Enfermedad de parkinson: tratamiento con levodopa y otras alternativas

Resumen

La calidad de vida puede ser muy perturbada por las
enfermedades, especialmente las enfermedades neurodegenerativas.
La enfermedad de Parkinson, la segunda más predominante a
nivel mundial luego de Alzheimer, se caracteriza por
síntomas motores como bradicinesia, temblor o rigidez
debido a pérdida de neuronas dopaminérgicas en la
sustancia nigra. Su tratamiento con fármacos ha sido
ampliamente estudiado. A pesar que no se ha llegado a un
medicamento que cure la enfermedad, se ha encontrado medicinas
que reproducen la dopamina o que son agonistas de ella para
controlar y disminuir los síntomas. La levodopa es el
más usado actualmente ya que es el que ha dado mejores
resultados; aunque con complicaciones de uso a mediano plazo. Se
hará una revisión y evaluación de la
Enfermedad de Parkinson y de Levodopa, su principal
fármaco de control junto con sus complicaciones y algunas
alternativas para tratar esta enfermedad.

Palabras clave: Enfermedad de Parkinson,
Levodopa, alteraciones farmacológicas.

PARKINSON DISEASE: LEVODOPA TREATMENT AND OTHER
ALTERNATIVES

ABSTRACT. Quality of life can be disturbed by
diseases, especially neurodegenerative diseases. Parkinson's
disease, the second most prevalent worldwide after Alzheimer, is
characterized by motor symptoms such as bradykinesia, rigidity or
tremor due to loss of dopaminergic neurons in the substantia
nigra . Its drug treatment has been extensively studied. Although
it has not reached a medicine to cure the disease, it has been
found drugs that reproduce dopamine or are dopamine agonists to
control and reduce symptoms. Levodopa is the most commonly used
because it"s the one that has worked best; although complications
of use in medium term. A review and evaluation will be made of
Parkinson 's disease and levodopa, its main drug control with its
complications and some alternatives to treat this disease
will.

Keywords: Parkinson"s Disease, Levodopa,
pharmacological alterations.

Enfermedades vs.
Salud

La calidad de vida de las personas depende muchas veces
de sus actividades a lo largo de la vida pero también
depende de factores externos que pueden hacer que ésta sea
óptima. Según la OMS en 2010, las enfermedades no
transmisibles (ENT) (como el tabaquismo, el sedentarismo, el uso
nocivo del alcohol y las dietas malas) son la principal causa de
mortalidad en todo el mundo, pues se cobran más vidas que
todas las otras causas combinadas.

Los sistemas de salud actual tampoco ayudan mucho para
combatirlas y/o propiciar a su recuperación y esto genera
una situación de desatención, desprotección
y discriminación para un número de personas altos
que padecen estas enfermedades que a largo plazo pueden ser
mortales.

Los diferentes sistemas que componen los seres vivos son
los reguladores de las diferentes funciones que este tiene, como
el sistema digestivo para el correcto funcionamiento de la
absorción y aprovechamiento de los alimentos, el sistema
urinario, circulatorio, entre otros. El sistema nervioso central
(SNC) es el principal responsable del funcionamiento correcto del
organismo, ya que controla gran parte de las funciones
corporales. Por ello, una actividad incorrecta del SNC provoca un
deterioro funcional que conlleva el desarrollo de enfermedades
neurodegenerativas y neuropatológicas (Hytman, et al.,
2006)

Las enfermedades del SNC se caracterizan por una alta
prevalencia tanto en países desarrollados como en
países en vías de desarrollo e incluyen
patologías tan diversas como son las enfermedades
neurodegenerativas, cerebrovasculares o los tumores cerebrales.
Además, implican un coste económico y social
superior al de cualquier otro tipo de enfermedad. Actualmente,
1.500 millones de personas en todo el mundo se ven afectados por
algún tipo de afección cerebral o mental. Solo en
Europa, las afecciones neurológicas afligen a 300 millones
de personas y suponen un coste anual de 640.000 millones de euros
(Gustavsson, 2011)

Dentro de las muchas enfermedades del SNC
crónicas desalentadoras que hay, las Enfermedades
Neurodegenerativas (EN) poseen desórdenes cognitivos dados
por un aumento en los procesos de muerte celular, que genera
cambios en la conducta al reducir su número de
neuronas.

