coca) para aliviar
fatiga y como anestésico.
b. Indios del Brasil
empleaban Ipecacuana contra la disentería amebiana
(infección causada por parásito
ameba)
c. Indios americanos sabían de la
cáscara sagrada como laxante (hoy aún se
utiliza)
- Grecia y Roma
Esculapio, Dios de la medicina –
Hipócrates: Padre de la medicina
El paciente era tratado con oraciones y sacrificios,
limpieza con baños minerales y
limpieza interna con catarsis. Utilizaban masajes, fricciones,
ingestión de vinos medicinales para inducir
sueño. Si los tratamientos tenían éxito
llevaban datos de los mismos y los ponían a la
disposición de quién los deseara utilizar. En
esta forma se reunió un grupo
considerable de conocimientos. (NATURALISTAS)
Hipócrates negaba el origen sobrenatural de la
enfermedad. Pensó que la naturaleza
tenía el poder de
curar y que el médico podía ayudar por medio de
la luz solar,
dieta, baños, masajes y fármacos. En sus escritos
mencionó más de 400 fármacos, aunque
sólo utilizó un número pequeño de
ellos. Entre sus preparados se encontraban emplastos,
supositorios, píldoras, pomadas, gargarismos.
Dioscorides médico griego, escribió un
tratado de medicina donde descríbe muchos
fármacos aún en uso como el opio, arsénico
y el helecho macho. Algunos de las 600 substancias que
enumeró aún se encuentran en la farmacopea de
nuestros días.
Galeno, médico griego estableció un
sistema de
medicina y farmacia que lo convirtio en una autoridad
suprema por cientos de años. Sostenía Galeno que
los fármacos debían de utilizarse para
antagonizar los síntomas de la enfermedad.
- Edad Media Baja
Prácticas de los médicos griegos fueron
conservadas. Eran mayormente los monjes de los monasterios
benedictinos los que utilizaban las hierbas naturales
cultivadas en su monasterio además de reposo, buena
alimentación y tratamiento
espiritual.
- Época Medieval
Para esta época los árabes dominaban
Asia Menor,
África y llegaron hasta España.
Aunque absorbieron parte de la medicina de Hipócrates y
Galeno, durante los 500 años de su supremacía
hicieron avanzar en muchas formas la medicina y la farmacia.
Los árabes no solo contribuyeron con muchas nuevas
plantas,
sino también hicieron estudios importantísimos
sobre la composición química de los
medicamentos. Los árabes compilaron la primera
farmacopea y se considera que fueron los primeros en separar la
farmacia de otras artes médicas.
- Renacimiento
(1493-1541) Paracelso médico suizo Introdujo
diversos remedios nuevos. Ej. Azufre y compuestos de mercurio
para tratar sífilis.
En esta época se elaboraron varios farmacopeas en
Nurenberg, Alemania
(1546) y Londres (1618). La primera publicada a escala nacional
(1818) se conoció como Códice Francés. En
1820 apareció la de Estados Unidos.
Algunos fármacos de esa época incluyen tintura de
opio, sales de magnesio y ácido
bórico.
- Siglo XVIII
El médico inglés Edward Jenner (1749-1823)
desarrolló el método
de vacunación para prevenir la viruela. En 1779
murieron en Inglaterra
15,000 personas por viruela y en el 1823, 44 años
después de haberse elaborado eficazmente la vacuna
sólo murieron 37.Obviamente este es el comienzo de la
erradicación de muchas enfermedades por
vacunación.
- Siglo XIX
En esta época la teoría de que los gérmenes eran
causantes de enfermedades se acrecentó. Tenemos por
ejemplo a Pasteur y Koch quienes dedicaron su vida a estudiar
esta teoría y a buscar como eliminar estos
organismos sin causar daño al paciente.
La primera observación de lo que hoy en día se
denominaría efecto antibiótico fue realizada en el
siglo XIX por el químico francés Louis
Pasteur, al descubrir que algunas bacterias
saprofíticas podían destruir
gérmenes del carbunco (enfermedad
también conocida como ántrax). Hacia 1900, el
bacteriólogo alemán Rudolf von Emmerich
aisló una sustancia, capaz de destruir los gérmenes
del cólera y la difteria en un tubo de
ensayo. Sin
embargo, no eran eficaces en el tratamiento de las
enfermedades.
Luis Pasteur (1822-1895), francés, creó la
vacuna contra la rabia. Pasteur desarrollo la
teoría de las antitoxinas e hizo investigaciones
en el campo de microbiología y medicina preventiva en los
animales. Von Behring (1890) descubrió la antitoxina
diftérica. Joseph Lard Lister (1827-1912) empleó el
Fenol para destruir los microorganismos en la sala de operaciones
(quirófano). Antes se utilizaban otras soluciones
antisépticas como el perganmanato de potasio, el
peróxido de hidrógeno (H2O2) y el yodo.
- Siglo XX
Es en este siglo en el cual se producen los más
importantes descubrimientos sobre el cómo atacar a los
agentes infecciosos, ya sean estos de origen bacteriano, viral o
protozoo. Es en este siglo que científicos tan relevantes
como lo fueron Alexander Fleming, Paúl
Ehrlich, Howard Florey, Ernst Chain, Selman
Waksman y René Dubos presentaron sus importantes
trabajos relacionados todos con los agentes infecciosos y su
forma de atacarlos por medio de algún tipo de sustancia,
las cuales mas tarde se le llamarían
antibióticos.
En la primera década del siglo XX, el
físico y químico alemán Paúl
Ehrlich ensayó la síntesis
de compuestos orgánicos capaces de atacar de manera
selectiva a los microorganismos infecciosos sin lesionar al
organismo huésped. Sus experiencias permitieron el
desarrollo en
1909 del salvarsán, un compuesto químico de
arsénico con acción selectiva frente a las
espiroquetas, las bacterias responsables de la sífilis.
El salvarsán fue el único tratamiento eficaz contra
la sífilis hasta la purificación de la
penicilina en la década de 1940.
En la década de 1920, el bacteriólogo
británico Alexander Fleming, que más tarde
descubriría la penicilina, encontró una sustancia
llamada lisozima en ciertas secreciones corporales como
las lágrimas o el sudor, y en ciertas plantas y sustancias
animales. La lisozima presentaba una intensa actividad
antimicrobiana, principalmente frente a bacterias no
patógenas.
Alexander
Fleming
Nació el 6 de agosto de 1881 en Lochfield Darvel
(Escocia). Con 13 años, tras la muerte de
su padre, marcha a Londres junto con un hermanastro y su hermano
John, ambos estudiantes de medicina.
A los 20 años, gracias a una pequeña herencia que le
permite dejar de trabajar, decide estudiar Medicina y, tras una
prueba de admisión, logra una plaza en el St. Mary´s
Hospital Medical School de Paddington, de Londres, centro al que
estuvo vinculado profesionalmente durante toda su vida.
