Revisión bibliográfica del hepatocarcinoma, en el período Enero 2009 a Enero 2014 (página 2)

En las resecciones hepáticas es muy importante el
conocimiento exacto de la anatomía quirúrgica del
hígado, no debe ser realizada una cirugía
exerética del mismo sino somos capaces de identificar en
el interior del órgano su circulación
sanguínea y biliar teniendo en cuenta las diferentes
cisuras que representan las puertas de entrada a su interior para
el dominio de estos elementos anatómicos.

Para el estudio de la anatomía
quirúrgica del hígado debemos tener en cuenta que
posee cuatro cisuras principales que son:

• Cisura sagital, mediana o
  principal.

• Cisura porto umbilical (la única
  visible en la superficie hepática).

• Cisura lateral derecha.

• Cisura lateral izquierda

En el estudio de la anatomía del hígado se
han dado cuenta de la importancia del conocimiento y manejo de la
misma para la cirugía exerética de la
glándula teniendo en cuenta que la glándula
hepática puede ser extirpada hasta un 75 a 80%, siempre y
cuando el tejido parenquimatoso restante sea funcionalmente
útil, lo que ha permitido hacer grandes resecciones de la
glándula, además de tener en cuenta la posibilidad
de regeneración que tiene la misma.

Hay varios tipos de recesiones
hepáticas como son:

Resecciones mayores:

• Lobectomías

• Hemihepatectomías

• Hemihepatectomías ampliadas o
  trisegmentectomías

Resecciones menores:

• Segmentectomías

• Subsegmentectomías

Dentro de las hepatectomías mayores consideramos
la derecha, izquierda y medial, en hemihepatectomías. En
cuanto a la medial se considera la resección de los
segmentos anterior y IV como lobectomía media
(subsegmentos IV, V y VIII). En cuanto a las
hemihepatectomías ampliadas o trisegmentectomías
como su nombre lo indica se trata de las resecciones mayores que
pueden ser realizadas resecando tres segmentos a la vez, por
ejemplo en una hemihepatectomía derecha ampliada
quedaría solamente el segmento lateral o lóbulo
izquierdo, mientras que en una del lado izquierdo quedaría
solamente el segmento posterior del hemihígado
derecho.

La hemihepatectomía izquierda ampliada puede
tratarse de una resección de todo el hemihígado
izquierdo más alguna de las partes siguientes del resto
del hígado:

• El lóbulo Caudado

• El subsegmento VIII

• El subsegmento V y VI

• El segmento anterior (subsegmentos V y
  VIII)

La hepatectomía medial o lobectomía medial
ampliada es aquella en que además de resecar los segmentos
anterior y medial o lóbulo medio, se resecan los
subsegmentos VI ó III. Dentro de las
segmentectomías la más simple porque además
fue el primer tipo de resección hepática que se
realizó, está la segmentectomía lateral o
lobectomía izquierda, en la cual comienza todo cirujano
dedicado a la exéresis del hígado pues es
más fácil técnicamente de
realizar.

Las subsegmentectomías son las operaciones
menores pero muy útiles que podemos realizar sobre el
hígado, pueden ser utilizadas en las metástasis
hepáticas y para el trasplante hepático de donante
vivo. Estas técnicas están recomendada en todo
paciente que tenga indicación de una cirugía
exerética del hígado y dependiendo de la
patología que muestre una resección
hepática, se les indica los siguientes
estudios:

• Perfil hepático completo
  (análisis de laboratorio).

• Ultrasonido y Tomografía Axial
  Computarizada (TAC).

• Biopsia aspirativa con aguja fina
  (FNA).

• Angiografía de arteria
  hepática y mesentérica superior.

• Laparoscopía con biopsia de la
  lesión y del hígado que se
  conservará.

Se realiza la liberación del hígado de sus
ligamentos de acuerdo al tipo de resección a realizar:
ligamento redondo y falciforme y los ligamentos triangulares
derecho e izquierdo, esto permite una liberación amplia
del hígado pudiéndose movilizar casi hasta
exteriorizar y hacer más fácil la operación.
Se debe recordar al seccionar el ligamento falciforme que este
posee un triángulo de inserción posterior donde en
su mitad derecha corresponde a la vena Cava inferior y en su
mitad izquierda corresponde al tronco común de las venas
suprahepáticas media e izquierda.