Enfermedades
neurodegenerativas

Las EN sobrellevan graves limitaciones en actividades
diarias, generan discapacidad y padecimientos físicos y
psíquicos y tienen un impacto cognitivo bastante grande
haciendo que su calidad de vida se disminuya, sus habilidades
sociales se pierdan y que se genera incluso una incapacidad
laboral además de perder una autonomía personal. No
son sólo padecimientos productores de una invalidez
física a largo plazo sino que también presumen una
serie de alteraciones, síntomas y complicados detrimentos
irremediables (físicos y cognitivos) y progresivos desde
el momento que se detectan y diagnostican, teniendo desastrosas
discrepancias para la persona que las padece y para sus allegados
en relación con su comportamiento en los diferentes
terrenos de progreso en la comunidad: su entorno sentimental,
social, laboral y otros.

Cabe resaltar de igual manera las repercusiones graves
que también tiene en el ámbito
socioeconómico para quienes la presentan así como
para sus familias y las personas que las cuidan teniendo en
cuenta además que estas enfermedades están ligadas
principalmente al envejecimiento.

El aumento de la expectativa de vida en la gente trae
consigo un aumento de estas enfermedades crónicas en la
tercera edad que se ha convertido en unos de los grandes
problemas de salud. Las EN van ligadas generalmente a la demencia
debido a sus síntomas. Entre estas se encuentran la
Enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkison, la Esclerosis
Lateral Amiotrófica, la Enfermedad de Huntington entre
otras, siendo la enfermedad de Alzheimer y la Enfermedad de
Parkinson junto con los accidentes cerebrovasculares, las causas
más frecuentes de incapacidad en las personas mayores
(Cuesta).

Enfermedad de
Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es una abiotrofia (EN y
progresiva) de presentación generalmente esporádica
debido a la pérdida de las neuronas dopaminérgicas
de la sustancia nigra del mesencéfalo, cuya
etiología es desconocida (idiopática)
(Chávez-León, Ontiveros-Uribe y Carrillo-Ruiz,
2013)

HISTORIA DE LA EP

El primero en describir la enfermedad que lleva su
nombre fue James Parkinson, en 1817. Parkinson pensaba que la
causa de la enfermedad era una alteración en el
funcionamiento de la médula espinal, que podría
extenderse al bulbo raquídeo, resaltando que no
existía "modificación del intelecto ni de los
sentidos" (Parkinson, 2002).

En 1880, Jean-Martin Charcot bautizó la
parálisis agitante como "enfermedad de Parkinson", y
utilizó la escopolamina para el tratamiento del temblor.
En 1895, Edouard Brissaud sugirió una etiología
vascular de la enfermedad de Parkinson. En 1913, el
patólogo alemán Friederich Lewy describió
los cuerpos que llevan su nombre y los propuso como marcador de
la enfermedad. En 1956, Arvid Carlsson descubrió la
alteración en la concentración de la dopamina y
sostuvo que la sintomatología parkinsónica se
debía a la disminución de este neurotransmisor, por
lo que recibió, en el año 2000, el Premio Nobel de
Fisiología (Chávez-león, Ontiveros-uribe,
& Carrillo-ruiz, 2013).

Epidemiología

Se estima una prevalencia de 150-200 por cada 100.000
habitantes a nivel mundial, con cerca del 1.5% de los casos en
personas mayores de 65 años y un promedio de inicio de la
enfermedad de 62 años. La Organización Mundial de
la Salud considera que cerca de 40 millones de personas padecen
la enfermedad y un 30% adicional no ha sido diagnosticado
(Malaspina et. al., 2008). De acuerdo con el estudio EPINEURO en
Colombia, hay 4.5 afectados por cada 1.000 personas mayores de 50
años, aproximadamente 180.000 enfermos en el país
(Pradilla, et al. 2003). Se presenta con mayor frecuencia en el
género masculino y principalmente en individuos mayores de
60 años. (De Lau, 2006)

En los países industrializados, la enfermedad de
Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más
frecuente después de la enfermedad de Alzheimer, que
afecta a 1% de lapoblación mayor de 55 años y a 3%
de la mayor de 70 años (Chávez-león et al.,
2013)

La edad promedio de inicio son los 60 años de
edad y en 80% de los casos los pacientes desarrollan esta
enfermedad entre los 40 y los 70 años de edad; sólo
5% presentan síntomas antes de los 40 años. Las
personas que desarrollan la enfermedad entre los 21 y los 40
años son diagnosticadas con enfermedad de Parkinson de
aparición temprana y de origen genético; el inicio
a distintas edades puede limitar su diagnóstico (Marsh et.
Al., 2009)

Etiología

Pueden estar implicados factores genéticos,
ambientales, daño oxidativo y envejecimiento cerebral
acelerado o apoptosis (Gómez, 2007). En algunas familias
se ha podido establecer la existencia de EP con un patrón
de herencia autosómica dominante y una mutación del
gen alfa sinucleina (cromosoma 4), así como una
mutación del gen Parkin en pacientes con EP de incidencia
familiar con herencia autosómica recesiva e inicio en edad
juvenil (cromosoma 6) (Lucking, 2000). Sin embargo, en la
generalidad de los casos familiares de EP, no se han descrito,
por el momento, incoherencias genéticas, por lo que
seguramente la asociación entre una tendencia
genética y la exhibición a una serie de causas
ambientales establezca el componente fundamental del origen de la
enfermedad.