En su época de estudiante obtuvo diversas menciones y
premios, y en 1906 supera el examen final y es admitido en el
Royal College de Cirujanos de Inglaterra,
aunque apenas ejerció esta profesión, ya que muy
pronto entró en el laboratorio de
vacunaciones del St. Mary´s Hospital. En 1921 pasa a ser
director suplente de este laboratorio, y
en 1928 gana la Cátedra de Bacteriología de la
Universidad de
Londres. En 1933 asume la dirección del Institute of Pathology and
Research. Durante la Primera Guerra
Mundial ocupó sus investigaciones
en estudiar los posibles bactericidas, centrándose en el
poder
bactericida del pus y el de los lisosomas del suero y de la
saliva. A partir de 1928, trabajando con un hongo el Penicillium
notatum, Fleming descubrió que en un caldo de cultivo del
hongo se encontraba una sustancia, que llamó penicilina,
capaz de impedir la vida o el desarrollo de varios
gérmenes.
En 1929 decidió abandonar sus trabajos. Las primeras
investigaciones sobre la penicilina fueron desarrolladas por
Vincenzo Tiberio, profesor del Instituto de Higiene de la
Universidad de
Roma, que en 1895
publicó sus investigaciones realizadas con cultivos de
Penicillium. Estos trabajos fueron más profundos que los
de Fleming, pero cayeron en el olvido, y el propio Fleming los
ignoraba cuando realizó sus estudios. Alexander
Fleming, nombrado Sir en 1944, murió de un infarto en su
casa de Chelsea(Londres) el 11 de marzo de 1955.
La penicilina, el arquetipo de los antibióticos,
es un derivado del hongo Penicillium notatum. Fleming
descubrió de forma accidental la penicilina en 1928; esta
sustancia demostró su eficacia frente a
cultivos de laboratorio de algunas bacterias patógenas
como las de la gonorrea, o algunas bacterias responsables de
meningitis o septicemia. Este descubrimiento
permitió el desarrollo de posteriores compuestos
antibacterianos producidos por organismos vivos. Howard
Florey y Ernst Chain, en 1940, fueron los primeros en
utilizar la penicilina en seres humanos.
Howard Walter
Florey
Howard
Walter Florey nació en 1898 en Adelaida (Australia).
Realizó sus estudios en la Facultad de Medicina de la
Universidad de Adelaida y se trasladó a Oxford para
especializarse. Siendo alumno de Sherrington, Premio Nóbel
de Medicina de 1933, se interesó por la Fisiología y Bioquímica
de los procesos
patológicos. Fue profesor de Sheffield y posteriormente
impartió clases de fisiología en la Universidad de Oxford.
Murió en 1968 en Oxford.
Florey investigó la actividad biológica de diversos
mohos y bacterias, y eligió la penicilina descubierta por
Fleming para sus investigaciones. En 1940, gracias a la
sólida formación química de Ernst Chain,
consiguen aislar la penicilina. A partir de este año el
fármaco comenzó a aplicarse en seres humanos, pero
su uso no se generalizó hasta la Segunda Guerra
Mundial, cuando la necesidad de curar las heridas de los
soldados hizo que se aplicara en diferentes soluciones.
Ernst B.
Chain
Ernst B.
Chain nació en 1906 en Berlín, ciudad en la que
realizó todos sus estudios hasta su graduación en
Química. Desde un principio mostró una clara
inclinación hacia los aspectos biológicos de las
Ciencias
Químicas, por lo que pronto entró a trabajar en el
Instituto de Patología de Berlín.
Chain era descendiente de emigrantes rusos y un poco antes de la
subida de Hitler al poder,
tal vez intuyendo las medidas represoras de los nazis, se
trasladó a Inglaterra. Allí comenzó a
desarrollar su trabajo en la Escuela de
Bioquímica
de Cambridge, en donde permaneció durante dos años
junto a Frederik Hopkins, Premio Nóbel de Medicina de
1922. Después se trasladó a Oxford y, por sus
profundos conocimientos en Química, consiguió
trabajar en el equipo de Howard Florey, que dirigía un
grupo que
estudiaba las propiedades químicas y biológicas de
mohos antibacterianos. Descubrió la acción
quimioterapéutica de la penicilina y de otros
antibióticos. Murió en Dublín en
1979.
La Tirotricina fue aislada de ciertas bacterias
del suelo por el
bacteriólogo americano René Dubos en 1939;
fue el primer antibiótico utilizado en enfermedades
humanas. Se emplea para el tratamiento de ciertas infecciones
externas, ya que es demasiado tóxico para su
utilización general. Los antibióticos producidos
por un grupo diferente de bacterias del suelo denominadas
actinomicetos han resultado mas eficaces. La
estreptomicina pertenece a este grupo; fue descubierta en
1944 por el biólogo americano Selman Waksman y
colaboradores; es efectiva en el tratamiento de muchas
enfermedades infecciosas, incluidas algunas contra las que la
penicilina no es eficaz, como la tuberculosis.
Desde la generalización del empleo de los
antibióticos en la década de 1950, ha cambiado de
forma radical el panorama de las enfermedades. Enfermedades
infecciosas que habían sido la primera causa de muerte, como
la tuberculosis, la
neumonía o la septicemia, son mucho menos graves en
la actualidad. También han supuesto un avance espectacular
en el campo de la cirugía, permitiendo la
realización de operaciones complejas y prolongadas sin un
riesgo
excesivo de infección. Se emplean igualmente en el
tratamiento y prevención de infecciones por protozoos u
hongos, especialmente la malaria (una de las principales causas
de muerte en los
países en desarrollo). Sin embargo, los avances han sido
pocos en el campo del tratamiento de las infecciones
virales.
En la actualidad hay una gran variedad de
antibióticos para atacar una enorme diversidad de
infecciones bacterianas, y a cada momento se esta trabajando para
encontrar y descubrir nuevas sustancias antibióticas mas
potentes y generales. Desde que se descubrieron no se ha dejado
de estudiar sus características, ni de llevarlo lo mas
pronto posible a la practica para poder ver sus resultados en los
humanos. Desde aquella Penicilina de Fleming hasta los
antibióticos de hoy se a pasado por muchas horas de
estudio y experimentación. En la continuidad de este
trabajo se verá cuáles son las características de algunos
antibióticos y sus modos de acción.
Características de las
bacterias
- La Pared
Celular
La pared celular de los organismos procariotas es una
estructura rígida que mantiene la forma
característica de cada célula
bacteriana. Dependiendo de las especies y de las condiciones de
cultivo, la pared celular puede suponer desde el 10% al 40% del
peso seco de la
célula.
Composición química y propiedades de
la pared celular bacteriana
Las paredes celulares no son estructuras
homogéneas sino que poseen distintas capas que
varían según el tipo de bacteria, existiendo
diferencias tanto en su grosor como composición. Estas
diferencias se utilizan para identificar y clasificar las
bacterias, así como diferenciarlas mediante la
tinción de Gram.
La pared celular de las bacterias Gram negativas es más
delgada (10 – 15 nm) que la de las Gram positivas (20 – 25 nm).