Las complicaciones postoperatorias que pueden ser vistas
después de las resecciones hepáticas
son:

• Hipertensión portal aguda
  post-operatoria

• El absceso subfrénico

• Peritonitis biliar o fístula
  biliar

• Trombosis de venas
  suprahepática

• Insuficiencia hepática
  aguda

La hipertensión portal aguda postoperatoria se
debe a la supresión de una o dos vías principales
de retorno después de la hepatectomía, por esto se
recomienda tratar de conservar el lóbulo Caudado como
territorio de drenaje suprahepático, además de que
se debe tratar por todos los medios siempre de conservar una vena
suprahepática más el lóbulo
Caudado.

La trombosis cancerosa postoperatoria después de
la hepatectomía ha sido descrita en la resección de
grandes tumores en que no se ha detectado la invasión de
vena Porta o de venas suprahepáticas.

La insuficiencia hepática aguda postoperatoria es
una complicación grave que se observa en el cáncer
primario con cirrosis. El problema importante es el conocimiento
de la calidad del parénquima restante, pues en una
resección en el cirrótico hay que tener en cuenta
esto por la posibilidad de que quede poco parénquima
útil o funcional. (17)

Las embolizaciones

La embolización es un procedimiento en el que se
inyectan sustancias para tratar de bloquear o reducir el flujo de
sangre a las células cancerosas en el
hígado.

El hígado es especial porque tiene dos fuentes
sanguíneas, la mayoría de las células del
hígado se alimentan de ramas de la vena porta, mientras
que las células cancerosas en el hígado se
alimentan usualmente de ramas de la arteria hepática, al
bloquear la rama de la arteria hepática que alimenta el
tumor, se ayuda a eliminar las células cancerosas, pero
deja la mayoría de las células sanas del
hígado sin afectar debido a que obtienen el suministro de
sangre de la vena porta.

La embolización es una opción para algunos
pacientes con tumores que no pueden extirparse mediante
cirugía. Se puede usar para tumores que son demasiado
grandes como para ser tratados con ablación, usualmente
miden más de 5 cm de diámetro. También puede
emplearse con la ablación. La embolización reduce
el suministro de sangre al tejido normal del hígado, que
puede que esta no sea una buena opción para algunos
pacientes cuyos hígados han sido afectados por
enfermedades, tal como hepatitis o cirrosis. Este tipo de
tratamiento por lo general no requiere hospitalización.
Aún no está claro cuál de los tres tipos
principales de embolización es el mejor en términos
de resultados a largo plazo.

Embolización arterial

La embolización de la arteria también se
conoce como embolización transarterial (TAE). En este
procedimiento, se coloca un catéter (un tubo flexible y
delgado) en una arteria a través de un pequeño
corte en la parte interna del muslo y se guía hasta la
arteria hepática en el hígado. Por lo general, se
inyecta un contraste en el torrente sanguíneo en ese
momento para permitir al médico vigilar el paso del
catéter mediante angiografía, un tipo especial de
radiografía. Una vez que se coloca el catéter, se
inyectan pequeñas partículas en la arteria para
taparla.

Quimioembolización

Este método, también conocido como
quimioembolización transarterial combina la
embolización con la quimioterapia. Con más
frecuencia, esto se hace mediante el uso de partículas
diminutas que suplen un medicamento de quimioterapia para la
embolización. La TACE también se puede hacer al
administrar quimioterapia a través del catéter
directamente en la arteria, y luego tapando la arteria.
(18)

La quimioembolización arterial
transcatéter se utiliza para el tratamiento paliativo del
carcinoma hepatocelular. Las microesferas de liberación de
fármacos son biocompatibles, es decir, no dañan los
tejidos, no reabsorbibles y al organismo no las descompone y
están impregnadas con un agente quimioterapéutico
(medicamento, como la doxorubicina o el irinotecán, que
destruye las células cancerosas). Con la ayuda de una
angiografía y examen de rayos X de los vasos
sanguíneos, las microesferas se colocan directamente en el
tumor y lo privan de sangre, a la vez que liberan una alta dosis
de medicamentos anticancerosos dentro del tumor mismo.