Cuadro
clínico

Los síntomas aparecen de manera gradual y se
caracteriza por síntomas motores y no motores e incluyen
dificultad para mantener la postura corporal y marcha, temblores,
perdida de flexibilidad, rigidez de las extremidades y del
tronco, así como una marcada bradicinesia; otros
síntomas que se pueden presentar son trastornos del
olfato, del sueño, anímicos, cognitivos, digestivos
o genitourinarios, entre otros. El diagnóstico es
fundamentalmente clínico. Para cuando esta
sintomatología aparece, la perdida neuronal es mayor del
70-80% (Blandini, 2012) (NCCC, 2006)

La enfermedad es causada por una progresiva
pérdida de neuronas dopaminérgicas en los ganglios
basales, esta pérdida se compensa con un incremento en la
actividad de la acetilcolina.

En los primeros estadios de la enfermedad están
afectadas estructuras del tronco del cerebro como el
núcleo dorsal del vago o el locus coeruleus.
Estudios epidemiológicos han demostrado, incluso, que es
posible que la enfermedad de Parkinson empiece antes al verse
afectadas estructuras como los plexos mientéricos o la
vía olfatoria, al observarse un riesgo mayor en pacientes
con antedecentes de estreñimiento o pérdida de
olfación. Con la progreso de la enfermedad se origina una
degeneración de la vía dopaminérgica
nigroestriada, su alteración se manifiesta en la presencia
de los síntomas motores de la enfermedad como son la
bradicinesia, el temblor o la rigidez. Finalmente, pueden verse
afectadas estructuras corticales como el hipocampo o áreas
de asociación, dando lugar a síntomas como el
deterioro cognitivo o las alucinaciones visuales, entre otros
(Gómez, 2011)

Esta progresión en la evolución
clínica se relaciona claramente por la descrita en
estudios neuropatológicos, en los que se han observado
inclusiones positivas para la alfa-sinucleína (cuerpos y
neuritas de Lewy) que siguen una progresión
centrípeta desde regiones del tronco hasta la corteza
cerebral; sin embargo, hasta un 30% de los pacientes tienen una
progresión diferente (Gómez, 2011). En enfermos de
Parkinson, tanto hereditarios como esporádicos, los
cuerpos de Lewy contienen a-synucleina, ubiquitina y subunidades
proteasómicas. Se han descrito también mutaciones
en otra proteína, la ubiquitin-carboxy- terminal-
hidrolasa, que origina Parkinson familiar. Se supone que estas
mutaciones dan lugar a aberraciones en la vía
proteolítica y a la formación de cuerpos de Lewy
(Segovia y Mora, 2002)

En la enfermedad de Parkinson se ha demostrado
claramente que por destrucción de la sustancia nigra se
pierde la influencia inhibitoria de la dopamina, mientras
permanece inalterada la acción estimulatoria de la
acetilcolina. La concentración de dopamina en las neuronas
de la sustancia nigra y las terminaciones axónicas de la
vía nigro-estriada, se halla muy disminuida, determinando
que el balance del sistema se rompa a favor de la
acetilcolina.

Genética

Se ha reconocido en los últimos años que
una alta proporción de pacientes con EP de inicio temprano
(<30 años) poseen la mutación del gen parkina
(Frenkel, 2001), y últimamente se ha encontrado un nuevo
locus en el cromosoma 1p35-36 (Janus et. al., 2000), conocido
como parkina- 6, en familias con EP de inicio también
temprano (edad media, 38 años). En los dos casos, el
patrón hereditario es autosómico recesivo, pero el
fenotipo clínico es muy similar al de pacientes sin
componente hereditario. Desde la década de 1980 existe un
esquema clásico de la enfermedad mediada por los
receptores dopaminérgicos D1-D5, D2 a D4 por las
vías directa e indirecta desde la sustancia nigra hacia el
neostriado. Su desbalance produce la enfermedad (Alexander et.
al., 1990)

Escalas de
evaluación

Las escalas que se utilizan para evaluar el estadio y la
gravedad de la enfermedad de Parkinson son las
siguientes:

• 1. Estadios de Hoehn y Yahr (Hoehn y Yahr,
  1967)

• 2. La Escala Unificada de Calificación
  de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS, Unified Parkinson"s
  Disease Scale).

