Los diuréticos que estudiaremos a continuación tienen la siguiente característica:
Osm urinaria
Osm plasmática
Cuando los diuréticos están trabajando en pleno y se divide la osmolaridad urinaria entre la osmolaridad plasmática siempre da uno. Esto significa que tanto la orina como el plasma tienen la misma osmolaridad. Las funciones de la nefrona que hacen cambiar la osmolaridad de la orina son la concentración y la dilución; la parte de la nefrona encargada de estas funciones es el Asa de Henle. De aquí se puede inferir que la estructura sobre la cual se está trabajando es ésta.

Clasificación y prototipo
La Furosemida es la droga prototipo de este grupo (no quiere decir que sea la única ni la mejor). Ella y Bumetamida son derivados de la Sulfonamida. Los diuréticos de Asa son de acción relativamente corta, por lo que se necesitaran numerosas dosis para mantener la acción; la diuresis ocurre durante cuatro horas después de una dosis, siendo ésta violenta.

Mecanismo de acción
Inhiben el transporte de sodio, potasio y cloro, y reducen la diferencia de potencial positiva en la luz tubular del Asa de Henle (ahí es donde bloquean ese movimiento de iones).
Para comprender el mecanismo de acción de este tipo de diuréticos es necesario recordar las características del Asa de Henle:

• Rama delgada del Asa de Henle: no participa en la resorción activa de sal, pero contribuye a la resorción de agua (es permeable al agua). El agua es extraída de la rama descendente delgada del asa de Henle por fuerzas osmóticas generadas en el intersticio medular hipertónico. Como sucede en el túbulo proximal, los solutos no permeantes como manitol o glucosa presentes en la luz se opondrán a la extracción de agua y aumentarán la entrega de ésta a sitios más distales. Así, la rama delgada es un sitio adicional de acción para los diuréticos osmóticos.
• Rama ascendente gruesa del Asa de Henle: reabsorbe de forma activa NaCl de la luz (alrededor del 35% del Na⁺ filtrado) pero a diferencia del túbulo proximal y la rama delgada, es un extremo impermeable al agua. Por tanto, la resorción de sal en la rama ascendente gruesa diluye el líquido tubular, lo cual es la causa de su designación como "segmento diliyente". Las porciones medulares de esta rama contribuyen a la hipertonicidad medular y, por ello, también desempeñan un papel importante en la concentración de la orina. La rama ascendente gruesa del Asa de Henle posee en su membrana luminal un sistema de transporte de NaCl, que es un cotransportador de Na⁺/K⁺/2Cl^-. Este es bloqueado selectivamente por diuréticos conocidos como diuréticos de Asa.

La función del Asa de Henle es concentrar el intersticio de 300 miliosmoles, por arriba del Asa a 1200 miliosmoles, por abajo del Asa. Al transportar electrolitos al interior de la médula, lo que hace el Asa de Henle es concentrar el intersticio, por lo que al bloquear el movimiento de iones en el Asa esto no sucede. Conforme se van reabsorbiendo electrolitos y agua, el intersticio se va concentrando hasta llegar a una concentración máxima de 1200 miliosmoles. Esto lo hace con el objeto de que, dependiendo de la permeabilidad que tenga el tubo colector, se reabsorba o no se reabsorba agua; se reabsorbe agua porque la orina va bien diluida. Si hay permeabilidad al agua las osmolaridades se van equilibrando; si no hay permeabilidad al agua aunque la osmolaridad intersticial sea alta (1200 mOsm) el agua sale como entra en el túbulo distal.
Si se bloquea la reabsorción de Na⁺ o de otros electrolitos en el Asa de Henle, lo que se logra es cambiar la concentración del intersticio, mediante un cambio de la funcionabilidad (u objetivo) del Asa, ya que no se reabsorben los electrolitos excretándose estos en la orina. Si se reabsorbieran, concentraran este intersticio, y al concentrarlo se le absorbe agua a la orina y se concentra a la vez la orina; si el Asa no fuera permeable al agua, la deja ir y se excreta la orina diluida.
Los Diuréticos de Asa bloquean la reabsorción de electrolitos para que no se concentre la médula, y si la médula tiene una osmolaridad igual a la del plasma, la orina sale con una osmolaridad igual a la del plasma. Las funciones de la médula que se ha bloqueado son la concentración-dilución. La médula tiene esta función para mantener la osmolaridad; el encargado de mantener la osmolaridad en 300 miliosmoles es el Asa de Henle en paralelo con distal y colector, juntos como un sistema. Estas drogas bloquean ese sistema produciendo una diuresis maravillosa trayendo como consecuencia que la osmolaridad del plasma cambie. Los diuréticos de este tipo son extremadamente peligrosos, hay que tener mucho cuidado con su uso.