La quimioembolización transarterial tiene
diversos beneficios como son:

El suministro de sangre que reciben los tumores
hepáticos suele provenir de la arteria hepática,
por lo que al cortar el suministro de sangre a los tumores
mediante las microesferas se enlentece su crecimiento. La
embolización ocurre cuando se corta el suministro de
sangre al tumor. Las microesferas también mantienen el
medicamento quimioterapéutico dentro del tumor, al
obstruir el flujo de sangre a otras partes del cuerpo, esto
permite utilizar dosis más altas de medicamento, ya que la
cantidad de medicamento que circula por las células sanas
es menor. (19)

Beneficios

En los dos tercios de los casos tratados, la
quimioembolización puede impedir el crecimiento o reducir
el tamaño de los tumores. Este beneficio dura 10 a 14
meses en promedio, según el tipo de tumor, y por lo
general se puede repetir si el cáncer vuelve a
crecer.

Se pueden usar otros tipos de tratamiento
(ablación del tumor, quimioterapia, radioterapia, junto
con la quimioembolización para controlar el tumor). La
quimioembolización puede ayudar a prevenir el crecimiento
del tumor y posiblemente conservar la función del
hígado y una calidad de vida relativamente
normal.

Riesgos

Cualquier procedimiento en el cual se penetra la piel
conlleva un riesgo de infección. La posibilidad de
necesitar un tratamiento con antibióticos ocurre en menos
de uno de cada 1.000 pacientes. Cualquier procedimiento que
implique la colocación de un catéter en un vaso
sanguíneo conlleva ciertos riesgos, los mismos incluyen
daño al vaso sanguíneo, hematoma o sangrado en el
sitio donde se coloca la aguja, e infección. Siempre
existe la posibilidad de que el material de embolización
se quede en un sitio equivocado y así privar el tejido
normal de su suministro sanguíneo. Existe un riesgo de
infección después de la embolización, aunque
se haya tomado antibióticos.

Debido a que la angiografía es parte del
procedimiento, existe el riesgo de una reacción
alérgica al medio de contraste. Debido a que la
angiografía es parte del procedimiento, existe el riesgo
de daño de los riñones en diabéticos o
personas con enfermedad renal preexistente.

Las reacciones a la quimioterapia pueden ser
náuseas, pérdida del cabello, disminución de
los glóbulos blancos de la sangre o de las plaquetas, y
anemia. Debido a que la quimioembolización atrapa la mayor
parte de los medicamentos quimioterapéuticos dentro del
hígado, estas reacciones son por lo general
leves.

Las complicaciones graves de la
quimioembolización ocurren en aproximadamente uno de cada
20 procedimientos, la mayoría de las complicaciones graves
consisten en infección o lesión en el
hígado, los informes indican que aproximadamente uno de
cada 100 procedimientos causa la muerte, habitualmente por
insuficiencia hepática. La quimioembolización no se
recomienda en casos de problemas hepáticos o renales
graves, trastornos de la coagulación de la sangre,
stenting o cirugía previa del conducto biliar, o un
bloqueo de los conductos biliares. En algunos casos, a pesar de
la insuficiencia hepática, la quimioembolización se
puede hacer en pequeñas cantidades y en varios
procedimientos para tratar de reducir su efecto sobre el
hígado normal.

La quimioembolización es un tratamiento, no una
cura. En aproximadamente el 70% de los pacientes se produce una
mejoría en el hígado, y según el tipo de
cáncer, como es en el cáncer hepatocelular, se
puede prolongar la vida. (19)

Radioembolización (RE)

Esta técnica que combina la embolización
con la radioterapia.