Tratamiento

Hasta este momento no existe un medicamento que detenga
la evolución de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo,
debido a que las manifestaciones motoras del padecimiento se
deben a la depleción de dopamina en el sistema
nigroestriado, el tratamiento fundamental consiste en administrar
sustancias o realizar maniobras que aumenten su
concentración.

La EP afecta a diversos sistemas funcionales; por tanto,
limitar su tratamiento al uso de fármacos con
acción dopaminérgica es un reduccionismo. Aunque
las drogas no son curativas, sino supresoras, evitan, cuando son
bien administradas, haciendo uso racional de los conocimientos
farmacológicos de las mismas, el progreso de la
enfermedad, permitiendo una mejor calidad de vida (Malgor y
Valsecia).

Levodopa

Es la forma levógira de la 3-4
dihidroxifenilalanina. Se sintetiza a partir de la L-tirosina por
acción de la tirosin-hidroxilasa, que necesita una
tetrahidropteridina, O2 y Fe++ como cofactores.

HISTORIA DE L-DOPA

La levodopa se sintetizo por primera vez en 1911 en el
laboratorio de Casimir Funk. Trascurrieron casi 10 años
hasta que diversos investigadores determinaron que la levodopa
era una sustancia biológicamente activa. La dopamina fue
identificada en el cerebro de los mamíferos a finales de
los años cincuenta, y fue Carlsson quien describió
por primera vez que la levodopa ejercía un efecto
estimulante en el cerebro (Hornykiewicz, 1970, 1970; Carlsson,
1957, 1959)

Hacia la década de 1940, el tratamiento original
de la enfermedad de Parkinson era quirúrgico basado en los
trabajos originales de Spiegel y Wycis en los ganglios basales,
concretamente la lesión en el tálamo, los campos de
Forel y la región subtalámica, para posteriormente
ser modificado por Cooper al ligar la arteria coroideo posterior,
y usarse el globo pálido también como blanco
(Chávez-león et al., 2013)

En 1960, Hornikyewicz y Birkmayer inyectaron Dopa a
pacientes con enfermedad de Parkinson, y con ello observaron
resultados espectaculares. En 1967, George Constantin Cotzias,
del Laboratorio Nacional Brookhaven de Nueva York,
administró levodopa (L-Dopa) por vía oral, creando
así un método terapéutico efectivo. La
utilización de la cirugía fue en declive hasta la
década de 1980, cuando se evidenció que la sola
utilización del medicamento no podía curar la
enfermedad, además de la presencia de otros efectos
secundarios (Chávez-león et al., 2013)

FARMACOCINÉTICA DE L-DOPA

La dopamina no cruza la barrera hematoencefálica
(BHE), lo que impide su uso oral para el tratamiento de la EP
(Mizutani et. al., 1995). Este medicamento es en contexto la
manera de aportar dopamina para compensar la deficiencia de este
neurotransmisor. Actualmente es el fármaco disponible
más eficaz para tratar la enfermedad de
Parkinson.

La levodopa administrada por vía oral es
absorbida en su totalidad en el duodeno y primeras porciones del
yeyuno, el estómago actúa como reservorio, su
ingreso al torrente circulatorio desde el intestino es mediado
por transporte activo (Juncos, 1992). En este paso compite con
otros aminoácidos para su absorción, por ello,
aminoácidos aromáticos y de cadenas ramificadas de
los alimentos pueden afectar su absorción (Nutt &
Woodward, 1986). En el plasma sufre metabolismo hepático y
aclaramiento renal (Juncos, 1992; Contin et. al.,
1996).

(Juri & Chaná,
2006)

La levodopa absorbida es convertida a dopamina por la
enzima dopadecarboxilasa (DDC). La levodopa en el plasma, en
presencia de inhibidor de la DDC, es metabolizada a nivel
hepático, músculos, riñones y
glóbulos rojos por la catecol orto metil transferasa
(COMT) formando 3-o-metil dopa (3-OMD), éste tiene una
vida media de 15 h en el plasma y se acumula en concentraciones
varias veces mayores a la de levodopa. Altas dosis de 3-OMD
interfieren el paso de la levodopa a nivel de la BHE. Sin
embargo, en la práctica clínica contribuyen poco al
pool de aminoácidos neutros de cadena larga que
compiten por la entrada de la levodopa a nivel de la BHE (Juri
& Chaná, 2006) La conversión de levodopa en
dopamina es altamente eficiente.

