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Drogas antimalarias

Enviado por oacgcampins



 

Indice
1. Introducción
2. Desarrollo
3. Conclusiones

1. Introducción

La malaria es una enfermedad protozoaria transmitida por el anofeles mosquito y causada por diminutos parásitos protozoarios del género Plasmodium, que infectan principalmente al hospedero humano y al insecto alternativamente. Es una vieja enfermedad. Se piensa que el hombre prehistórico debió haber sufrido de malaria.. Probablemente originó en África y acompañó las migraciones humanas a las orillas del Mediterráneo, a la India y al Asia Sur-Oriental. En el pasado, la malaria era común en las áreas pantaneras de Roma y por ende su nombre se deriva del italiano, (mal-aria) o "mal-aire", también se conocía como fiebre romana. En la actualidad, unos 500 millones de personas están expuestas a la malaria endémica en África, India, Asia Sur-Oriental y América del Sur y se estima que anualmente causa dos y medio millones de muertes, un millón de estas en niños.
Los pescadores y comerciantes, mucho antes de la colonización británica, probablemente introdujeron la enfermedad en el
norte de Australia. En el pasado la malaria no era infrecuente en las regiones del norte del país. En 1934, en la Australia
occidental ocurrió un brote explosivo de falciparum malaria en Fitzroy Crossing. Al principio fue confundida con influenza lo que dio lugar a 165 muertes. En 1981, la OMS declaró Australia libre de malaria, no obstante desde entonces han ocurrido 9 casos de malaria contraída localmente.
Recientemente, la llamada "malaria de aeropuerto" se ha convertido en un problema. Un funcionario público trabajando en un negocio cerca del aeropuerto de Heathrow de Londres se enfermó rápidamente y resulto que tenia falciparum malaria. El nunca había estado fuera del país. Igualmente, una señora que conducía su coche por el mismo aeropuerto cayo enferma con malaria sin haber salido nunca del país. Cuatro trabajadores que descargaban un avión de carga en el aeropuerto de Ámsterdam se infectaron con malaria. Se asume que los mosquitos infectados fueron transportados por aviones de África y luego soltados en el aeropuerto de destino.
Aunque se conocía que el Anóteles mosquito jugaba un papel importante en la transmisión de la malaria no fue si no hasta 1948 cuando se identificaron todas las etapas de su ciclo vital. El parásito pasa una etapa de crecimiento en el mosquito y la hembra de la especie requiere una chupada de sangre para madurar sus huevos. Al picar a un ser humano y antes de alimentarse la hembra inyecta el material de sus glándulas salivales que contiene los parásitos de malaria primitivos, llamados esporozoitos. Los esporozoitos circulan en la sangre brevemente y luego se fijan en el hígado incorporándose en las células parenquimatosas y se multiplican. Esta etapa se conoce como esquizogenia pre-eritrocítica. Después de unos 12 días un hepatocito puede tener varios millares parásitos jóvenes llamados merozoitos. Luego la célula se rompe y los merozoitos libres entran en los eritrocitos. Las etapas en sangre de las cuatro especies de la malaria se pueden ver en la sección diagnostico. En el caso del P. Vivax y del P. Ovale el ciclo hepático persiste y requiere de un curso de primaquina para eliminarlo. Por otra parte, el P. Falciparum no persiste en el hígado.
En los glóbulos rojos los parásitos crecen en dos formas, en un ciclo sexual y en un ciclo asexual. El ciclo sexual produce los gametocitos masculinos y femeninos, que circulan en la sangre y son tomados por un mosquito femenino al chupar la sangre. Luego, los gametocitos varón y hembra se funden en el estómago del mosquito y forman ooquistos en la pared del estómago. Los oosquitos se desarrollan durante días y llegan a tener una gran cantidad de esporozoitos, que luego llegan a las glándulas salivales listos para ser inyectados la próxima ves que el mosquito pique al hombre. En el ciclo asexual los parásitos crecen y forman esquizontes con merozoitos dentro de los glóbulos rojos. Los eritrocitos infectados con parásitos jóvenes se rompen y sueltan un lote de merozoites que vuelven a infectar otros glóbulos rojos. En el P. Vivaz, el P. Ovale y probablemente el P. Malariae se pueden observar todas las etapas de desarrollo posteriores al ciclo hepático en la sangre periférica. Mientras, en el caso del P. Falciparum generalmente solo se observan formas de anillos y gametocitos en sangre periférica. Las formas en desarrollo aparentemente se pegan de los vasos sanguíneos de órganos grandes, como el cerebro, y restringen el flujo sanguíneo con consecuencias graves.
Aunque las cuatro especies tienen un componente hemolítico, cada ves que una nueva cría de parásitos explota el glóbulo rojo esto generalmente es de poca consecuencia. La excepción es la falciparum malaria donde los parásitos se multiplican rápidamente y pueden infectar más del 30% de los eritrocitos causando un nivel muy significativo de hemólisis. Una posible razón es el hecho de que el P. Falciparum invade las células rojas de todas las edades, mientras que el P. Vivax y el P. Ovale prefieren células rojas jóvenes y el P. Malariae busca células rojas maduras.

