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FISIOPATOLOGÍA DE LA INTOXICACIÓN POR INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA

Enviado por cristiancito



Indice
1. Introducción
2. Química De Los Inhibidores De La Colinesterasa
3. Fisiopatología
4. Medidas de soporte y descontaminación. 

1. Introducción

Los plaguicidas o pesticidas son un conjunto de productos utilizados para destruir, controlar o prevenir la acción de animales, vegetales o micro-organismos perjudiciales para el hombre. Suelen clasificarse en diversos tipos, en función de su utilización principal (insecticidas, herbicidas, etc.).
El empleo de insecticidas en la agricultura ha crecido en grado extraordinario desde la Segunda Guerra Mundial; sin embargo su uso ha llegado a una fase estacionaria en los últimos 15 años. En Estados Unidos cada año se venden más de 453 mil toneladas de plaguicidas, y en el mundo, 2,04 millones de toneladas. Los insecticidas son los segundos del grupo de plaguicidas de mayor venta. La industria agrícola y la agricultura es la que más consume insecticidas, pero también otras los utilizan en grandes cantidades, y su uso dentro del hogar y en su alrededor es importante. Son elaboradas para destruir insectos, como su nombre lo dice, pero esta toxicidad selectiva es una característica muy deseable, ya que todos producen por lo menos alguna intoxicación en seres humanos. Y aunque toda intoxicación se previene, suelen quedar restos de insecticidas en algunos productos agrícolas, y las personas están expuestas a niveles pequeños de ellos en los alimentos. Una proporción de los incidentes de intoxicación aguda por insecticidas ha sido consecuencia del consumo de alimentos fuertemente contaminados durante su almacenamiento o envío.
Las intoxicaciones son la cuarta causa de mortalidad infantil. Los plaguicidas un lugar preferente como causa de muerte. Los inhibidores de la colinesterasa tipo órgano carbámico son la causa en las zonas urbanas y urbano marginales, los órganos fosforados lo son en las zonas urbano marginales y rurales, especialmente en estas zonas.
En nuestra experiencia casi el 100 % de las intoxicaciones ocurrieron en el hogar (nuestro hospital pertenece al área urbana) y en menores de 5 años, relacionadas con productos de uso doméstico.
En la literatura médica se menciona que las intoxicaciones constituyen el 7 a 10% de los casos de emergencia. En el Hospital de Emergencias Pediátricas son el 6% de sus atenciones. Se desconocen cifras exactas a nivel nacional, en el XX CONGRESO PERUANO PEDIATRIA 8 hospitales (4 de provincias y 4 de lima) reportaron rangos de 0,07% a 6%
Chile, país vecino, con una mejor calidad sanitaria que la nuestra menciona un promedio nacional de 7%. Por lo tanto es probable que nuestra incidencia sea mucho mas alta, y que los datos obtenidos no sean fidedignos por un subregistro, diagnóstico inadecuado.
La mayor de las intoxicaciones son leves y sólo 12-15% acuden para atención médica hospitalaria.
La probabilidad alta de intoxicación en nuestro medio radica en que en nuestro medio la casas son centros de trabajo, la población general desconoce el riesgo potencial de los tóxicos, el personal de salud ha olvidado nuestro rol educador y presentamos limitaciones en los niveles de prevención primaria, secundaria y terciaria, no hay antídotos en los centros asistenciales, tenemos una condición socioeconómica y a un estado nutricional cada vez más deficitario.
El pediatra debe tener un particular interés en el aspecto toxicológico ya que el 80% de las mismas ocurren en edad
pediátrica. Y de este grupo el 80-85% ocurre en edad pre-escolar (1-3 años), de allí que las intoxicaciones generalmente sean accidentales y sujetas a prevención.
En el año 2,000 en nuestro Hospital se atendieron 218 casos de intoxicaciones, de los cuales 43 (19,7%) correspondían a plaguicidas, donde casi el 90 % pertenecía a inhibidores de la colinesterasa tipo órgano carbámico. Las intoxicaciones por el grupo de órganos fosforados son más frecuentes en zonas rurales y casi siempre mortales. Es bueno recordar que en 1,999, murieron 23 niños en la localidad de Taucamarca por el consumo de leche contaminada por este inhibidor de la colinesterasa.
Las intoxicaciones son un Problema de Salud Pública al cual ni las autoridades sanitarias, ni los profesionales de la salud le han prestado la importancia debida.