Tanto las bacterias Gram positivas como las Gram negativas poseen
un heteropolímero conocido como peptidoglucano o
mureína, responsable de la rigidez y fuerza
mecánica de la pared celular, de la forma
bacteriana y de la resistencia a la
lisis osmótica. Es una red bidimensional que
rodea a la célula
a modo de saco. Existe prácticamente en todas las
bacterias y es exclusivo de procariotas. Si bien existen
más de 100 peptidoglucanos distintos, su estructura
básica está compuesta por tres tipos de sustancias
básicas:
- N – acetilglucosamina (NAG)
- Ácido N- acetilmurámico
(NAM) - Péptido de cuatro aminoácidos o
tetrapéptido, algunos de los cuales son D –
aminoácidos.
Para formar una estructura rígida alrededor de la
célula, el
tetrapéptido de una cadena se une al de otra a
través de un enlace peptídico entre la D –
alanina y el ácido meso-diaminopimélico. Algunas
zonas del peptidoglucano son abiertas por enzimas
bacterianas llamadas auto lisinas para que así se puedan
añadir mas polímeros y la célula puede
crecer y dividirse. A parte de dar forma a la célula
bacteriana, la pared celular sirve como barrera para algunas
sustancias impidiendo que penetren dentro de la célula y
permitiendo el paso a otras. La importancia de la pared celular
se comprende en parte gracias a experimentos
usando enzimas que la
degradan. La pared celular de una bacteria Gram positivas se
destruye completamente con el uso de estos enzimas
obteniéndose unas células
esféricas llamadas protoplastos. La pared celular de las
Gram negativas es más resistente a este tratamiento,
manteniendo restos de su pared celular originando esferoplastos.
Tanto los protoplastos como los esferoplastos sé lisan si
los colocamos en una solución que sea
hipotónica.
- Composición en la Bacterias Gram
Positivas:
Las bacterias Gram positivas son células
que contienen una membrana citoplasmática con
fosfolípidos y proteínas.
Por fuera de la membrana citoplasmática se encuentra la
pared celular que está compuesta por una ancha capa de
peptidoglucano. Este peptidoglucano es una macromolécula
gigante formada por cadenas de un dímero compuesto por
N-acetilglucosamina y N-acetilmurámico. A su vez, estas
cadenas se encuentran unidas entre sí mediante
péptidos, que son pequeñas cadenas de
aminoácidos que se entrecruzan. Estos puentes
peptídico son característicos de las distintas
bacterias y presentan mayor rigidez cuanto más completo
sea el entrecruzamiento
La pared celular Gram positiva también contienen ácidos
teicoicos y ácidos
lipoteicoicos. Los ácidos teicoicos son cadenas de ribitol
o glicerol unidas por fosfodiésteres, y están
unidos covalentemente al peptidoglucano por medio de grupos
fosfodiéster en el oxihidrilo del C6 del
N-acetilmurámico. Los ácidos lipoteicoicos son
polímeros de glicerofosfato, se encuentran anclados en la
membrana citoplasmática y no están unidos al
peptidoglicano. La función de
estos compuestos sería estructural, pero existen
evidencias que indican que también participarían en
la regulación de las enzimas hidrolíticas que
renuevan la pared celular (autolisinas) y que serían
sitios de fijación de fagos.
REPRESENTACIÓN
GRAFICA DE UNA PARED CELULAR DE UNA GRAM
POSITIVA.
ESQUEMA DE LA COMPOSICIÓN DE UNA PARED
CELULAR DE UNA
GRAM POSITIVA.
- Composición en la Bacterias Gram
Negativas:
Contiene dos capas, una membrana externa y una capa de
peptidoglucano. El espacio que existe entre la membrana
citoplasmática y la membrana externa se denomina espacio
periplásmico. La capa característica de las Gram
negativas es la membrana externa que actúa como barrera
selectiva al paso de algunas sustancias. Su estructura
básica es una bicapa lipídica que contiene
fosfolípidos (capa interna), lipopolisacáridos y
proteínas (capa externa). Esta bicapa
está unida al peptidoglucano a través de
lipoproteínas. De todos estos componentes, los
lipopolisacáridos son característicos de las
bacterias Gram negativas y sólo se encuentran en la
membrana externa. Los lipopolisacáridos están
compuestos de tres partes unidas covalentemente:
1. – Lípido A, localizado en la parte interna; compuesto
por un disacárido de glucosamina fosforilado con
ácidos grasos de cadena larga.
2. – Núcleo polisacarídico, localizado en la
superficie de la membrana; compuesto por azúcares y
ketodeoxioctónico.
3. – Antígeno O, localizado fuera de la membrana;
compuesto por polisacáridos que contienen azúcares
comunes como galactosa y otros exclusivos de bacterias como la
abecuosa.
REPRESENTACIÓN GRAFICA DE UNA PARED CELULAR DE
UNA GRAM NEGATIVA
ESQUEMA DE LA COMPOSICIÓN DE UNA PARED CELULAR
DE UNA GRAM NEGATIVA.
- El ADN, ARN,
Traducción, Transcripción y
Ribosomas
A diferencia de los organismos eucariotas, los
procariotas carecen de un verdadero núcleo. La zona donde
se encuentra el material genético recibe el nombre de
REGIÓN NUCLEAR. Este material genético
consiste en delgadas fibras de ADN. Cada molécula de ADN
es una doble hélice formada por dos cadenas
complementarias y antiparalelas. Dichas cadenas están
compuestas por cuatro nucleótidos diferentes en una
secuencia determinada. Un nucleótido consta de un grupo
fosfato, un azúcar
( desoxirribosa) y una de las cuatro bases: adenina y guanina (
purinas) y citosina y timina ( pirimidinas). Cada hebra de ADN
mantiene su estructura gracias a los enlaces fosfodiéster,
en que el grupo fosfáto forma un puente entre grupos –OH
de dos residuos de azúcar
adyacentes. Las bases, que se encuentran orientadas hacia el
interior de la molécula, se aparean de modo invariable:
adenina con timina y citosina con guanina, a través de
puentes de H.
En los eucariotas en ADN está empaquetado con
proteínas llamadas histonas, pero en los procariotas la
molécula de ADN ( que es única) está desnuda
y se halla dispuesta de modo circular. La información necesaria para formar una
proteína (la secuencia de a.a.) está especificada
por una región determinada de la molécula de ADN
llamada gen. Para que esta información pueda originar una
proteína funcional, son necesarios una serie de mecanismos
que, de una forma muy somera, se detallan a
continuación.