2. Desarrollo

Farmacos antipaludicos
Clasificación:
Esquizonticidas eritrocitarios:

  • Cloroquina, amodiaquina, mefloquina, quinina.

Antipaludicos antifolicos:

  • Tipo 1: sulfadiazina, sulfadoxina.
  • Tipo 2: pirimetamina, cloroguanida.

Otros:

  • Artemisina y derivados.
  • Doxiciclina.

Tipo 2 y doxiciclina: ademas....

  • E. Tisulares solo frente a p.f.

Esquizonticidas tisulares:

  • Primaquina.

Gametocidas:

  • Total: * primaquina.
  • Excepto falciparum:

*cloroquina, quinina, mefloquina.

Cloroquina
Un 4-amiono-quinolina es muy eficaz para el tratamiento y la profilaxis. Se uso por primera vez en los años 40 poco después de la segunda guerra mundial. Resulto ser efectiva para curar todas las formas de la malaria. Tenía pocos efectos secundarios cuando se tomaba a las dosis indicadas y además era de bajo costo. Desafortunadamente, la mayoría de las cepas de falciparum malaria se han vuelto resistentes a la cloroquina y más recientemente también se han reportado casos de vivax malaria resistentes a la cloroquina.
Acciones farmacológicas:

  • Antimalárica.
  • Antiamebiasica.
  • Antirreumática (antinflamatoria).

Actividad Antimalárica:

  • Esquizonticida eritrocitario.
  • Produce cura clínica.
  • Útil en profilaxis clínica.
  • Gametocida malariae, vivax, ovale.
  • Resistencias frecuentes.

Alternativas:

  • Mefloquina O
  • Quinina y antifolicos O
  • Quinina y doxiciclina.

Mecanismos de acción:

  • Concentración en lisosomas del parásito dentro del hematíe:
    • Mec. Transporte mal conocidos.
    • Tropismo por los lisosomas del parásito: es una base débil.
  • Impide inactivación de HEMINA toxica.

A Hemoxoina:

  • Gran afinidad por el metabolito toxico ferriprotoporfirina IX (heminia).
  • Complejo cloroquina-hemina

También tóxico para el parásito.

  • Lesión generalizada de las membranas del parásito.

Reacciones adversas:

  • A dosis antipalúdicas son escasas.
  • Molestias gástricas:
    • Nauseas y vómitos.
    • Diarrea.
  • Prurito, erupciones.
  • Cefaleas, vértigo, visión borrosa.
  • Decoloración de uñas y mucosas.
  • Retinopatía dosis altas y mantenidas.
  • Por via I.V. en bolo:
    • En casos graves de paludismo.
    • Hipotensión pasajera.
    • Dosis altas: arritmias mortales.
  • No contraindicada en embarazadas.

Quinina
La quinina se ha utilizado por más de tres siglos. Hasta los años 30 fue el único agente eficaz para el tratamiento de la malaria. Es uno de los cuatro alcaloides principales encontrados en la corteza del árbol del quino y es la única droga que a lo largo del tiempo mantiene su efectividad para tratar la enfermedad. Ahora se utiliza solamente para el tratamiento de la malaria severa por falciparum en parte debido a sus efectos secundarios indeseables. En África en los años 30 y los años 40 se sabía que la gente tomaba quinina cuando pensaba que tenía "un toque de malaria". La asociación de infecciones repetidas de falciparum malaria mas el tratamiento inadecuado con quinina, resultaba en que algunos pacientes desarrollasen una hemólisis intravascular masiva con hemoglobinuria, por ende fiebre de agua negra o "black water fever".

Actividad Antimalárica:

  • Esquizonticida eritrocitario todas especies de plasmodio.
  • Gametocida malariae, vivax y ovale.
  • Sustituida por cloroquina menos toxica.
  • De elección en resistencias a cloroquina por P. Falciparum.
  • Asociar pirimetamina+sulfadiacina.

Mec. de acción similar cloroquina.
Reacciones adversas:

  • A dosis antimalaricas, moderado cinconismo: tinnitus, cefalea, hipoacusia, vértigo, visión borrosa, náuseas, diarrea.
  • Hipoglucemia.
  • Reacciones alérgicas y hematológicas.
  • Contraindicada en embrazadas.