Cuando la levodopa se administra por vía general
es en gran parte metabolizada a dopamina y catecolaminas a nivel
periférico por la enzima decarboxilasa de la levodopa, lo
que produce efectos secundarios sistémicos, como
hipotensión, vómitos, etc., dificultando la
administración del preparado. Además es
metabolizada a dopamina en el estómago, por lo que
sólo 30% de la dosis administrada será encontrada a
nivel sanguíneo (Juncos, 1992; Andersson et. al., 1975).
Por este motivo todos los preparados actuales de levodopa
añaden un inhibidor de la decarboxilasa periférica
(DCAA) (carbidopa como en el Sinemet, o bien benserazida, como en
el Madopar). Este inhibidor no atraviesa la BHE y actúa
sobre la levodopa extracerebral.

POSOLOGÍA

Este fármaco reduce marcadamente la
mayoría de los síntomas de la enfermedad (rigidez y
bradicinesia principalmente, ya que es menos eficaz para otros
como disfunción autónoma o demencia), prolonga el
tiempo en que el paciente es capaz de realizar su vida normal e
incluso hay trabajos que lo relacionan con una disminución
de la mortalidad en estos pacientes. Las dosis medias oscilan
entre 300 y 600 mg/día y es poco común superar los
1.000 mg/día. Habitualmente hay que individualizar la
dosis necesaria del fármaco porque su respuesta no se
correlaciona ni con la gravedad de los síntomas ni con el
tiempo de evolución de la enfermedad (Parkinson,
2007)

Conviene iniciar el tratamiento con dosis bajas, 50 mg 3
veces al día, junto con los alimentos, y aumentarla de
forma progresiva 100-200 mg/día, para reducir así
efectos secundarios. En las fases más avanzadas de la
enfermedad debe tomarse 30-60 min antes de las comidas o 1-2 h
después de ellas (Parkinson, 2007)

La respuesta al tratamiento es rápida, de tal
forma que si con dosis de 1.000 mg/día los pacientes no
mejoran, habrá que pensar que no se trata de una
enfermedad de Parkinson idiopática (Parkinson,
2007)

Levodopa-carbidopa y
levodopa-benserazida

El uso de la combinación carbidopa/ levodopa
(C/L) desde hace ya cerca de 40 años aumentó
significativamente la sobrevida de los pacientes con enfermedad
de Parkinson.

La carbidopa es la alfa metil-dopa hidracina y la
benserazida la DL- serina (2, 3, 4 trihidroxibencil) hidracida.
Se absorben bien por la vía oral. La administración
de cualquiera de ellos en combinación con levodopa,
resulta en un significativo aumento de la vida media de levodopa,
ya que la misma no se metaboliza, o lo hace escasamente, a nivel
periférico. De esta manera los afectos adversos de la
levodopa, que son principalmente periféricos (cardiacos
gastrointestinales y vasculares), disminuyen marcadamente y
además las dosis pueden ser reducidas ya que la droga
permanece por mucho mayor tiempo en plasma, aumentando por esa
razón su pasaje al SNC, a través de la BHE
(Parkinson & Parkinson, 1871)

La carbidopa/levodopa es benéfica durante las
primeras etapas del padecimiento y con efecto persistente a largo
plazo. La recuperación en la movilidad y la actividad
física constante tienen una influencia positiva en la
integridad del Sistema Nervioso Central y la neuroplasticidad
(Ahlskog, 2011)

La presentación comercial de la
combinación carbidopa/levodopa tiene dos números.
El primero representa la concentración de carbidopa:
carbidopa/levodopa (25/250)=25mg de carbidopa y 250 mg de L-Dopa.
La carbidopa evita las náuseas, por lo que es preferible
usar esta combinación. Se necesitan aproximadamente entre
70 y 100mg diarios de carbidopa para saturar la enzima
dopadescarboxilasa y evitar la conversión de L Dopa en
dopamina en la periferia, causa de la náusea y el
vómito (Chávez-león et al., 2013)

Carbidopa/levodopa (25/250) (Sinemet®,
Cloisone®).

Para la combinación carbidopa/levodopa (25/250)
la dosificación inicial es de media tableta una o dos
veces al día y después añadir media tableta
más, para completar tres dosis diarias. Esta
presentación del medicamento tiene la desventaja de tener
una concentración baja de carbidopa, insuficiente para
evitar la náusea. En pacientes con enfermedad avanzada
puede fraccionarse la tableta para evitar las discinesias o
disminuir el efecto ON-OFF (Chávez-león et
al., 2013)

Benseracida/levodopa (25/100)
(Madopar®).

La benseracida, al igual que la carbidopa, inhibe la
dopadescarboxilasa periférica. La conversión de la
L-Dopa en dopamina en el torrente sanguíneo puede producir
náusea. Aunque la dopamina circulante no atraviesa la
barrera hematoencefálica, sí puede estimular las
áreas quimioreceptoras del tallo cerebral. Durante los
primeros años de tratamiento, los pacientes responden en
forma estable y permanecen bien durante todo el día. Sin
embargo, después de varios años, el efecto dura
mucho menos, fluctúa y se observa al momento en que se
toma el medicamento.

