5. Migración
celular
Cuando se observan al microscopios distintos tipos de
tejidos, se
comprueba que las células
que las componen presentan una distribución en el espacio
específica. Así, en el hígado, los
hepatocitos se disponen en cordones, en el riñón
forman túbulos, en la corteza cerebral se constituyen en
capas, etc. La histoarquitectura de cada órgano no es
resultado del azar, sino un reflejo de propiedades celulares que
se manifiestan durante la histogénesis y la
organogénesis embrionarias. En numerosas ocasiones, la
distribución y organización normal de los tejidos y
órganos depende del desplazamiento o la migración
celular, tanto en forma aislada como en grupos.
En el proceso de
migración cumplen importantes funciones los
cambios en las propiedades fisicoquímicas de la periferia
celular y de los componentes citoplasmáticos.
Experimentalmente se ha comprobado que las células
pueden reconocerse y adherirse entre sí siguiendo un
plan
predeterminado.
Movimiento:
para poder
desplazarse desde su lugar de origen, una célula
debe romper el contacto y la adhesión con sus vecinas.
Este desplazamiento implica la existencia de un aparato locomotor
intracelular, de un camino a seguir y de la posibilidad de
determinar cuándo detenerse. El avance celular se debe a
que, al nivel de la membrana celular aparecen, en el área
que inicia su desplazamiento, proyecciones citoplasmáticas
semejantes a seudopodios. Estos se extienden y fijan al sustrato,
luego el cuerpo celular se desplaza hacia ese punto de anclaje, y
la operación se repite. Al microscopio
electrónico se ha podido determinar la presencia de
fibrillas contráctiles, del tipo de la actina, en el
interior de las células en movimiento.
El camino a seguir por las células en movimiento
podría estar determinado por fenómenos de
quimiotactismo (Fig.9). En éstos, en el lugar al que deben
acceder las células que se desplazan, se
elaborarían sustancias que atraerían a las mismas.
Otro mecanismo teórico es el de la orientación por
contacto, mediante el cual las células se moverían
siguiendo la disposición espacial del sustrato sobre el
que lo hacen (Fig. 8). En este mecanismo resultaría
importante la afinidad química entre las
células y el sustrato. Los sustratos pueden ser membranas
basales o fibras conectivas.
Otra hipótesis sobre el desplazamiento celular
sostiene que muchos tipos celulares se desplazan al azar, hasta
que, por un fenómeno de fijación selectiva,
encuentran estructuras o
superficies que provocan su detención.
Llegadas a su posición definitiva, las células
deben poder
reconocer a otras células de ese lugar y establecer
contacto y adhesión estable con ellas. Los fundamentos
físicos y químicos de la adhesión celular se
explican a partir de la existencia de especializaciones de la
membrana plasmática (uniones estrechas, uniones
intermedias y desmosomas).
Las células que se desplazan pueden establecer
asociación con otras células y constituir
láminas epiteliales. Esta asociación reduce la
capacidad motriz de las células individuales pero se
desarrolla la propiedad de
movimiento en conjunto. Transcurrido cierto tiempo de
contacto y asociación, se desarrollan entre las
células medios de
unión, como los desmosomas, que hacen de la
asociación un estado
permanente.
¿Cuándo se detiene el desplazamiento de
células?. El establecimiento de contactos intercelulares
es el mecanismo más conocido de control de los
movimientos. El movimiento se detiene por el fenómeno
denominado inhibición por contacto. Este consiste en el
establecimiento de coaptaciones entre superficies celulares
vecinas. La inhibición por contacto, además de
controlar el movimiento celular, controla la orientación o
dirección del desplazamiento debido a que
se ha observado que cuando una célula
inhibe su movimiento por contactar con otra en un lado, el sector
libre de su superficie adquiere o se transforma en un borde de
avance activo.
Muerte celular
Hasta ahora hemos hecho referencia a mecanismos o procesos que
promueven la diferenciación y el crecimiento de
células y tejidos en el embrión. Sin embargo, un
mecanismo muy importante en el desarrollo es
la muerte
celular.
En los embriones con fórmula cromosómica XX o XY
(hembras y machos respectivamente), se presentan, durante las
primeras etapas del desarrollo,
los componentes necesarios para formar ambos sistemas
reproductores. Para que ocurra una diferenciación sexual
normal, en los embriones machos deben desaparecer estructuras
propias de las hembras y viceversa. La desaparición
implica la muerte de
aquellas células pertenecientes a los esbozos del sexo opuesto
al que el embrión debe desarrollar según su
fórmula cromosómica.