La ARN polimeraza es un complejo gigante de
enzimas que catalizan la formación de una hebra de ARN
mensajero (ARNm) a partir de un molde de ADN, en un proceso
llamado transcripción. La ARN polimeraza se une a
secuencias especificas de ADN llamadas promotores, que
contienen el lugar de iniciación para la
transcripción. En primer lugar la doble hélice de
ADN se abre, dejando así expuesta la información
contenida en cada una de sus dos hebras. Una de estas hebras
actúa como molde o patrón para la formación
de una cadena de ARNm. La ARN polimeraza une
ribonucleótidos trifosfato entre si,
formando de esta manera la cadena de ARNm. Para ello se mantiene
la complementariedad de bases, es decir, a cada guanina le
corresponderá una citosina y viceversa, pero la timina
será sustituida por el uracilo, quien se apareará
con la adenina. La cadena de ARNm va creciendo en sentido
5´a 3 hasta que la ARN polimeraza se une a una secuencia
de terminación, lo que determina que la ARN polimeraza
se desligue de la hebra de ADN y deje libre la cadena de ARN.
Estas señales de terminación están dadas por
la disposición secuencial de tres nucleótidos
(codones), cada vez que aparezcan la secuencia UAG, UGA o
UAA se interrumpirá la transcripción.
Ahora el ARNm servirá de molde para la síntesis
de una proteína de la siguiente manera. Cada secuencia de
tres nucleótidos se llama codón, como ya
dijimos, y cada codón especifica qué
aminoácido formara parte de la proteína que
será sintetizada (código
genético). Por ejemplo, la secuencia GCU determina la
aparición de una alanina, el codón AAG se une a una
lisina, la secuencia ACU se asociara a una triptofano, y
así para cada aminoácido. Como un codón
supone la combinación de tres de los cuatro
nucleótidos, es posible obtener 64 codones diferentes. Si
restamos a estos 64 los 3 codones que sirven como señales
de terminación, veremos que existen 61 codones para solo
20 aminoácidos. Por esto se dice que el código
genético es degenerado.
Otro tipo de ARN es el ARN de transferencia
(ARNt), que posee una estructura llamada "en hoja de
trébol". Presenta un dominio que se
une a un aminoácido especifico y otro dominio llamado
anticodón, que se une al ARNm. Existe un ARNt para
cada aminoácido. Para que los aminoácidos se unan
entre si para formar una proteína, es necesario la
presencia de una unidad catalizadora llamada ribosoma. El
ribosoma es un gigantesco complejo formado por un tipo especial
de ARN, denominado ARN ribosomal (ARNr) y
proteínas. Consta de dos subunidades: una mayor llamada
50S (por su velocidad de
sedimentación en una centrífuga) y otra
pequeña que recibe el nombre de 30S. El ribosoma
presenta dos lugares de unión, uno para el peptidil
ARNt o lugar P que se une al extremo de la
proteína en crecimiento, y otro lugar para la unión
con el aminoacil ARNt (unión del aminoácido
con su respectivo ARNt) o lugar A. Una enzima denominada
peptidil transferasa es la encargada de ir desplazando el
peptidil ARNt de lugar a otro a medida que los aminoácidos
se van uniendo entre sí por la formación de un
enlace peptídico, para lo cual se hidroliza una
molécula de GTP. A este proceso de
sintetizar una proteína a partir de un molde de ARNm se lo
conoce como traducción. Una vez finalizada la
traducción, las subunidades del ribosoma se
liberan, al igual que el ARNm y las moléculas de
ARNt.
Clasificación de los
antibióticos:
- SEGÚN SU
ESTRUCTURA QUÍMICA:
- SULFAMIDAS
Las sulfamidas son antibióticos
bacteriostáticos sintéticos de amplio
espectro. Son eficaces contra la mayoría de las bacterias
gram positivas y contra muchas gram negativas. A lo largo de las
últimas décadas las bacterias han desarrollado
amplios mecanismos de defensa contra las sulfamidas, lo
cual ha llevado a que sean usadas en casos concretos, como ser
infecciones en la vía urinaria, cepas de
meningococos, neumococos, estreptococos y
toxoplasmosis.
Las sulfamidas son una gran familia, y se las
obtiene por la adición de un radical en sustitución
de un hidrógeno de la sulfanilamida, por
ejemplo:
Adición de piridina – SULFAPIRIDINA
Adición de tiazol – SULFATIAZOL
Adición de pirimidina – SULFADIAZINA
Adición de guanidina –
SULFAGUANIDINA
Además, la sustitución de un grupo amino
de la sulfanilamida proporciona ventajas tales como:
- Disminución de la toxicidad hacia el organismo
hospedador. - Aumento de la solubilidad en agua.
- Aumento de la solubilidad intestinal del
fármaco, lo que permite su administración por vía
oral. - Mayor persistencia en el organismo al hacerse
más lenta la taza de excreción. Esto permite la
aplicación de dosis menores.
- Modo de acción
La sulfamida es un análogo del Ácido
para-amino benzoico (PABA) y actúa como un inhibidor
competitivo por el acceso a la enzima Dihidropteroil
sintetasa. Esta enzima cataliza la reacción en la que
se condensan el PABA y el 2-Amino 4-Hidroxi
6-Hidroximetil dihidropteroil pirofosfato para formar
Ácido dihidropteroico, un producto
intermedio de la síntesis del Ácido
tetrafólico (HTF), que a la postre origina el
Ácido fólico.
- Reacciones adversas
- En la vía urinaria puede provocar
cristaluria. - En el sistema
hemocitopoyético puede ocasionar anemia
hemolítica aguda, anemia aplástica y
agranulocitosis. - Hipersensibilidad.
- PENICILINAS
Son los primeros antibióticos naturales
descubiertos. Son una gran familia que
presenta como rasgo común la presencia de una anillo de
ácido 6-Amino penicilánico, logrado por la
condensación de la L-Cisteína y la
L-Valina.
La primera penicilina descubierta (penicilina G o
benzil-penicilina) tenía muchas limitaciones:
- Espectro de acción reducido. Sólo era
efectiva contra estreptococos del grupo A y cocos gram
positivos, pero era ineficaz con bacterias gram
negativas. - Demasiado sensible a los ácidos, y se
destruía en su pasaje por el estómago, por lo
que se hacía imposible su administración por vía
oral. - Era susceptible de ser destruida por las
penicilinasas producidas por ciertos grupos de
bacterias.
- Se eliminaba demasiado rápido a través
de la orina. - Provocaba hipersensibilidad.
Posteriormente esta penicilina primitiva pudo ser
modificada por la sustitución de diferentes elementos de
la molécula de penicilina, obteniéndose como
resultado:
- Mayor resistencia al
pH
ácido, lo cual hizo posible su administración por
vía oral. - Mayor espectro de acción.
- Aumento de la resistencia a la
penicilinasa. - Mayor persistencia en el suero sanguíneo y
demás fluidos corporales.
- Modo de acción
Los antibióticos Beta-lactámicos (dentro
de los cuales se incluye la familia de
las penicilinas) destruyen bacterias sensibles. Actúan
sobre la pared de la bacteria. Dicha pared es esencial para la
proliferación y el desarrollo del microorganismo. Los
peptidoglucanos son componentes heteropoliméricos
de la pared, y le confieren estabilidad mecánica y rigidez, gracias a su entramado
con innumerables entrecruzamientos (puentes intercatenarios). Las
bacterias gram positivas tienen entre 50 y 100 capas de
peptidoglucanos en su pared, en tanto que las gram negativas
poseen una pared de tan sólo 2 peptidoglucanos de espesor.