MECANISMO DE ACCIÓN

La levodopa cruza la BHE por medio de transportadores de
la misma clase que permiten su ingreso desde el intestino. Una
vez en la circulación encefálica, entra a la
neurona directamente y es convertida mediante la DDC en dopamina.
La levodopa y sus productos siguen diversas vías
metabólicas intra y extra neuronales (Juncos,
1992)

La dopamina liberada al espacio sináptico es
recaptada por la neurona dopaminérgica a través del
transportador de dopamina (DAT) y realmacenada para su
liberación. Este mecanismo de aclaramiento
sináptico es altamente eficiente (Juncos, 1992)

(Juri & Chaná,
2006)

Levodopa y
progresión de la enfermedad de Parkinson

Al inicio de la terapéutica, prácticamente
todos los pacientes presentan una excelente respuesta a los
diferentes tratamientos. No obstante el 85 % de ellos en 5
años pueden sufrir complicaciones motoras, que incluyen:
fluctuaciones, discinesias, distonía, congelación o
caídas (Golbe y Sage, 1995). Estas fluctuaciones pueden
deberse a causas periféricas: enlentecimiento del
vaciamiento gástrico, competitividad con las
proteínas de la dieta y/o a la corta semivida de la l-dopa
en plasma. También se invoca la participación de
causas centrales como: la estimulación
pulsátil de los receptores estriatales, la
alteración en la capacidad de depósito de l-dopa y
la alteración de los receptores dopaminérgicos
(Waters, 2002)

A pesar de la efectividad de la levodopa, esta tiene
inconvenientes procedentes de su uso; estos problemas no
sólo envuelven efectos desfavorables como vómitos,
hipotensión ortostática o náuseas, sino
otros más transcendentales como las fluctuaciones motoras,
las discinesias y las alteraciones psíquicas que aparecen
tras años de tratamiento.

Las náuseas y vómitos se producen por
estímulo de la dopamina en la zona quimiorreceptora
gatillo (ZQG) en el piso del cuarto ventrículo cuyas
neuronas estimulan el centro del vómito. La ZQG se halla
fuera de la barrera hematoencefálica y recibe
inervación dopaminérgica. La hipotensión
ortostática, que puede afectar a un 30 % de los pacientes
tratados con levodopa (Parkinson & Parkinson,
1871)

Tras 5 años de tratamiento con levodopa, cerca de
40% de los pacientes desarrollan complicaciones motoras
manifestadas por la disminución de la duración del
efecto (wearing-off o deterioro de fin de dosis) y por
la aparición de movimientos involuntarios (discinesias)
(Mercuri, 2005) Son movimientos involuntarios, a veces de tipo
coreoatetósico, que pueden limitarse a un miembro, o son
bucolinguales, muecas, inclinaciones de cabeza, movimientos
distónicos de los brazos. A veces tienden a generalizarse
y coinciden, aparentemente, con los picos de máxima
concentración plasmática de la levodopa. Por eso se
ha indicado subdividir las dosis, administrando la levodopa en
dosis menores, pero más frecuentes, para disminuir los
picos plasmáticos elevados manteniendo la misma dosis
diaria (Parkinson & Parkinson, 1871)

Las disquinesias del tratamiento crónico del
Parkinson con levodopa, tiene a veces carácter
bifásico con la característica del desarrollo de
episodios de disquinesia – mejoría – disquinesia en el
periodo interdosis. Otro efecto adverso descripto es el
fenómeno on – off, en el cuál se alternan periodos
de dis quinesias y movilidad (on) con periodos de completa
aquinesia (off). El fenómeno denominado "freezing"
(congelado) consiste en la aparición de episodios de
completa aquinesia sin periodos previos de disquinesia. Estos
fenómenos son impredecibles y no se conoce su mecanismo de
producción (Parkinson & Parkinson, 1871)

Levodopa en
síntomas no motores

Síntomas
neuropsiquiátricos

Depresión, ansiedad

La depresión puede estar presente hasta en un 45
% de los pacientes con EP y puede ser difícil de
diagnosticar, porque manifestaciones clínicas como
hipomimia, lentitud, insomnio o fatiga pueden dar la falsa
apariencia de depresión en pacientes eutímicos
(Reijnder, et. al., 2008). La ansiedad, el pesimismo, la falta de
apetito y el despertar precoz son los datos que más ayudan
a discriminar la presencia de depresión en pacientes con
EP (Leentjens, et. al., 2003). Se ha implicado una
disfunción de las vías dopaminérgica,
serotoninérgica y noradrenérgica en el sistema
límbico, por lo que el tratamiento con levodopa no parece
ser el mejor que se pueda aportar a los pacientes (Luquin et al.,
2012)