Efectos
El Asa de Henle es responsable de la reabsorción de una gran cantidad de sodio (no tan grande como la del túbulo distal, sino tal vez de un 20 a 30 %), por lo tanto una dosis de un diurético de Asa produce una masiva diuresis de cloruro de sodio (NaCl). Inhiben selectivamente la resorción de NaCl en la rama ascendente gruesa del Asa. La habilidad para concentrar de la nefrona se ve reducida porque el Asa de Henle es el sitio de concentración significativa de la orina (el Asa es la encarga de mantener la osmolaridad del plasma en 300 mOsm). La pérdida del potencial positivo en el interior reduce la reabsorción de cationes divalentes también (Mg²⁺ y Ca²⁺), y la excreción de calcio y magnesio está significativamente aumentada. En trastornos que producen hipercalcemia, la excreción de calcio puede aumentarse considerablemente combinando agentes de asa con infusiones salinas. Hay hormonas que afectan el Calcio como la hormona paratiroidea, calcitonina, vitamina D, etc.
Los derivados del Ácido fenoxiacético (Ejemplo: Ácido etacrínico, que antes era pareja de la Furosemida pero ya no se usa) son efectivas drogas uricosúricas. Estos dos, el ácido etacrínico y la furosemida son los fármacos prototipo de este grupo. Son uricosúricas porque se han utilizado para aliviar la artritis gotosa (además de colquicina y alopurinol). No se recomienda el uso crónico por sus efectos secundarios: algunas personas utilizan estos fármacos para tratar la hipertensión arterial, pero esto no es adecuado porque el tratamiento es de por vida y lo que se hace con esto es acortar la vida del paciente.
Farmacocinética: los agentes de Asa se absorben con rapidez. Se eliminan por secreción renal, así como por filtración glomerular. La duración del efecto de la Furosemida suele ser de 2 a 3 horas. La vida media depende del funcionamiento renal.

Uso clínico

• La aplicación más frecuente de los diuréticos de Asa es en el tratamiento de los Estados Edematosos, por ejemplo la insuficiencia cardiaca congestiva y ascitis; se pueden usar en estos casos, pero es tan severo el cambio que producen que se puede complicar el cuadro.
• Son de particular valor en el Edema Agudo del Pulmón, en la que una acción vasodilatadora sobreagregada (producida por los diuréticos) puede ser de utilidad como papel aditivo. Cuando un paciente llega de emergencia con Edema Agudo de Pulmón se le aplica rápidamente una ampolla de Furosemida endovenosa; porque nos encontramos en un caso de emergencia, necesitamos sacar agua a gran velocidad, agua del edema pulmonar. Una vez que se ha sacado del Edema Agudo del Pulmón no hay que olvidarse suspender la Furosemida y cambiarlo a otro diurético más suave.
• Son algunas veces usados en hipertensión arterial, si la respuesta a las tiazidas es inadecuada (por ejemplo a pacientes diabéticos), pero su corta duración de acción es desventajosa.
• Una aplicación más rara, pero no menos importante, es en el tratamiento de hipercalcemia severa (ejemplo: las inducidas por carcinomas). La hipercalcemia puede ser una urgencia médica. Como el Asa de Henle es un sitio importante en la resorción del calcio, los diuréticos del asa pueden ser muy específicos para promover la diuresis del calcio. Los diuréticos de Asa no suelen causar hipocalcemia, sin embargo la excreción de Ca²⁺ puede aumentarse considerablemente combinando agentes de Asa con infusiones salinas.

Las situaciones en las que peligra la vida pueden ser manejadas con grandes dosis de Furosemida unida a suplemento parenteral de electrolitos.

• Hiperpotasemia. Pueden aumentar en modo significativo la excreción urinaria de K⁺.
• Insuficiencia renal aguda. Los diuréticos de Asa pueden incrementar el gasto urinario y la excreción de K⁺ en la insuficiencia renal aguda. Pueden convertir la insuficiencia renal oligúrica en insuficiencia no oligúrica, lo cual facilita el tratamiento del paciente.
• Sobredosis de aniones. Bromuro, fluoruro y yoduro se resorben todos en la rama ascendente gruesa, por lo tanto los diuréticos de Asa son útiles para tratar la ingestión tóxica de esos iones.

Estos diuréticos no deben utilizarse crónicamente (durante largo tiempo); la vida media de ellos es corta pero la eficacia es enorme. Hay que estar controlando concentraciones séricas de electrolitos como: K⁺, Na⁺, Cl^-.