Durante la formación de los miembros, se van desarrollando
esbozos que presentan áreas temporarias. Por ejemplo, en
las extremidades, los dedos se diferencian en un principio
totalmente unidos entre sí, mediante las llamadas
membranas interdigitales. Las células que constituyen esas
membranas deben morir para que los dedos queden libres.
El mecanismo de muerte celular
está regulado por factores genéticos y ambientales.
Se conocen variedades de ratones de laboratorio
que padecen ceguera como consecuencia de poseer una
mutación genética
que produce la muerte de
células de la retina. Entre los factores ambientales, se
destaca la acción de sustancias hormonales y la influencia
de células vecinas a las afectadas por el proceso de
muerte. Un ejemplo de acción hormonal se encuentra en la
diferenciación sexual donde, en los embriones XY, se
liberan sustancias que actúan sobre las estructuras con
función
femenina y determinan su muerte. Entre las causas
microambientales o por vecindad, se ha comprobado
experimentalmente que son las células vecinas a la zona
afectada de muerta las que inducen dicho fenómeno.
¿Cómo se produce la muerte celular? En las
células las sustancias o enzimas
hidrolíticas, son almacenadas en organelas denominadas
lisosomas. Cuando se produce la muerte celular dichas sustancias
son liberadas en el citoplasma por ruptura de los
lisosomas.
La muerte celular programada se denomina apoptosis.
Desde el punto de vista biológico la apoptosis es un
mecanismo que permite a los metazoos controlar el número
de células en los tejidos y eliminar células
individuales que comprometen la supervivencia del animal. Se ha
descubierto que las células poseen en su membrana
plasmática un tipo particular de receptores, denominados
receptores de la muerte. Estos receptores detectan la presencia,
en el medio extracelular, de señales de muerte y en
respuesta, inician inmediatamente la puesta en marcha de
la maquinaria apoptótica intrínseca (sistema
enzimático con promotores e inhibidores).
La apoptosis se presenta como un mecanismo esencial en el
desarrollo
embrionario, pero lo es también en toda la vida de un
organismo ya que se observa durante el recambio celular y la fase
final de la respuesta inmune. La alteración de la
apoptosis puede conducir a anomalías del desarrollo en los
embriones o a desórdenes tales como las enfermedades de Parkinson o
la de Alzheimer
(apoptosis no programada) o el cáncer
(falta de apoptosis de células
anómalas).
6. Procesos
morfogenéticos o topogénesis
embrionaria
Morfogénesis es el cambio en la
forma y/o la localización, tanto de una célula como
de un tejido o estructura
embrionarios.
En los embriones se producen cambios de posición y forma
que en conjunto se denominan procesos morfogenéticos.
Durante la gastrulación se verifica el desplazamiento de
grupos
celulares que, una vez llegados a su destino, inician
interacciones con las células vecinas que activan o
reprimen genes. De esta manera se delimitan áreas o
territorios en el cuerpo embrionario donde se diferencias tipos
celulares y se conforman los órganos. Al conjunto de
desplazamientos se lo denomina movimientos morfogenéticos
o topogénesis, y al conjunto de procesos de
interacción: inducción embrionaria.
Los procesos morfogenéticos se pueden clasificar en: 1.-
expansión de una capa; 2.- engrosamiento local de capas;
3.- engrosamiento de capas con invaginación; 4.-
invaginación de capas; 5.- división de capas; 6.-
formación de células libres; 7.-
concentración de células; 8.- agregación de
células en capas; y 9.- regresión de
órganos.
1.- Expansión de una capa
Un ejemplo de este proceso de crecimiento en láminas o
capas lo constituye la expansión del endodermo para
constituir el saco vitelino en las aves. La capa
celular, a medida que ocurren las mitosis, se
desplaza como un conjunto sobre un sustrato que le sirve de base.
Las células más activas en la expansión se
localizan en los bordes y el mecanismo implicado es la motilidad
celular. La expansión se detiene al contactar las
células del borde con otras células
(inhibición por contacto).
2.- Engrosamiento local de capas
El engrosamiento localizado es un proceso que participa en la
conformación de órganos. Se lo asocia más
con el alargamiento celular que con la multiplicación del
número de células. Por ejemplo, la formación
inicial del neuroectodermo, se caracteriza por un alargamiento de
las células inducidas (pasan de cúbicas a
columnares). Engrosamientos múltiples ocurren en el
desarrollo de los folículos pilosos o las plumas (ver
formación de patrones).