Disfunción cognitiva

La disfuncion cognitiva es frecuente en la EP y se ha
estimado que hasta un 80% de los pacientes puede desarrollar una
demencia en estadios muy avanzados de la enfermedad (Pollock y
Hornabrook, 1966). Hoy sabemos que los ganglios basales y la
neurotransmision dopaminergica estan implicados en la funcion
cognitiva, especialmente en la de tipo "prefrontal". Sin embargo,
el papel de la estimulacion dopaminergica en el deterioro
cognitivo es complejo y parece depender, en parte, del estadio de
la enfermedad.

Psicosis

La psicosis es uno de los síntomas no motores
más problemáticos de la EP. Su presencia es causa
de estrés del cuidador, aumenta el riesgo de
hospitalización e institucionalización, contribuye
a la incapacidad funcional del paciente y es uno de los factores
que determina el incremento de mortalidad en la EP (Forsaa, et.
al., 2010). Se ha postulado que puede existir una
interacción entre factores extrínsecos e
intrínsecos (Virués-Ortega, et. al., 2010). El
factor extrínseco más importante es el uso de
medicación dopaminérgica y, en concreto, de
Agonistas Dopaminérgicos.

Trastornos del sueño

Las alteraciones del sueño son muy prevalentes en
la población parkinsoniana, y en su fisiopatología
se han involucrado múltiples áreas cerebrales
(sustancia negra, locus coeruleus, formación
reticular bulbar y pontina, núcleo pedunculopontino,
núcleo dorsal del vago, núcleo
subcoeruleus, etc.). Son más frecuentes en
pacientes con EP avanzada (Luquin et al., 2012).

Un 72-98% de los pacientes presentan claras
alteraciones, como insomnio de conciliación o de
mantenimiento (despertares frecuentes). La nicturia, inmovilidad
nocturna, distonia, ansiedad, depresión, algunos
fármacos, síndrome de piernas inquietas, trastorno
de conducta del sueño REM y movimientos periódicos
de las piernas durante el sueño contribuyen de forma clara
a un mal descanso nocturno de los pacientes (Valldeoriola &
Iranzo, 2009).

Trastornos autosómicos

Su prevalencia se ha estimado entre un 14-80%,
incluyéndose manifestaciones gastrointestinales,
urogenitales, cardiovasculares, cutáneas e incluso
oculares. Su fisiopatología parece radicar en la
afectación de neuronas autonómicas posganglionares
centrales y periféricas, con la aparición de
cuerpos de Lewy o depósitos de sinucleína en muy
diferentes localizaciones del sistema nervioso central y
periférico (Jellinger, 2012).

Síntomas gastrointestinales

Entre los síntomas digestivos que presentan los
pacientes con EP (disfagia, gastroparesia, lentitud en los
movimientos intestinales o disfunción anorrectal), el
más conocido es el estreñimiento, tanto por las
repercusiones que tiene en la calidad de vida como por la
frecuencia (afecta a más del 60% de los pacientes)
(Pfeiffer, 2003)

Síntomas cardiovasculares

La hipotensión ortostática constituye el
síntoma de fallo autonómico más frecuente en
la EP y afecta a un 14-35% de los pacientes (Bonucelli et. al.,
2003; Hely et. al., 2005). Su sustrato patológico parece
estar en relación con la degeneración de terminales
cardiacos dopaminérgicos asociados a depósitos de
a-sinucleína axonal (Orimo et. al., 2008).

Sudoración

La hipohidrosis y, en particular, la hiperhidrosis
constituyen problemas muy frecuentes en los pacientes con EP
(64%) y pueden ser localizadas o asimétricas (Swinn et.
al., 2003). Solo responden en ocasiones a la terapia
dopaminérgica, y suelen relacionarse con los periodos
off.

Fatiga

La fatiga es un síntoma descrito en diversas
enfermedades, incluyendo enfermedades neurológicas y
psiquiátricas, y cuya fisiopatología no ha sido
bien dilucidada. Se demostró recientemente (Pavese et.
al., 2010) mediante técnicas de neuroimagen funcional, que
la fatiga parece estar relacionada con una captación
reducida de serotonina en los ganglios basales y estructuras
límbicas, y de dopamina en el caudado e
ínsula.

La fatiga puede experimentarse como un estado de
cansancio (fatiga subjetiva) o de cansarse (fatigabilidad). En la
EP, la fatiga se ha descrito en un 32- 56% de los pacientes,
sobre todo en aquellos en estadios avanzados de la enfermedad, y
constituye una causa frecuente de incapacidad (Friedman et. al.,
2007).