Primaquina
Con base en una gran serie de derivados quinoliticos sintetizados con grupos 8-aminonetoxi sustituidos, la pamaquina fue el primero que se utilizó en seres humanos. Durante la segunda guerra mundial, la búsqueda de antipalúdicos de tipo 8-aminoquinolina mas potentes y menos tóxicos hizo que se escogiera a primaquina para efectuar mayor investigación. Esta fue estudiada ampliamente durante la guerra de Corea y es usada en la actualidad.
Actividad Antimalárica:

  • Esquizonticida tisular para todas las especies de plasmodio.
  • Efecto mínimo en formas sanguíneas. No útil en clínicas.
  • Indispensable en cura radical de malaria por P. Vivax y ovale.
  • Útil en profilaxis causal.
  • Gametocida para todas las especies.
  • Metabolitos hepáticos muy activos.

Mecanismo de acción:

Reacciones adversas:

  • Muy peligrosa en caso de déficit congénito de glucosa-6-P-D.
  • Molestias gastrointestinales.
  • Contraindicada en el embarazo.
  • Dosis altas (60-240mg/día): metahemoglobinemia, leucopenia, principalmente en individuos con déficit de NADH.

Mefloquina (Larian)
Se introdujo por primera vez en 1971. Es un derivado de metanol de quinolina que se asemeja estructuralmente a la quinina. Cuando se introdujo, el compuesto resultó ser eficaz contra malaria, resistente a otras formas de tratamiento. Debido a su vida media larga resulto ser un buen profiláctico. Ahora se ha desarrollado extensa resistencia que sumada a efectos secundarios indeseables han causado una disminución en su uso.
Debido a su parecido a la quinina no se deben tomar las dos drogas juntas. Ha habido informes de varios efectos secundarios indeseables incluyendo varios casos del síndrome agudo del cerebro, que se estima que ocurre una vez en 1 en 10.000 a 1 en 20.000 casos que toman esta droga. Por lo general el síndrome se desarrolla después de dos semanas de haber comenzado la Mefloquina y generalmente se resuelve en unos días.
Actividad Antimalárica:

  • Esquizonticia eritrocitario todas especies de plasmodio.
  • Gametocida malariae, vivax y ovale.
  • De elección en resistencias a cloroquina por P.falciparum.
  • Semivida muy larga: 30 días.

Mecanismos de acción:

  • Similar a la cloroquina, excepto:
    • No inhibe la hem polimerasa, a pesar de que posee gran afinidad por el hem libre y puede actuar al formar complejos tóxicos con hem libre que dañe las membranas e interactuar con otros componentes de plasmodios.
    • No se intercala en el ADN.

Reacciones adversas:

  • A dosis de cura clínica:
    • Alt. Gastrointestinales:50%
    • Mareo, confusión, insomnio.
    • Psicosis, convulsiones.
    • Arritmias cardiacas.
  • Contraindicada en embarazadas.

Antifólicos
Inhibición de la síntesis de ácido fólico del parásito.
Pirimetamina, cloroguanida:
Esta droga cae en la clase de antimaláricos tipo biguanida. Fue sintetizada por primera vez en 1946. Tiene una cadena de
biguanide ligada en un extremo a un anillo de clorofenilo. Se asemeja mucho a la estructura de pirimetamina. La droga es un antagonista de folato y destruye el parásito palúdico ligándose a la enzima reductasa de dihidrofolato en una forma muy similar a la pirimetamina. Todavía se utiliza como profiláctico en algunos países.

Mecanismo de acción:
El metabolito tirosina activo de la cloroguanida inhibe de manera selectiva a la timilato sintetitasa de dihidrofolato reductasa bifuncional del plasmodio, con lo cual bloquea la síntesis de ADN y agota los cofactores folatos.
Sulfadiacina, sulfadoxina:

  • Útiles en caso de resistencia a cloroquina por P.Falciparum.
  • Nunca administrar solos. Fácil resistencias.
  • Asociados entre si y a quinina.

Mecanismo de acción:
La sulfadoxina inhibe la dihidropteroato sintetasa. Dicho fármaco al unirse con la pirimetamina forman el FANSIDAR.
FANSIDAR. Esta es una droga de combinación. Cada tableta contiene sulfadoxina 500mg. Y pirimetamina 25mg. Actúa interfiriendo con el metabolismo de folato. La resistencia a Fansidar es ahora extensa y se han reportado efectos secundarios serios. Ya no se recomienda más su uso.

  • Pirimetamina:
    • Toxicidad minima.
    • Posible depresión medula osea.
  • Cloroguanida:
    • Profarmaco: metabolito activo.
    • Excelente tolerancia.