2. Química De Los Inhibidores De La Colinesterasa

Los organofosforados son ésteres, amidas o derivados tioles de ácidos fosfóricos, fosfónicos, fosfotioicos o fosfonotioicos. Son clasificados en arilfosfatos y alquilfosfatos.
Los Arilfosfatos requieren ser activados por enzimas microsomales hepáticas. Los alquilfosfatos no requieren activación.
Los organofosforados presentan una estructura química inestable y se hidrolizan con rapidez, razón por la cual, a diferencia de
los organoclorados, no entrañan el riesgo de acumularse en el medio ambiente. Su toxicidad es muy variable, oscilando la dosis potencialmente letal por vía oral entre 10 mg para el paratión y 60 g para el Malatión.
Los Carbamatos son ésteres de ácidos carbámicos, relacionados con grupos alcoholes cuaternarios o amonios ternarios.
La toxicidad del órgano fosforado depende del sustituyente X. Como podemos observar, la estructura química es totalmente diferente, pero se les incluye en el mismo grupo, por tener semejante mecanismo de acción.

Farmacología y Farmacocinética
Los organofosforados son bien absorbidos por las vías cutáneomucosa (dérmica y conjuntiva), respiratoria y digestiva.
Tienen un amplio volumen de distribución y son metabolizados en el hígado a través de una detoxicación por citocromo P450 , generándose, en ocasiones, compuestos aún más tóxicos. Los arilfosfatos son convertidos en formas más tóxicas. Su excreción es por la orina. Siendo su vida media de eliminación de 3 horas a 2 días.
Los Carbamatos pueden absorberse a través de las vías respiratorias, el tracto gastrointestinal y, con mayor dificultad, la piel. Se eliminan por metabolización hepática.

3. Fisiopatología

Tanto en el hombre como en los insectos, los insecticidas organofosforados causan una inhibición de la acetilcolinesterasa por fosforilación, lo que conduce a una acumulación del neurotransmisor acetilcolina en los receptores, ya que el enzima es incapaz de degradar la acetilcolina, y a la consiguiente hiperestimulación y posterior interrupción de la transmisión nerviosa, a nivel de la unión neuroefectora, del sistema músculo esquelético, SNC y autónomo. Que puede llevar, en casos graves, a la insuficiencia respiratoria y a la muerte.
En el hombre, la acetilcolina se encuentra en las terminaciones posganglionares del parasimpático (receptores muscarínicos), en las sinapsis neuromusculares (receptores ni-cotínicos), en los ganglios simpáticos y parasimpáticos (receptores nicotínicos) y en el SNC. Todos los organofosforados son también inhibidores de la acetilcolinesterasa eritrocitaria (o colinesterasa verdadera) y de la colinesterasa plasmática y la hepática (o seudocolinesterasas), y aunque no se conocen repercusiones clínicas de este hecho, su monitorización permite establecer, con ciertas limitaciones, la gravedad de la intoxicación y el tiempo transcurrido desde la exposición al insecticida. También inhiben la esterasa neurotóxica, una enzima que se ha relacionado con la neuropatía retardada.
Al igual que los organofosforados, los carbamatos inhiben las colinesterasas. Sin embargo, la unión de los carbamatos a la colinesterasa es molecularmente más inestable. Se acumula la acetilcolina en receptores muscarínicos y nicotínicos. Por lo que al carbamilar e inactivar la Acetilcolinesterasa, se hidroliza espontáneamente, recuperándose la función del enzima. Por lo tanto es "reversible" , reactivándose en forma espontánea con rapidez. Por ello, la duración de su acción es más corta y su toxicidad más baja. Teniendo un amplio margen entre la dosis que produce síntomas y la que provoca la muerte.
Produce poca o ninguna acción sobre el SNC; cruzan muy mal la barrera hematoencefálica, por lo que las manifestaciones colinérgicas centrales son mínimas o están ausentes.