Dolor

Hasta un 60% de los pacientes con EP experimenta
algún tipo de dolor crónico de intensidad moderada.
Mediante estudios neurofisiológicos se ha demostrado que
los pacientes parkinsonianos, en ausencia de tratamiento
dopaminérgico, tienen un umbral del dolor al frio
sustancialmente más bajo que los individuos control, y que
este umbral se normaliza después del tratamiento con
levodopa (Brefel-Courbon et. al., 2005)

Levodopa y
calidad de vida

La importancia que una terapia determinada ejerce sobre
cierto tratamiento en especial ha cobrado una relevancia marcada
en cuanto a los parámetros para definir el término
"calidad de vida" de un paciente. Éste término es
muy subjetivo ya que añade los términos
epidemiológicos y sintomáticos de cada paciente a
la hora de presentar la enfermedad y desarrollarse en la vida a
lo largo de ella.

En la enfermedad de Parkinson este concepto adquiere una
gran importancia y relevancia ya que no es una enfermedad con un
tratamiento curativo sino más bien de control, aun
así como se mencionaba anteriormente teniendo algunas
dificultades en el proceso y síntomas secundarios no
agradables. El objetivo es mejorar como tal los síntomas
del paciente y reducir al máximo el impacto que estos
tienen en el desarrollo y su calidad de vida.

Hay dos parámetros que condicionan la decadencia
de calidad de vida de un paciente con EP, uno es la
progresión de la enfermedad con los síntomas
motores complicados como no motores que se presentan como
trastornos del habla, disfagia, alteraciones en la marcha,
fatiga, ansiedad, depresión, entre otros; y el otro son
las complicaciones y los efectos adversos dados por estos
tratamientos.

Sin embargo, la levodopa ha mejorado notablemente la
calidad de vida de los pacientes con enfermedad de Parkinson
luego de su comienzo de uso en los años sesenta. Ha
disminuido además la mortalidad en estos pacientes con una
proporción de disminución de mortalidad
estándar entre 1,5 y 1,5 pacientes tratados solo con
levodopa (Poewe, 2009)

No se ha demostrado que la levodopa influya
negativamente en la evolución de la EP. Pero como todo
fármaco, tiene sus ventajas y desventajas, como una
potencia superior al resto de los fármacos
antiparkinsonianos pero también a complicaciones motoras a
medio plazo. La levodopa mejora la calidad de vida de forma
incuestionable en pacientes con EP.

Alternativas de
tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Procedimientos quirúrgicos

Procedimientos lesionales.

Las cirugías lesionales consisten en la
introducción de un electrodo que quema el núcleo o
las fibras que son los blancos para mejorar los síntomas.
Dentro de las cirugías se cuentan: la talamotomía
(destrucción del núcleo VOa, Vop o Vim del
tálamo), la palidotomía (lesión del globo
pálido interno), la leucotomía de RAPRL
(radiaciones prelemniscales) y la subtalamotomía
(fulguración del núcleo subtalámico)
(Sandoval et. al., 2010)

El transplante de células productoras de
dopamina, fetales o de la médula suprarrenal son
también dos maniobras quirúrgicas utilizadas en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson (Behari & Singhal,
2011). La terapia celular en la EP, se basa en la idea
de que la implantación de células con fenotipo
neuronal productoras de dopamina en el estriado denervado
podría ser capaz de sustituir a las neuronas
dopaminérgicas mesencefálicas que se han perdido.
Se ha recurrido a médula adrenal (Goetz et. al., 1989),
sustancia negra fetal, y células de cuerpo carotideo con
diferentes resultados. Estas últimas han caído en
desuso, pero un panorama muy prometedor es el desarrollo de las
células madre en la terapéutica de la
enfermedad.

La estimulación cerebral
profunda.

La estimulación cerebral profunda es un
tratamiento efectivo para los pacientes con síntomas
motores refractarios a medicamentos. Está basada en el
mismo principio de los marcapasos cardiacos y consiste en la
implantación de electrodos en los mismos blancos que han
servido para la lesión como el tálamo,
fundamentalmente para tratar el temblor, o en el globo
pálido, para tratar la rigidez y en menor grado el
temblor, que permiten la estimulación eléctrica a
través de un dispositivo similar a un marcapaso cardiaco
controlado por el propio paciente (Weaver et. al.,
2009)

Probablemente, en los próximos años,
mediante el uso de células madre y la terapia
génica celular nos aproximemos a la solución de
esta enfermedad y con esto llegar a una mejora mucho más
notable en la calidad de vida para las personas con Enfermedad de
Parkinson.

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