Toxicidad

• Los diuréticos de Asa inducen alcalosis metabólicas hipocalínicas (baja de potasio): Debido a que grandes cantidades de sodio se presentan a los túbulos colectores, desgaste de potasio es excretado por el riñon, en un esfuerzo por conservar sodio (para ver si logra reabsorber Na⁺); pero aún en pleno esfuerzo, el túbulo contorneado distal no puede reabsorber lo que le está entrando de la luz del Asa de Henle, entonces se pierde en la orina. Puede ser severo.
• Debido a su enorme eficacia, los diuréticos de Asa pueden ser causa de hipovolemia y complicaciones cardiovasculares.
• La ototoxicidad es un efecto tóxico importante de los agentes de Asa. Pueden causar pérdida de la audición relacionada con la dosis, la cual suele ser reversible. Una de las razones por las que se saco del mercado al Ácido etacrínico fue porque dejaba sordas a las personas que tomaban esta droga: éstas cambian la composición electrolítica del oído interno, causando así la pérdida de la audición.
• Alcalosis metabólica hipopotasémica. Los diuréticos de asa aumentan la entrega de sal y agua al conducto colector y, por tanto, la secresión renal de K⁺ y H⁺ causando alcalosis metabólica hipopotasémica. Esta toxicidad depende de la magnitud del efecto diurático y puede revertirse mediante reposición de K⁺ y corrección de la hipovolemia
• Hiperuricemia.
• Hipomagnesemia.

El uso excesivo de cualquier diurético es peligroso en (1) cirrosis hepática, (2) insuficiencia renal marginal o (3) insuficiencia cardíaca congestiva.
Estos fármacos serán utilizados por personas que trabajen en la UCI (Unidad de Cuidados Intensivos) o los que estén ayudando a una cirugía vascular. Si quieren utilizar un diurético de éstos, y quieren lograr eficacia con ellos, la vida media de ellos es corta y hay que estalos repitiendo; a pesar de esto la eficacia es enorme, por lo que se debe controlar iones potasio, sodio y cloro en sangre.

Clasificación y prototipo
La Espironolactona es un antagonista farmacológico de Aldosterona en el tubulo colector. La Espironolactona tiene un lento comienzo y finalización de la acción (24 a 72 horas), por eso sólo se va a dar una dosis al día; no hay que subir la dosis porque su cinética no lo permite, es muy peligrosa.
El Triamtereno y la Amilorida actúan por un mecanismo diferente en la misma porción de la nefrona. Las drogas son activas cuando se dan por vía oral. El Triamtereno y la Amilorida tienen una duración de acción de 2–24 horas.

Mecanismo de acción
Para comprender el mecanismo de acción recordemos que la Aldosterona promueve la resorción de Na⁺ y con esto aumenta la secreción de potasio; cuando está inhibida se acumula el potasio en el organismo y se aumenta la excreción de sodio.
Los miembros de este grupo antagonizan los efectos de la Aldosterona en el tubulo colector cortical y en la porción terminal del tubulo distal.
La inhibición puede ocurrir por (1) antagonismo farmacológico directo de receptores mineralocorticoides (Espironolactona) o por (2) inhibición del transporte de sodio a través de los conductos iónicos en la membrana luminal (Triamtereno y Amilorida): La espironolactona provoca un aumento en la depuración de sodio y una disminución en la excreción de potasio, al inhibir la aldosterona. El triantereno y la amilorida son inhibidores del flujo de sodio.
Los diuréticos ahorradores de potasio reducen la absorción de sodio y aumentan la reabsorción de potasio en los túbulos y conductos colectores. La absorción de Na⁺ y excreción de K⁺ en este sitio es regulada por la Aldosterona. Esto lo logra incrementando la acción de la Na⁺/K⁺ ATPAsa y de los conductos de sodio y potasio.

La absorción de sodio en el túbulo colector genera un potencial eléctrico negativo en la luz, que incrementa la secreción de K⁺. Los antagonistas de la Aldosterona interfieren este proceso.
Como se dijo anteriormente, la Espironolactona es un inhibidor directo de Aldosterona en el receptor del esteroide. Provoca un aumento en la depuración de sodio y una disminución en la excreción de potasio. El Triamtereno y la Amilorida son inhibidores del flujo de potasio, ellos no bloquean el receptor de Aldosterona sino que interfieren directamente en la entrada de sodio a través de los conductos iónicos selectivos para sodio en la membrana apical del túbulo colector y, como la secreción de potasio está acoplada a la entrada de sodio en este segmento, éstas sustancias también son diuréticos ahorradores de potasio eficaces.

Efectos
Estas drogas disminuyen la excreción de potasio e hidrógeno, y pueden ser causa de acidosis metabólica hiperclorémicas. Estas drogas tienen una indicación muy precisa y muy escasa, casi no se utilizan.
Farmacocinética: Ocurre desactivación sustancial de espironolactona en el hígado. El triamtereno es una vía principal de eliminación de la forma activa y los metabolitos. La amilorida se excreta sin cambios en la orina. Como el triamtereno se metaboliza en forma extensa, tiene una vida media más corta y debe administrarse con más frecuencia que la amilorida.