Cuadro Clínico
La clínica dependerá del tipo de organofosforado, de la vía de entrada, de la dosis y de la susceptibilidad individual; los casos más graves suelen deberse a la ingesta del pesticida. Tras la exposición aguda, el cuadro clínico es consecuencia de la acumulación de acetilcolina en las terminaciones nerviosas, presentándose combinaciones de los signos y síntomas. Los trastornos del ritmo cardíaco, el coma convulsivo y la insuficiencia respiratoria son posibles causas de muerte de estos pacientes.
Dada su alta lipofilia, algunos organofosforados, como el fentión, pueden permanecer días o semanas en el organismo y ocasionar una persistencia de la sintomatología o una recidiva del cuadro clínico tras un período de recuperación. Algunos autores han definido un síndrome intermedio que aparece a las 24-96 h de la intoxicación y tras haber superado la fase colinérgica, caracterizado por la afectación de los músculos respiratorios, proximales de las extremidades y flexores del cuello; este síndrome, que puede persistir durante varios días y acompañarse de una importante insuficiencia ventilatoria, no responde al tratamiento con antídoto. En esta fase colinérgica se dan dos tipos de acciones: Muscarínicos: salivación, lagrimeo, incontinencia urinaria, diarrea, broncoespasmo con aumento de las secreciones bronquiales, sialorrea, bradicardia, náuseas, vómitos, cólicos, sudoración, miosis. Nicotínicos: fatiga muscular, espasmos musculares, fasciculaciones, parálisis, disminución del esfuerzo respiratorio, taquicardia, hipertensión, palidez, hipoglucemia. Produciéndose un daño a nivel nervioso traducido en ansiedad, nerviosismo, confusión, cefalea, convulsiones generalizadas, ataxia, habla torpe, labilidad emocional, respiración de Cheyne Stokes, parálisis respiratoria central, depresión del centro cardiovascular, coma. Los signos aparecen cuando los niveles de colinesterasa eritrocitaria son menores del 50%
En el caso de los carbamatos dependen de su toxicidad intrínseca, de la dosis y de la vía de absorción, siendo superponible al descrito para los organofosforados en relación con los efectos muscarínicos y nicotínicos periféricos, pero de menor intensidad y duración. En principio, no provoca manifestaciones del SNC.
Es de utilidad las pnemotecnias para recordar el cuadro clínico de los inhibidores de la colinesterasa (ver cuadro).
Manifestaciones clínicas tardías o crónicas son la neuropatía periférica y los trastornos de la conducta, la memoria o el estado de ánimo, que pueden aparecer a las 2-3 semanas de la exposición, y cuyo mecanismo patogénico se relaciona con la inhibición de la esterasa neurotóxica, y que tampoco responden a la atropina ni a las oximas. La recuperación puede tardar meses o años y ser incompleta.

Laboratorio.
No existen datos analíticos generales (hematológicos o bioquímicos) característicos. Aunque algunos insecticidas órgano-fosforados o sus metabolitos pueden ser detectados directamente en muestras biológicas, el procedimiento requiere una complejidad técnica que no se encuentra al alcance de la mayoría de los laboratorios; por ello, el análisis toxicológico se realiza indirectamente, a través de la determinación de la actividad de las colinesterasas intraeritrocitarias y plasmáticas, considerándose que las primeras reflejan mejor la intoxicación. Los niveles normales de colinesterasa eritrocitaria son de 29-36 U/g de hemoglobina, mientras que los de la colinesterasa sérica oscilan entre 7 y 19 U/mL; sin embargo, existe una amplia variación individual en estas cifras, que son influidas tanto por factores genéticos como por diversas enfermedades; por ello, en las intoxicaciones agudas es importante para el diagnóstico y la evolución seguir la curva de colinesterasas. La colinesterasa sérica es más sensible pero menos específica para el diagnóstico, regenerándose espontáneamente en días o semanas, mientras que la eritrocitaria puede tardar 3 o 4 meses en normalizarse.
De modo orientativo se considera que en la intoxicación aguda, las manifestaciones clínicas aparecen cuando ya más del 50% de la actividad colinesterásica eritrocitaria está inhibida; en los casos leves, la colinesterasa sérica desciende un 50-80%, en los casos moderados un 80-90%, y en los casos graves más del 90%.