La síntesis de los peptidoglucanos puede dividirse en tres
etapas:
- Formación de precursores de peptidoglucanos en
el citoplasma bacteriano. - Unión de grupos con Uridina Tri Fosfato (UDP),
liberación de los nucleótidos de Uridina y
formación de polímeros largos, por ensamblaje de
los precursores entre sí. - Finalización de los puentes
intercatenarios.
En este último punto es que actúa la
penicilina. Funciona como un inhibidor competitivo de la D-Alanil
D-Alanina, uno de los últimos compuestos en sufrir
transpeptidación en la síntesis de los
peptidoglucanos. La penicilina se une a la enzima
transpeptidasa y le provoca un cambio de
conformación: la enzima pierde su forma cíclica y
deja de ser funcional. De este modo la penicilina inhibe la
formación de peptidoglucanos. Es por esto que la
penicilina es más efectiva en momentos en que la bacteria
está en crecimiento o en división.
Otro modo de acción depende de las
proteínas ligadoras de penicilina (PBP) presentes en
muchas bacterias. Estas proteínas poseen diferente
afinidad por la penicilina, con la que terminan formando enlaces
covalentes. Las PBP se encargan de la transpeptidación
necesaria para la síntesis de peptidogluicanos, para
conservar la forma bacilar y para formar tabiques en las fases de
división bacteriana. La penicilina inhibe la actividad de
estas proteínas y provoca lisis bacteriana, la cual puede
sobrevenir con cierto retardo. La lisis bacteriana puede no
ocurrir, en cuyo caso se producen formas filamentosas del
microorganismo.
También se ha propuesto que la penicilina
actúa inhibiendo las autolisinas de la pared
bacteriana. Estas proteínas con actividad
enzimática se activan en los procesos de
división celular. Permanecen inactivas la mayor parte del
tiempo, hasta
que reciben una señal química en un momento previo
a la división. Se piensa que la penicilina activa estas
enzimas provocando el desensamblaje de los componentes de la
pared en un momento cualquiera, lo que en definitiva lleva a la
lisis bacteriana.
Una vez ingerida la penicilina se absorbe y se
distribuye por todo el cuerpo. Se localizan rápido en
tejidos y
secreciones como el líquido sinovial, pleural,
pericárdico y la bilis. Se detectan pequeñas
cantidades en secreciones prostáticas, tejidos
encefálicos y líquido intraocular. En el
Líquido Céfalo-raquídeo la
concentración no sobrepasa el 1%, pudiendo alcanzar
valores de
hasta un 5% en casos de inflamación. La penicilina es
eliminada rápidamente por filtración glomerular y
secreción tubular, y permanece en el cuerpo entre 30
minutos y una hora. Por lo tanto es factible encontrar grandes
concentraciones del fármaco en la orina.
Se puede clasificar a las penicilinas de
acuerdo a su espectro de acción:
- Penicilina G y V
La penicilina G es eficaz contra estreptococos y contra
cocos gram positivos y gram negativos, pero no contra los que han
desarrollado resistencia a la penicilina G en los últimos
años.
TIPO DE | RESISTENCIA A LA PENICILINA G y |
– Coccus gram positivos – Coccus gram negativos – Estreptococos | Baja resistencia |
– Streptococcus pneumoniae | Ha desarrollado resistencia |
– Neumcoccus | Resistente especialmente en poblaciones |
– Staphilococcus aureus | Resistente en un 90% |
– Staphilococcus epidermidis | Resistente |
– Gonococos | Sensibles, aunque en las últimas |
– Enterococcus | Gran resistencia |
– Meningococos – Treponema pallidum | Muy sensibles |
– Microorganismos anaerobios (incluyen – – Actinomyces israelii. – Listeria monocytogenes – Pasteurella multocida – Borrelia burgdorferi (causante de la | Sensibles |
– Amebas – Rickettsias – Hongos – Plasmodios – Virus | Inmunes |
Aplicación terapéutica:
- meningitis neumocócica
- neumonía por neumococcus
- faringitis estreptocócica (incluye
escarlatina) - artritis, meningitis y endocarditis
estreptocócicas - infecciones por microorganismos
anaerobios - infecciones por Staphilococcus, Meningococcus y
Gonococcus - Sífilis
- Difteria
- Actinomicosis
- Carbunco
- Infecciones por clostridio
- Infecciones por fusospiroquetas
- Infecciones por mordedura de rata
- Erisipeloide
- Enfermedad de Lyme
- Profilaxis de:
– Infecciones por Streptococcus
– Fiebre reumática
– Gonorrea
– Sífilis
– Infecciones quirúrgicas en pacientes con
valvulopatías cardíacas
- Penicilinas resistentes a
penicilinasas
Son penicilinas resistentes a hidrólisis por
penicilinasas producidas por estafilococos. Staphilococcus
aureus y epidermidis han desarrollado altos grados de
tolerancia en
estos últimos tiempos.
La familia de las Isozaxolil penicilinas (incluye
ozacilina, cloxacilina y dicloxacilina) son semisintéticas
y son equivalentes a las penicilinas G y V en cuanto a su
acción farmacológica. Son estables en medio
ácido y se las absorbe fácilmente. Son
especialmente eficaces en el control de la
proliferación de estafilococos productores de
penicilinasa. No son útiles en el combate de bacterias
Gram negativas. La nafcilina es muy utilizada contra
Staphilococcus aureus.
- Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina y
congéneres
Bactericidas eficaces contra gram positivas y
gram negativas.
TIPO DE | RESISTENCIA A AMINOPENICILINAS |
– Meningococos – Listeria monocytogenes s | Muy sensibles |
– Neumococos | Resistentes |
– Haemophilus influenzae – Streptococcus viridans | Son inhibidos por bajas concentraciones |
– Enterococos | Poco resistentes |
Neumococcus gonorrhoeae E. coli Pseudomonas mirabilis Salmonella Shigella Enterobacter | Han aumentado notablemente su resistencia en los |
Pseudomonas Klebsiella Serratia Acinetobacter Ameba proteus | Muy resistentes |
La ampicilina es estable en medio ácido y se
absorbe rápidamente después de ingerida.
La amoxicilina también es estable en medio
ácido y ha sido especialmente formulada para su consumo oral;
se absorbe más rápido que la ampicilina.
Aplicación terapéutica:
- Infecciones en las vías respiratorias
superiores causadas por Streptococcus pyogenes y pneumoniae y
Haemophilus influenzae, como por ejemplo: sinusitis, otitis
media, bronquitis crónica, epiglotitis. - Infecciones en las vías urinarias causadas por
E. coli - Meningitis causada por Streptococcus pneumoniae,
Neumococcus meningitidis, Haemophilus influenzae y Listeria
monocytogenes. - Salmonella.