3.- Engrosamiento de capas con invaginación
Generalmente, al engrosamiento localizado descrito en el punto
anterior, le sigue un desplazamiento de las células
modificadas hacia el interior del cuerpo embrionario, proceso
denominado invaginación. Este proceso se asocia con un
fenómeno de inducción y cambios en las propiedades
bioquímicas de las células inducidas. Se ha
observado, en el caso del neuroectodermo que, luego de su
engrosamiento, en el interior de sus células aparecen
fibrillas contráctiles de actina.
Los procesos de invaginación del ectodermo o del endodermo
en la formación de glándulas están
relacionados con procesos inductivos de las células
mesenquimáticas periféricas.
4.- Invaginación de capas
En la formación de algunos órganos, como por
ejemplo del globo ocular, participan estructuras vesiculares,
parte de las cuales se invaginan hacia la cavidad interna.
Mediante este proceso queda constituida una doble pared (Figura
11).
5.- División de capas
En algunas hojas epiteliales durante el desarrollo se forman
grupos celulares en disposición laminar que terminan
separándose se la capa originaria.
6.- Formación de células libres
Este proceso morfogenético aporta componentes celulares
para diversos órganos. El mismo consiste en la
división de grupos celulares con la consecuente
migración de un grupo, la
mayoría o todas sus células. A las células
modificadas y con capacidad motriz se las denomina
mesenquimáticas o mesénquima.
7.- Concentración de células asociadas a
láminas o estructuras
Las células mesenquimáticas migrantes o
periféricas a un tejido, pueden agruparse y rodear a una
estructura
embrionaria conformándole una cápsula, o bien
constituir la periferia de blastemas precursores de diferentes
órganos.
8.- Agregación de células independientes
de otras estructuras
Las células mesenquimáticas se agrupan para dar
origen a órganos o estructuras como las cartilaginosas,
musculares u óseas.
9.- Regresión de órganos
La regresión de algunos órganos embrionarios se
asocia al mecanismo de muerte celular programada.
7. Plan
morfológico de los embriones: crecimiento y
diferenciación
Formación de patrones
La formación de patrones o modelos
básicos de desarrollo, es la
organización de grupos o subgrupos celulares en el
espacio, adquiriendo una disposición especial entre sus
componentes y con tejidos o estructuras vecinas. Los ejemplos de
este ordenamiento en la distribución de grupos celulares
lo constituye el desarrollo del plumaje en las aves, el
pelaje en los mamíferos, los dientes en la boca o los
músculos en las extremidades. En general, el primer signo
visible en esos casos es la aparición de agrupamientos
celulares de tipo mesenquimático en proximidad de una
lámina epitelial o en el interior de un esbozo. La
disposición de esos agrupamientos responde a un
patrón o modelo de
índole genética.
Fundamentos genéticos del desarrollo
Desde la cigota se van constituyendo, en forma gradual, todos los
componentes necesarios para que un nuevo organismo adquiera
piel, un
sistema
nervioso, estructuras de sostén y mantenimiento,
etc. mucho antes de que se produzca la especialización
celular, se presenta un esquema que define las principales
regiones del cuerpo: la cabeza, el tronco, la cola y las
extremidades. Este esquema determina que tejidos casi
idénticos se combinen de forma tal que den lugar a
estructuras anatómicas muy diferentes, tales como las
extremidades o la cabeza. La embriología molecular ha tratado de
explicar esas observaciones y llegado al aislamiento y la
caracterización de genes específicos que participan
en el establecimiento del esquema corporal de los embriones.
Tales genes se agrupan en una familia
génica denominada "genes con homeobox" o "caja
homeótica". La acción de estos genes conduce a la
división del embrión en campos celulares
determinados a originar tejidos y órganos
específicos.
Los estudios sobre la acción de genes con homeobox se han
llevado a cabo en invertebrados y en algunos vertebrados como
ranas y roedores de laboratorio.
La especie más utilizada actualmente es la rana Xenopus
laevis, dado el elevado número de huevos que produce y su
fácil manejo en laboratorio. Como todos los vertebrados se
desarrollan en forma similar en sus etapas tempranas, la
mayoría de los mecanismos biológicos responsables
de dicho desarrollo en las ranas son comunes a peces, aves,
reptiles, humanos y otros animales.