Tratamiento:
El tratamiento involucra todas las medidas generales de soporte que deben de tenerse en cuenta para el paciente crítico, es decir priorizar la estabilización neurológica y cardiorrespiratoria (A – B – C ), y también medidas específicas dependientes del principio activo que está causando la intoxicación. Teniendo en cuenta que "cuando se está tratando a un paciente intoxicado en esos momentos este se está intoxicando", los pasos a seguir y las medidas a tomar no necesariamente son secuenciales. Al igual que para otros tóxicos debe tenerse en cuenta 4 pasos como son evitar la absorción del tóxico, favorecer la adsorción, antagonizar el tóxico y facilitar su eliminación. Los dos primeros pasos tratan de evitar que el tóxico pase a la circulación sistémica, por lo tanto las medidas a tomar dependen mucho de la vía de ingreso. Los otros dos pasos están en relación a las medidas a tomar cuando el tóxico se encuentra en la circulación sistémica y está dando el cuadro clínico respectivo.

4. Medidas de soporte y descontaminación.

Evitar la absorción del tóxico:
Descontaminar la piel: La descontaminación es muy importante para reducir la dosis absorbida; cuando la vía de entrada es cutánea, debería iniciarse en el medio extrahospitalario mediante la retirada de toda la ropa que lleve el enfermo en el momento de la exposición, y el lavado de la piel con agua jabonosa fría, medida que se repetirá 2 o 3 veces. Con jabón no germicida, lavar la cabeza varias veces, las uñas, quitar los lentes, enjuagar con agua fría. Repetir el baño y enjuagar pero con agua tibia. Para posteriormente repetir el procedimiento con agua caliente.
Disminución de la absorción: En los casos necesarios, hay que recordar la desimpregnación cutánea con el baño prolijo.
Tras la ingesta de un insecticida organofosforado debe procederse al vaciamoiento gástrico, inicialmente con el vómito mecánico o farmacológico ( jarabe de ipeca) complementando la acción con el lavado gástrico y el uso del carbón activado.
Jarabe de Ipecacuana cuya fuente es el elixir de ipeca (raíz de ipecacuana). Su principio activo es la emetina y encefalina, tienen un período de latencia de 18 minutos. El vómito ocurre en casi 90% de casos, pasando este porcentaje con una segunda dosis. en dosis para niños de 6meses a 5años de 5-10cc en 2-6oz de agua y de 5años a 12años: 10-15cc en 6-8oz agua. Para mayores de 12años, la dosis es de 30cc en 8-16oz de agua. Repitiendo el procedimiento a los 20 minutos.
El lavado gástrico debe realizarse con suero fisiológico o agua estéril ( sino se dispone se puede usar agua hervida o potable) en un volumen de 3 a 5 litros, aplicando 15ml/kg por ciclo, el paciente debe mantenerse en posición decúbito lateral izquierdo y realizar masajes en el epigastrio. El uso de Suero fisiológico ayuda a prevenir los transtornos hidroelectrolíticos, sobre todo en pacientes muy pequeños.
El carbón activado puede usarse asociado a catárticos, excepto si existen diarreas espontáneas. La obtención de esta molécula adsorbente ocurre por someter la materia orgánica a pirrolisis, flujo de gases a elevadas temperaturas. Esto permite la formación de una rede de poros muy finos donde se va a colocar el tóxico. El carbón activado no se absorbe a través de la mucosa por lo tanto será eliminado con el tóxico adsorbido por la vía digestiva. El área absortiva es de 1000 a 2000 m2 por gramo de carbón. La dosis a usar debiera ser 5-10 veces cantidad del toxico. Como la cantidad ingerida generalmente se desconoce se usa 1-2 g/kg de peso.