- Penicilinas antiseudomonas: carboxipenicilinas
y ureidopenicilinas
Las carboxipenicilinas más usadas son la
carbenicilina y la ticarcilina, en tanto que las
ureidopenicilinas más conocidas son la mezlocilina
y la piperacilina.
TIPO DE | RESISTENCIA A LAS PENICILINAS |
Pseudomonas aeruginosa Proteus indol-positivas resistentes a | Sensibles a carboxipenicilinas |
Klebsiella | Sensible a ureidopenicilinas |
Bacillus fragilis | Sensible a elevadas concentraciones de |
Pseudomonas mirabilis | Sensible a carbenicilina |
Enterococcus faecalis | Sensible a la mezlocilina |
Staphilococcus aureus | Inmunes |
Aplicación terapéutica: Las
penicilinas antiseudomonas están indicadas especialmente
para combatir infecciones causadas por bacterias gram negativas.
Se las emplea en casos de bacteriemias, neumonías,
infecciones por quemaduras e infecciones de vías urinarias
por microorganismos resistentes a la penicilina G y
ampicilina.
- Reacciones adversas
- Reacciones de hipersensibilidad:
– erupción maculopapular
– erupción urticariana
– fiebre
– broncospasmo
– vasculitis
– enfermedad del suero
– dermatitis exfoliativa
– síndrome de Stevens Johnson
– Anafilaxia
- Toxicidad directa mínima:
– depresión de la médula
ósea
– granulocitopenia
– hepatitis
– deficiencia en la agregación
plaquetaria
- Otras:
– flebitis
– tromboflebitis
– nausea con o sin vómito
– diarrea
– aracnoiditis
– encefalopatía
– letargia
– confusión
– espasmos
– mioclonía
– convulsiones epileptiformes
– cambios en la composición de la
microflora
– colitis seudomembranosa
- CEFALOSPORINAS
Son una amplia familia que contiene una cadena lateral
derivada del ácido D-Alfa aminoadípico condensada a
un anillo Beta-lactámico. Todos los compuestos que
presentan esta estructura son estables en medio ácido y
resisten a las penicilinasas. Se las administra por vía
oral, intravenosa o intramuscular.
- Modo de acción
Inhiben la síntesis de la pared bacteriana de
manera semejante a como lo hacen las penicilinas.
De acuerdo a las modificaciones que presentan los
compuestos en comparación con la cefalosporina primitiva,
se ha establecido una clasificación basada en
"generaciones", es decir, qué tan alejado del compuesto
base está el fármaco. Se distinguen así
cuatro generaciones:
GENERACIÓN | EJEMPLOS | ACCIÓN ANTIBACTERIANA |
Primera | Cefalotina Cefazolina Cefalexina | – Activas contra gram positivas (a – Moderadamente eficaces contra gram – Ineficaces contra enterococos y |
Segunda | Cefoxitina Cefotetán Cefmetazol Cefaclor Cefuroxima | – Altamente eficaces contra gram negativos, |
Tercera | Ceftazidimina Cefoperazona Ceftriaxona Cefotaxima | – Poco activos – Muy eficaces contra Enterobacteriaceae, |
Cuarta | Cefepima | Utilizados contra bacilos gram negativos |
Ninguna cefalosporina tiene acción confiable ante
Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus
epidermidis y aureus, Enterococcus, Listeria
monocytogenes, Legionella pneumophila y micdadei, C.difficile,
Pseudomonas maltophilia y putida, Campylobacter jejuni,
Acinetobacter y Candida albicans.
- Mecanismos de resistencia bacteriana a las
cefalosporinas
Depende de la producción de la enzima Beta-lactamasa que
hidroliza el anillo principal de las cefalosporinas, de la
incapacidad del fármaco de alcanzar el sitio de
acción y de alteraciones en la estructura de las
PBP.
Reacciones adversas: –
Hipersensibilidad
– Broncospasmo
– Urticaria
– Anafilaxia
– Fiebre
– Eosinofilia
– Erupciones maculopapulares
Aplicación terapéutica:
– Infecciones por Klebsiella
– Providencia, Serratia y
Haemophilus
– Gonorrea
– Meningitis
– Infecciones estafilocócicas y
estreptocócicas
- AMINOGLUCOSIDOS
Todos los antibióticos del grupo de los
aminoglucósidos contienen aminoazúcares ligados a
un anillo de aminociclitol a través de enlaces
glucosídicos. Son todos policationes y su polaridad en
parte es la que explica sus propiedades farmacocinéticas.
Por ejemplo, ninguno se absorbe después de una
ingestión adecuada, no se encuentran grandes
concentraciones en el líquido
céfalo-raquídeo y son excretados bastante
rápido. Se usan para combatir bacterias gram negativas
aerobias e interfieren en la síntesis protéica. A
pesar de que casi todos los inhibidores de síntesis
proteínica son bacteriostáticos, los
aminoglucósidos son bactericidas. Las mutaciones afectan
proteínas de los ribosomas bacterianos. Son utilizados
ampliamente pero poseen la gran desventaja de ser altamente
tóxicos. Provocan nefrotoxicidad y toxicidad que afectan
las porciones auditiva y vestibular del par VIII
(ototoxicidad).
- Modo de acción
Son bactericidas rápidos. Bloquea la
síntesis de proteínas y disminuye la fidelidad en
la traducción de ARNm en el ribosoma.
Los aminoglucósidos se ligan a polisomas e
interfieren en la síntesis proteica al causar una lectura
errónea y terminación prematura de la
traducción de ARNm. Estas proteínas defectuosas
pueden ser insertadas en la membrana de la bacteria, lo cual
facilita el ingreso de los aminoglucósidos. También
se produce una fuga de iones que finalmente produce la lisis
bacteriana.
- Modos de resistencia microbiana a los
aminoglucósidos:
Depende del no ingreso del fármaco a la bacteria
(esto supone una modificación en las porinas de la
membrana externa), de la escasa afinidad del antibiótico
por el ribosoma bacteriano o porque el medicamento es inactivado
por enzimas de la bacteria.
TIPO DE | RESISTENCIA A LOS AMINOGLUCOSIDOS |
Bacterias anaerobias facultativas o anaerobias Pseudomonas aeruginosa Serratia | Inmunes |
Bacilos gram negativos aerobios | Muy sensibles |
Bacterias gram positivas | Muy resistentes |
Streptococcus pneumoniae y pyogenes | Altamente resistentes |
Staphylococcus epidermidis y aureus | Variable resistencia |
Proteus | Sensibles |
Ejemplos de aminoglucósidos: Kanamicina,
Gentamicina, Netilmicina, Tobramicina; Amikacina,
Neomicina.
Aplicación terapéutica:–
Endocarditis bacteriana
– Tularemia
-Peste
-Tuberculosis
-Infecciones de vías urinarias
-Neumonía
-Meningitis
-Peritonitis
-Infecciones por microorganismos gram
positivos
-Sepsis
Reacciones adversas:
– Ototoxicidad (toxicidad coclear y
vestibular
– Nefrotoxicidad (hipopotasemia, hipocalcemia e
hipofosfatemia)
– Bloqueo neuromuscular
– Disfunción del nervio óptico.