La radioembolización hepática consiste en
un método terapéutico de tumores hepáticos
no candidatos a cirugía, tanto primarios como secundarios,
mediante la infusión vía intraarterial de
microesferas cargadas con el radioisótopo Itrio 90 (emisor
beta), siguiendo un procedimiento de Radiología
Intervencionista. El radioisótopo se infunde en las
arterias hepáticas y consigue aplicar selectivamente altas
dosis de radiación intratumoral, respetando el
parénquima hepático sano adyacente o al menos
recibiendo éste unas dosis de radiación no lesivas,
el tamaño de partículas utilizado hace que la
embolización arterial sea mínimas, lo que permite
tratar a enfermos con trombosis venosa portal asociada. La
indicación de la técnica pasa necesariamente por un
enfoque médico multidisciplinar y la discusión
individualizada de cada uno de los posibles candidatos.
(20)

En los Estados Unidos y resto del mundo, se realiza al
inyectar pequeñas esferas radiactivas (microesferas) en la
arteria hepática, una vez inyectadas las esferas se alojan
en los vasos sanguíneos cercanos al tumor donde emiten
pequeñas cantidades de radiación hacia el lugar
donde está el tumor por varios días, la
radiación se desplaza a una distancia muy corta de modo
que sus efectos son limitados principalmente al tumor.

Efectos secundarios de la embolización

Las complicaciones graves son poco comunes, pero es
posible que ocurran. Las posibles complicaciones después
de la embolización incluyen dolor abdominal, fiebre,
náusea, infección en el hígado,
inflamación de la vesícula biliar y coágulos
sanguíneos en los vasos sanguíneos principales del
hígado. Debido a que el tejido hepático sano puede
ser afectado, existe un riesgo de que la función del
hígado empeore después de la embolización,
este riesgo es mayor si se hace la embolización a una rama
grande de la arteria hepática. (19,20)

Trasplante de hígado

El trasplante de hígado es un eficaz tratamiento
para los pacientes con carcinoma hepatocelular. El hepatoma, otro
nombre por el que se conoce también al carcinoma
hepatocelular o cáncer de hígado, es un tumor muy
común que afecta especialmente a los enfermos que padecen
cirrosis, esta patología no es más que una
inflamación crónica del hígado que acaba por
destruirlo y que se debe a causas tan distintas como la hepatitis
viral o el alcoholismo. En ocasiones, la cirrosis mantenida a lo
largo de los años hace que algunas de las células
del hígado se malignicen, dando lugar a un hepatoma.
Cuando este cáncer aparece en una sola localización
dentro del hígado puede ser operado, si no es muy grande.
Sin embargo, es frecuente que aparezca en varios sitios a la vez
(lo que se denomina hepatoma multicéntrico), una
situación que no permite la cirugía y acaba
rápidamente con la vida del paciente. Es precisamente en
estos sujetos, que suponen en más de un 80% de los
pacientes con carcinoma hepatocelular, en los que se ha
confirmado que lo mejor es el trasplante. (21)

El estudio que se publica en el 'Journal of Clinical
Oncology' (22) realizado en los Estados Unidos, para examinar la
supervivencia entre los pacientes con carcinoma hepatocelular
avanzado, que se han sometido a un trasplante de hígado.
En él se lograron excelentes índices de
supervivencia con trasplantes de hígado entre pacientes
con hepatoma, lo que confirma resultados anteriores de
experiencias individuales en distintos centros
hospitalarios.

Empleando la base de datos de la Red de Donantes de
Estados Unidos, los investigadores recogieron datos de 48.887
pacientes que se habían sometido a trasplante de
hígado en dicho país entre 1988 y 2001. De este
grupo, 985 sujetos se habían sometido a un trasplante como
consecuencia de un carcinoma hepatocelular, el resto (33.339
personas) fueron trasplantados por otras causas.

Los pacientes fueron separados en tres períodos
de tiempo: de 1987 a 1991; de 1992 a 1996 y de 1997 al 2001. Se
estudió su supervivencia después del trasplante
observándose una mejoría significativa en todos
estos períodos. Sin embargo, las buenas noticias no acaban
aquí. El estudio ha demostrado que a medida que han
mejorado las técnicas operatorias y los tratamientos
contra el rechazo, ha mejorado progresivamente la supervivencia
cinco años después del trasplante.