Uso clínico
En el hiperaldosterismo es una importante indicación de Espironolactona, por ejemplo: la cirrosis hepática, que es una patología del hígado en la que los lóbulos se convierten en tejido fibroso (porque el hígado no cura por regeneración sino por fibrosis). Se altera la función de este órgano y la función de muchos metabolitos, y confunden el metabolismo del sistema. Hay edema generalizado, se produce ascitis (acumulación abdominal de líquidos) y, por esa acumulación de líquidos, engañan al sistema, y el riñón cree que es necesario recuperar líquidos porque la volemia está disminuida, porque el líquido se ha salido del espacio intersticial y está acumulado en el abdomen pero no está circulando. Por esto el sistema cree que está en hipovolemia y va a tratar de reabsorber sodio y empieza a liberar grandes cantidades de Aldosterona (se produce un hiperaldosterismo secundario a la cirrosis). En este caso es que se usa este tipo de diuréticos.
El desgaste de potasio causado por la terapia crónica con los diuréticos de Asa o las Tiazidas, al no ser controladas con suplementos orales de potasio, pueden responder a estas drogas: Cuando un paciente entra en hipopotasemia por el diurético que le estamos dando lo que hay que hacer es dar suplementos orales de potasio y no es necesario dar retenedor de potasio.
El uso más común es en la forma de productos que convivan la Tiazida con un diurético ahorrador de potasio. Según el doctor, nunca hay que usar mezclas de drogas, excepto que sean mezclas absolutamente probadas (como trimetroprin y sulfametoxasol), pero nunca hay que hacer mezclas de diuréticos. Al entrar en hipopotasemia, no se debe bloquear la secreción de potasio, éste se administra vía oral.
Cuando se estén tratando hipertensión arterial nunca abandonen la idea del uso de diuréticos, porque un efecto colateral de todos los antihipertensivos, que no son diuréticos, es que aumentan el tercer espacio, retienen agua y, por esta retención de agua, pueden perder eficacia, a tal grado que puede llegar a ser completamente ineficaces. Cuando estén tratando estos casos no digan que el fármaco ha perdido eficacia, deben dar diuréticos, porque es probable que el largo uso de la droga haya aumentado el tercer espacio y ello haya abolido la actividad del fármaco. Después de 20 ó 30 días de estar usando diuréticos, el antihipertensivo empieza a ser eficaz de nuevo y la presión del paciente vuelve a estar normal otra vez; al suceder esto, ya no den diuréticos.

Toxicidad

Contraindicaciones. Cuando se administran antagonistan de la aldosterona deben suspenderse la administración de K⁺ por vía oral. Los pacientes con insuficiencia renal crónica son particularmente vulnerables y pocas veces deben tratarse con antagonistas de la aldosterona.

Clasificación y prototipo
La demeclociclina y el ion litio son antagonistas de la Hormona Antidiurética (ADH).
Mecanismos de acción
La ADH facilita la reabsorción de agua por el ducto colector por activación de la adenilciclAsa. El aumento de AMP cíclico (cAMP o AMPc) abre canales de agua adicionales en esta parte del tubulo.
La demeclociclina y el ion litio inhiben la acción de ADH en algún punto distal a la generación de cAMP; ambos agentes actúan inhibiendo la formación de cAMP en respuesta a la ADH.

Efectos
La ADH reduce el volumen urinario y aumenta su concentración; los antagonistas de ADH tienen un efecto opuesto. Al bloquear la ADH se consigue es aumentar el volumen urinario y disminuya su concentración.

Usos clínicos
Los antagonistas de la ADH son usados en los Síndromes de Secreción Inapropiada de ADH. Ejemplo: ciertos tumores que secretan ADH. Los antagonistas de la ADH son usados clínicamente para tratar este síndrome, cuando la restricción de agua no ha corregido la anormalidad.
Se pueden usar cuando se ha utilizado mal un diurético. Ejemplo: cuando se han dado grandes cantidades de un diurético de techo alto aun paciente; el paciente mantiene hipovolemia y una de las respuestas del organismo será el liberar grandes cantidades de ADH

Toxicidad
En los niños menores de 8 años de edad, la Demeclociclina (como otras tetraciclinas) causan anormalidades óseas y dentarias, por lo que está prohibido dar este tipo de medicamentos a los niños.
También producen Insuficiencia renal aguda: se ha comunicado que tanto el litio como la democlocina producen Insuficiencia renal aguda. La terapeutica prolongada con litio también produce nefritis intersticial crónica.