Artemisina
Estas se derivan de un remedio herbario chino y cubre un grupo de productos. Los dos usados mas extensamente usados son artesunato y arremeter. A pesar de que se utilizan extensamente a Asia Sur Oriental, todavía no tienen licencia en muchas partes del "mundo occidental" incluyendo Australia. Se han reportado un alto índice de fracasos al tratamiento y ahora se usa en combinación con mefloquine en el tratamiento de falciparum malaria.

  • Derivados:
    • Dihidroartemisina.
    • Artesunato.
    • Arremeter y arteeter.
  • Esquizonticida eritrocitario todas especies de plasmodio.
  • Se puede asociar a Mefloquina.
  • De elección en malaria grave y multirresistente.

Mecanismos de acción:

  • Rotura molécula por Fe hemo.
  • Producción de radicales libres.
  • Alteración proteinas membranas.
    • No se han descrito resistencias.
    • Valoración individual embarazada.
    • Extraordinaria tolerancia.

Otros antipaludicos:
Halofantrina (Halfan).
Esta pertenece a una clase de compuestos llamados metanoles de fenantreno que no tienen relación con la quinina. Es un antimalárico efectivo introducido en los años 80, pero debido a su vida media corta de 1 a 2 dias no resulto conveniente como profiláctico. Desafortunadamente, se estan reportando cepas resistentes cada vez más y existe una cierta preocupación por sus efectos secundarios. Halofantrina ha sido asociada a trastornos neuropsiquiátricos; está contraindicada durante el embarazo y no se aconseja en mujeres que amamantan. Además, se han reportado dolor abdominal, diarrea, prurito y erupción de piel.

Maloprim.
Es una combinaci´n de dapsona y de pirimetamina. Existe ahora una resistencia generalizada a esta droga y su uso ya no se recomienda.

Malarone:
En 1998 se lanzo una nueva combinación de droga en Australia llamada Malarone. Esta es una combinación de proguanil y de atovaquona. Atovaquona se hizo disponible en 1992 y fue utilizada con éxito en el tratamiento de la Pneumocystis Carrinii. Cuando se combina con proguanil surge un efecto sinérgico y la combinación resulta en un tratamiento antimalárico muy efectivo. Esta combinación de droga se ha utilizado en varios ensayos clínicos grandes y se ha determinado que es 95% eficaz contra falciparum malaria resistente a droga. Cuanto tiempo pasará antes de que surjan cepas de malaria resistentes está por verse. Se promulga como medicina prácticamente sin efectos secundarios indeseables. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el proguanil es un antifolato. Esto seguramente no resulta problema cuando se utiliza en un solo curso de tratamiento. Pero hay que tener cierta precaución si se va a tomar como profilaxis. Actualmente, es una droga muy costosa.

Atebrina (mepacrina).
Esta droga es un 9-amino-acridina desarrollada en los años 30. Fue utilizada como profiláctico a gran escala durante la segunda guerra mundial (1939-45). Entonces se consideraba como una droga segura. Jugó un papel importante en la reducción de la incidencia de la malaria en las tropas estacionadas en Asia Sur-Oriental. Ahora, se considera que tiene muchos efectos secundarios indeseables y no se utiliza más.

3. Conclusiones

De acuerdo al criterio de vulnerabilidad, la malaria o paludismo es considerada una enfermedad de tipo controlable, ya que las condiciones ambientales de los países tropicales, siempre son aptos para el desarrollo del vector.
Esta es una de las razones por las cuales a pesar de los progresos notables en la obtención de vacunas, la quimioterapia sigue siendo el método más eficaz y barato para controlar casi todos los parásitos. Pero es necesario nuevos o mejores productos para anular la aparición de resistencia a fármacos que surge sobre todo en parásitos del paludismo y otros protozoos.
Los antimaláricos tienen que usarse con mucho criterio y conocimiento de los diferentes mecanismos de acción que ejercen sobre las formas eritrocíticos asexuales de depósitos que son los que causan las manifestaciones clínicas.
Por otra parte, actualmente con los avances técnicos modernos se han desarrollado nuevas formas para erradicar la malaria que están en experimentación para garantizar la efectividad de los mismos.

4. Bibliografía

1. Bill @ iinet.net.au
2. Goodman & Gilman, "Las bases farmacológicas de la terapéutica" vol 2. 9ª EdiciónMc ForoW-hill interamericana Monterrey, México. 1996.
3. Informe técnicos O.M.S. Nº 713.
4. www.medline.com
5. www.the medical setter.com.

 

 

 

 

Autor:


Orlando Campins


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