Uso de Antagonistas: Atropina: Antagonista no competitivo de los efectos muscarínicos y de SNC de los IC. Alcaloide natural derivado de la Belladona (Linneo: Atropa belladona. Atropos = parca que quita el hilo de la vida; bella donna = uso por mujeres italianas). Sus efectos de la atropina a dosis terapéutica (adulto: 1-2mg EV c/15 min. Niños: 0,015-0,05 mg/kg EV, infusión 0,02-0,08 mg/kg/hora) son: excitación vagal leve. Con dosis tóxicas hay mayor excitación central, inquietud, irritabilidad, desorientación, delirio o alucinaciones. Dosis mayores, colapso circulatorio, insuficiencia respiratoria, parálisis y coma.
Cuando los signos muscarínicos comprometen la ventilación (hipersecreción bronquial, broncospasmo), debe utilizarse atropina en cantidad suficiente (1 mg cada 2-3 min, en caso necesario) para que mejoren estos signos o hasta que aparezcan los de la intoxicación atropínica; idealmente la atropina debiera administrarse por vía intravenosa, con monitorización electrocardiográfica y corrigiendo previamente la hipoxemia.
El uso de atropina está justificado en el ambiente extrahospitalario y durante el traslado del enfermo. La oxigenoterapia está siempre indicada, si se objetiva insuficiencia respiratoria, y si predomina la hipoventilación, se recurrirá a la asistencia respiratoria mecánica.
El diazepam es capaz de contrarrestar algunas manifestaciones del SNC que no resuelve la atropina, en particular la ansiedad y las convulsiones, y puede utilizarse a la dosis de 5-10 mg por vía intravenosa lenta, que puede ser repetida.
Antídotos: Se dispone de las oximas. Hay dos oximas reactivadoras de las colinesterasas, la pralidoxima y la obidoxima, que deben utilizarse en intoxicados de mediana o alta gravedad y siempre después de haber iniciado la atropinización; por lo general se recomienda su uso, aunque no hay estudios controlados que hayan demostrado su eficacia.
La pralidoxima (PAM – 2) se presenta habitualmente en forma de metilsulfato y debe administrarse antes de las 36 h de la intoxicación, ya que, en caso contrario, la fosforilación de la colinesterasa es irreversible. La dosis inicial para un adulto es de 1-2 g (15-25mg/kg) disueltos en 100 mL de suero glucosado al 5%, que se perfunden por vía intravenosa en 15 a 30 min. Seguido por infusión contínua de 20mg/kg/hora, por 18 horas o más.
Si no hay mejoría, se repite la misma dosis al cabo de 1 h y, posteriormente, cada 8-12 h. En casos muy graves o si recidiva la sintomatología, puede continuarse la administración de la misma dosis (1-2 g/8 h) pero no en bolo sino en perfusión intravenosa continua, hasta un máximo de 48-72 h. La pralidoxima puede administrarse también por vía intramuscular. En niños 25-50 mg/kg en 30 a 60 mins. Puede ser repetido en 1 hora y después cada 8-12 hs. Su uso requiere de monitorización con colinesterasa del glóbulo rojo.
Por otro lado está la Obidoxima que se usa en Israel, Países Bajos, países escandinavos, Alemania, Belgica y Portugal. En una dosis de 250-750 mg/día vía endovenosa.
El uso de estos productos es monitorizando la colinesterasa y también las mismas oximas pues estas también ofrecen toxicidad .
Aumento de la eliminación. Los insecticidas organofosforados tienen un amplio volumen de distribución, y se eliminan fundamentalmente por metabolización hepática. No está justificado el uso de técnicas de depuración renal o extrarrenal.
Los mismos principios generales que se han expuesto para los organofosforados son también válidos para los carbamatos. La mayor diferencia terapéutica es que no deben administrarse oximas a menos que se trate de una intoxicación mixta (organofosforados y carbamatos).

 

 

 

 

Autor:


Dr. Cristian Andonaire Munaico(*).
Sta. María Beatriz Ruiz Velazco(**)
(*) ex-Jefe Unidad de Terapia Intensiva y Cuidados Intermedios del
Hospital de Emergencias Pediátricas. Asesor Toxicológico
Profesor pre y post grado UNMSM
(**) Interna de Medicina UNMSM


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