-Alergia
-Anafilaxia
-Erupciones cutáneas
-Eosinofilia
-Fiebre
-Discracias sanguíneas
-Angioedema
-Dermatitis exfoliativa
-Estomatitis
- TETRACICLINAS
Bacteriostáticos policíclicos, de poca
utilización puesto que presentan un espectro de
acción muy específico, son tóxicos y los
microorganismos han aumentado notablemente sus defensas contra
estos fármacos.
- Modo de acción
Inhiben la síntesis bacteriana porque se ligan a
una subunidad ribosomal e impiden la llegada del aminoacil ARNt
al sitio aceptor.
Aplicación terapéutica:
– Rickettsiasis
– Infecciones por Mycoplasma
– Chlanydia
– Enfermedades de
transmisión sexual como
C. trachomatis y N. gonorrhoeae.
– Infecciones bacilares (Tularemia, Cólera,
Shigella, Salmonella y E. coli)
– Infecciones por cocos
– Infecciones de la vía urinaria
– Acné
– Actinomicosis
– Nocardiosis
– Leptospirosis
Reacciones adversas:
– Toxicidad (en la vía digestiva,
fotosensibilidad, hepatotoxicidad, texocidad renal, manchas en
los dientes)
– Hipersensibilidad
– Infecciones en boca y vagina
– Colitis seudomembranosa
Ejemplos de tetraciclinas: Clortetraciclina,
Oxitetraciclina, Demeclociclina, Metaciclina, Doxiciclina y
Minociclina.
- CLORAFENICOL
Modo de acción
Inhibe la síntesis proteica mediante
inhibición competitiva. Se fija a la subunidad menor
ribosomal, impidiendo la unión del aminoacil
ARNt.
Aplicación terapéutica:
– Fiebre tifoidea
– Meningitis
– Rickettsiasis
– Infecciones por microorganismos anaerobios
– Brucelosis
Reacciones adversas:
– Hipersensibilidad
– Toxicidad hematológica
– Irritación perineal
– Nauseas
– Visión borrosa
– Parestesias digitales
– Acidosis metabólica
- MACROLIDOS (ERITROMICINA,
CLARITROMICINA Y AZITROMICINA)
Modo de acción
Son bacteriostáticos que inhiben la
síntesis de proteínas al fijarse a la subunidad 50S
de los ribosomas y bloquean la fase de
translocación.
Mecanismos de resistencia bacteriana.
Disminución de la penetración del
fármaco, producción de una enzima que impide la
unión del medicamento al ribosoma y elaboración de
enzimas hidrolíticas.
Aplicación terapéutica:
– Infecciones por Mycoplasma neumoniae
– Infecciones por Chlamydia pneumoniae
– Difteria
– Tos ferina
– Infecciones por estreptococos
– Infecciones por estafilococos
– Infecciones por Clampylobacter
– Sífilis
– Gonorrea
– Tétanos
– Infecciones por micobacterias
atípicas
Reacciones adversas:
– Erupciones cutáneas
-Fiebre
-Eosinofilia
-Colestasis
-Hepatitis
-Molestias epigástricas
-Deficiencia auditiva transitoria
-Arritmias
- SEGÚN SU MODO DE
ACCIÓN:
- Compuestos que inhiben la síntesis de la pared
bacteriana, por ejemplo las penicilinas, las cefalosporinas,
las cicloserinas, la vancomicinas, la bacitracina y el
imidazol. - Compuestos que actúan de modo indirecto en la
membrana celular de los microorganismos y que afectan su
permeabilidad y permite la fuga de compuestos intracelulares.
Comprenden la poloximina, la colistimetato y los
antibióticos poliénicos ( nistatina y
anfotericina B). - Medicamentos que afectan la función de las
subunidades ribosómicas 30S y 50S y que causan
inhibición reversible de la síntesis proteica.
Estos bacteriostáticos abarcan: Clorafenicol,
tetraciclinas, eritromicinas y clindamicina. - Compuestos que se unen a la subunidad 30S del
ribosoma y alteran la síntesis de proteínas, lo
cual acaba con la muerte
del microorganismo. Los aminoglucósidos actúan de
esta manera. - Medicamentos que afectan el metabolismo
de los ácidos nucleicos, como las rifamicinas
(rifampicinas) que bloquean a los ARN polimeraza dependiente de
ADN, y las quinolonas que inhiben la girasa. - Antimetabolitos como el trimetoprina y las
sulfonamidas, que bloquean fases metabólicas especificas
que son esenciales para los microorganismos. - Análogos de ácidos nucleicos como
zidovudina, ganciclovir, vidarabina y aciclovir, que impiden la
replicación viral.
Sensibilidad y
resistencia a los antibióticos por parte de los
microorganismos.
Hay factores que rigen la sensibilidad y resistencia de
los microorganismos a los antibióticos
- Es necesario alcanzar una concentración de
antibióticos en el sitio de infección que baste
para inhibir la proliferación bacteriana.
- Si las defensas del huésped están en su
nivel de máxima eficacia, se
necesita un efecto inhibidor mínimo como el que se logra
con los compuestos bacteriostáticos que hacen mas lenta
la síntesis proteica o evitan la división de los
microorganismos.
- Cuando disminuyen las defensas se precisa la
destrucción completa mediada por antibióticos
bactericidas.
- La concentración de antibióticos debe
ser suficiente para provocar el efecto necesario en los
microorganismos. Sin embargo, las concentraciones del
fármaco deben ser siempre menores de aquellas que
resultan toxicas para las células del ser humano. Si se
logra el efecto deseado, se considera que el microorganismo es
sensible al antibiótico. Si la concentración del
medicamento necesaria para destruir al agente infeccioso es
mayor que la concentración que puede lograrse de manera
inocua, se dice que el microorganismo es resistente al
antibiótico.
RESISTENCIA A LOS
ANTIBIÓTICOS.
Para que un fármaco sea eficaz debe llegar a un
sitio determinado del microorganismo y fijarse a él. Las
bacterias pueden ser resistentes por los siguientes
motivos:
- El antibiótico no alcanza su objetivo.
- El antibiótico es inactivado.
- Se altera la conformación tridimensional del
objetivo.
Algunas bacterias producen enzimas que están en
la superficie celular o dentro del microorganismo y que inactivan
la sustancia. Otras tienen membranas impermeables que impiden el
pasaje de los antibióticos al interior celular.
Los antibióticos hidrófilos atraviesan la
membrana celular a través de canales acuosos compuestos
por porinas. Las bacterias con deficiencia de dichos canales
pueden ser resistentes. Otras no poseen los mecanismos de
transporte
necesarios para la penetración del fármaco en la
bacteria.
Muchos antibióticos son ácidos
orgánicos y por ello su penetración depende del
pH.
Además, la osmolalidad y la presencia de cationes pueden
alterar el ingreso de los medicamentos.