La determinación del eje antero-posterior
(céfalo-caudal) del embrión es la piedra angular
del desarrollo, debido a que proporciona la línea central
a lo largo de la cual se desarrollarán las demás
estructuras.
Los genes con homeobox controlan el desarrollo en animales tan
distintos como la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) y
el ratón. Estos genes dividen al embrión, a lo
largo del eje cabeza-cola, en bandas con diferentes potenciales
de desarrollo. La ubicación de un gen con homeobox en un
cromosoma, se corresponde con el lugar donde se expresa en el
cuerpo: de izquierda a derecha en la figura, los genes controlan
regiones del cuerpo más cercanas al extremo anterior del
animal. Todos los genes con homeobox parecen tener un origen
evolutivo común.
Investigaciones iniciadas en 1918 por Ross
Harrison y continuadas hasta la actualidad han concluido que el
mesodermo es la capa tisular responsable de la
determinación de qué extremo del embrión
dará la cabeza y cuál la cola.
Cada zona del cuerpo embrionario determinada para constituir un
grupo de
órganos se denomina campo morfogenético (campo para
los miembros anteriores, para los miembros posteriores, los ojos,
los oídos, la cola, etc.). Dentro de cada campo, se
observa que la potencialidad para formar órganos presenta
un gradiente de variabilidad. Por lo tanto, se postula que los
gradientes son la expresión diferencial de determinados
grupos de genes.
Los experimentos de
Edward Lewis desde 1948 con genes mutantes, los de 1980 de David
Hogness y Welcome Bender, y los de1983 de Walter Gehring y
Williams McGinnis, han llevado a la conclusión la
existencia de "genes rectores" que dirigen la actividad de muchos
"genes subordinados" durante el desarrollo de un órgano o
región corporal.
Analizando la estructura o secuencia de ADN de varios
genes rectores se descubrió que todos ellos poseían
una región idéntica (o "secuencia conservada"). Al
comparar la secuencia conservada de ranas, con ciempiés,
gusanos de tierra e
insectos, se descubrió, en 1983, que era la misma. A tal
secuencia de la denomina "homeobox". El homeobox codifica una
serie de 60 aminoácidos que, integrados en una
proteína reguladora, se unen a secuencias
específicas de ADN en los genes
subordinados. Al concretarse esta unión, las proteínas
pueden inhibir o activar genes.
En 1989, distintos investigadores, encontraron, trabajando con
embriones de roedores y seres humanos, el mismo homeobox que en
otras especies.
¿Cómo dirigen los genes con homeobox la
diferenciación celular durante el desarrollo? Para lograr
responder a esta pregunta se analiza la localización en el
cuerpo del embrión de las proteínas
sintetizadas por los genes con homeobox en distintos momentos del
desarrollo. Con este tipo de análisis se determina que determinadas
proteínas están más concentradas en una
región que en otra, distribuyéndose en un gradiente
de concentración. Según la "cantidad de
proteína" presente en una región será el o
los órganos que se desarrollen en ella.
Cada gen con homeobox tiene actividad en distinta región
del cuerpo. De esta manera, podemos imaginar a los embriones
divididos en campos celulares desde la región
cefálica a la caudal, que presentan distinta potencialidad
evolutiva. Esta división en campos es previa a la
organogénesis.
Tanto en vertebrados como en invertebrados, los genes con
homeobox se agrupan en complejos en un cromosoma. En otras
palabras: en la molécula lineal de ADN que constituye cada
cromosoma, los genes con homeobox están dispuestos en
orden. Analizando embriones de ratón se observó que
el orden de tales genes en un cromosoma se corresponde con el
lugar en que se expresan. Así, los genes con homeobox
situados cerca del extremo izquierdo de un cromosoma se expresan
en las regiones posteriores del cuerpo y los genes de la derecha
se expresan más cerca de la cabeza.
Todos los vertebrados poseen cuatro complejos de homeobox, cada
uno localizado en un cromosoma diferente.
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Indización. Capítulo de calificadores. Ed. Bireme,
San Pablo, Brasil.
Autor:
Antonio E. Felipe
Edad: 40 años.
Médico Veterinario, Profesor en Ciencias
Naturales, Magister Scientiae en Metodología de la Investigación Científica, docente de
Histología, Embriología y
Teratología y de Biología del Desarrollo
Animal.
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