El transporte de
algunos antibióticos requiere energía y por ello no
son activos en
medios
anaeróbicos.
Una vez que alcanzan su sitio de acción, el
antibiótico debe ejercer un efecto nocivo sobre el
microorganismo. Las modificaciones en estos sitios determinan una
fuente importante de resistencia. Esta resistencia se adquiere
por mutación y se transmite verticalmente por selección
a las células hijas. Con mayor frecuencia se produce una
transmisión horizontal de los determinantes de la
resistencia de una célula donante, a menudo de otra
especie bacteriana, por transformación,
transducción o conjugación. ( por
diseminación clonal de una cepa con resistencia propia o
por intercambios genéticos entre cepas resistentes y cepas
sensibles)
- Transducción : ocurre por la
intervención de un bacteriófago ( virus que
infecta bacterias) que contiene ADN bacteriano dentro de una
cubierta proteica. Si una bacteria adquiere el material
genético que proporciona la resistencia, puede
transmitirlo a sus descendientes.
- Transformación: es la incorporación de
ADN libre en el entorno.
- Conjugación: es el intercambio de material
genético por contacto interbacteriano a través de
un pelo sexual.
La actividad del antibiótico depende
además de:
- La vía de administración ( oral,
parentral, intramuscular, subepidérmica,
etc.) - Mecanismos de defensa del cuerpo
humano. - Factores locales ( presencia de pus, cúmulos
de hemoglobina en las hematomas, presencia de cuerpos
extraños en el sitio de infección,
etc.) - Edad del paciente.
- Factores genéticos.
- Embarazo.
- Alergia al fármaco.
- Trastornos del sistema
nervioso ( pueden ocurrir convulsiones)
- Alexander Fleming
Bacteriólogo Ingles, descubridor de la
Penicilinas y realizo otros importantes trabajos en su
campo.
- Anestésico
Sustancia Química que
- Antibiótico
Compuesto orgánico inhibidor o toxico para
otras especies.
- Antitoxinas
Anticuerpo que destruye toxinas.
- Autolisinas
Enzimas presentes en bacterias que desorganizan la
pared celular en momentos previos a la división
celular.
- Bactericidas
Grupo de sustancias que atacan a las bacterias, de
forma tal que las eliminan.
- Bacteriostáticos
Grupo de sustancias que atacan a las bacterias, de
horma tal que detienen su crecimiento e inducen a la muerte de
la misma.
- Carbunco
Enfermedad virulenta y contagiosa producida por una
bacteria específica, que padecen los animales, y que
puede transmitirse al hombre,
dando origen al ántrax.
- Cólera
Enfermedad contagiosa, epidémica, aguda y muy
grave, originaria de la India, y
caracterizada por vómitos y
evacuaciones parecidas al agua de arroz, calambres,
concentración de fuerzas y frío en las
extremidades.
- Cristaluria
Formación de cristales en la vía
urinaria.
- Difteria
Enfermedad infecciosa aguda, caracterizada por la
formación de falsas membranas en las mucosas, esp. en
las de la faringe, nariz, laringe y tráquea.
- Enfermedad
Alteración más o menos grave de la
salud.
- Ernst Chain
Medico y químico Alemán descubridor de
los métodos
de acción de las penicilinas y de otros
antibióticos.
- Escarlatina
Enfermedad aguda contagiosa caracterizada por una
inflamación de la garganta y una erupción
cutánea de color
escarlata.
- Estreptomicina
Antibiótico elaborado a partir de cultivos de
la bacteria actinomicetácea Streptomyces griseus, que es
muy activo contra ciertos bacilos.
- Gonorrea
Enfermedad común transmitida por contacto
sexual caracterizada por excreción purulenta y causada
por la bacteria Neisseria gonorrhoeae.
- Howard Florey
Medico Australiano que aisló a la penicilina y
la llevo al uso en humanos.
- Meningitis
Inflamación de las meninges.
- Paludismo
Enfermedad infecciosa endémica en las regiones
pantanosas, debida a un protozoo específico transmitido
al hombre por
la picadura de la hembra de un mosquito del género
Anopheles.
- Paúl Ehrlich
Medico Alemán que realizo importantes
descubrimientos trabajando con antígenos naturales y
realizo importantes aportes sobre el tema de
inmunidad.
- Penicilina
Sustancia medicinal, de gran poder microbicida,
extraída de un moho (Penicillium notatum). Se emplea
para el tratamiento de ciertas enfermedades
infecciosas.
- Penicilinazas
Enzimas que hidrolizan las penicilinas, producidas por
determinado tipo de bacterias.
- Selman Waksman
Bioquímica Ucraniano que pudo aislar varios
antibióticos como la estreptomicina.
- Sífilis
Enfermedad venérea infecciosa.
- Tétanos
Enfermedad infecciosa caracterizada por la
contracción convulsiva de los músculos
voluntarios.
- Toxoplasmosis
Enfermedad infecciosa y contagiosa producida por los
toxoplasmas.
- Tuberculosis
Enfermedad originada por el bacilo de Koch, que puede
afectar a todos los tejidos determinando la formación de
tubérculos.
- Viruela
Enfermedad contagiosa, febril, caracterizada por una
erupción de pústulas con costras que, al caer,
acostumbran dejar un hoyo en la piel.
Creemos haber cumplido con los objetivos que
nos fijamos al comenzar este informe. La información
está presentada con claridad y en una forma que posibilita
su fácil abordaje. Si bien nos costó mucho esfuerzo
adecuar el nivel de la información recogida, sentimos que
se logró un adecuado grado de profundización en el
tema, al tiempo que los
conocimientos fueron menjados con cuidado. Nos sentimos muy a
gusto en la elaboración de este informe puesto que nos
permitió ampliar, ordenar y corregir nuestros
conocimientos sobre el tema. Además, nos sirvió
para integrar numerosos conceptos adquiridos durante nuestro
pasaje por el I.P.A y estamos seguros que
servirá para difundir la información que pudimos
obtener sobre los antibióticos. Nos parece fundamental
para ello que el trabajo sea
susceptible de ser leído por personas "no idóneas"
en el tema, y es por ello que al final anexamos un pequeño
glosario.
Montevideo, 28 de septiembre de
2000
- Alberts, Bruce y Colaboradores. " Bioquímica
Molecular de la Célula"
Editorial OMEGA
Tercera Edición
Barcelona,1996 - Goodman y Gilman " Las Bases Farmacológicas de
la terapéutica"
Volumen
II
Novena Edición
Mc. Graw-Hill Interamericana
1996, México D.F. - Brock, Thomas D. " Biología de los
Microorganismos"
Editorial Omega
Primera Edición
Barcelona 1973
- Suzuki, David T. Y colaboradores "Genética"
Quinta Edición
Editorial Interamericana Mc. Graw-Hill
Madrid, 1995 - Láminas y esquemas extraídos de
distintos sitios web.
Autor:
Prof. Rodrigo Alvarez
Prof. Oscar Martínez