Así, si entre 1987-1991 ésta fue de un
25,3%, pasó a un 47% durante 1992-1996, mientras que entre
1997 y 2001 la supervivencia de los trasplantados por un
cáncer de hígado es nada menos que del 61,1% cinco
años después de la intervención. Y es que,
dejando aparte los elevados costes de la intervención, el
hepatoma ha dejado de ser una sentencia de muerte para un alto
porcentaje de pacientes.

De acuerdo con la Organ Procurement and Transplantation
Network, alrededor de 1,200 trasplantes de hígado se
realizaron en personas con cáncer de hígado en los
Estados Unidos en 2011, año con las cifras más
recientes disponibles. En la mayoría de los casos, los
pacientes tuvieron cáncer de hígado, aunque algunos
tenían cáncer de conducto biliar. Con un
trasplante, no sólo se reduce significativamente el riesgo
de un segundo cáncer de hígado, sino que el
hígado nuevo funcionará normalmente.

Las oportunidades para un trasplante de hígado
son limitadas. Sólo alrededor de 6,000 hígados
están disponibles para trasplante cada año, y la
mayoría de éstos se usan en pacientes con
enfermedades distintas a cáncer de hígado. El
aumento en el conocimiento sobre la importancia de la
donación de órganos es una meta de salud
pública esencial que puede hacer que este tratamiento
esté disponible a más pacientes de cáncer de
hígado y de otras enfermedades graves del
hígado.

La mayoría de los hígados para trasplantes
provienen de personas que han acabado de fallecer. Sin embargo,
en años recientes, un pequeño número de
pacientes ha recibido parte de un hígado para trasplante
proveniente de un donante vivo, que usualmente es un familiar
cercano. El hígado puede regenerar algo de su
función perdida con el pasado del tiempo si parte del
mismo se ha extraído. Aun así, la cirugía
conlleva algunos riesgos para el donante. En los Estados Unidos,
cada año se realizan menos de 250 trasplantes de donantes
vivos. Sólo un pequeño número de ellos es
para pacientes con cáncer de hígado.

Las personas que necesitan un trasplante tienen que
esperar hasta que un hígado esté disponible, y esto
puede tomar mucho tiempo para algunas personas con cáncer
de hígado. En muchos casos, una persona puede recibir
otros tratamientos, tal como embolización o
ablación, mientras espera por un trasplante de
hígado. O los médicos podrían sugerir
primero cirugía u otros tratamientos y luego un trasplante
si el cáncer regresa. (21,22)

A nivel de terapia sistémica, de
última generación y de administración oral
está el Sorafenib.

Pero los fármacos utilizados ante de
esta diana son: Gemcitabina, Vorinostat, 5-fluorouracilo, entre
otros.

Sorafenib

Actualmente, es el tratamiento sistémico
estándar para el carcinoma hepatocelular avanzado es la
monoterapia con sorafenib. El estudio se realizó para
evaluar la eficacia y seguridad de la combinación novedosa
de sorafenib y gemcitabina en el tratamiento del carcinoma
hepatocelular avanzado.

Entre marzo de 2008 y octubre de 2010, los pacientes con
carcinoma hepatocelular avanzado patológicamente
demostrado que no habían recibido tratamiento
sistémico previo y tenían Child-Pugh hígado
función de clase A o B recibieron sorafenib y gemcitabina.
El tratamiento incluyó ciclo de 4 semanas de gemcitabina
(1000 mg/m2 día 1, 8, 15) hasta el máximo de seis
ciclos junto con sorafenib (400 mg dos veces al día).
Paciente continuó sorafenib hasta progresión de la
enfermedad o la retirada de otras razones. El criterio principal
es la supervivencia libre de progresión. Cuarenta y cinco
pacientes fueron incluidos en este estudio. La mediana de la
supervivencia libre de progresión fue de 3,7 meses (95% IC
3.5 a 3.8). La tasa de respuesta global fue del 4%, con
respuestas completas y la tasa de control de la enfermedad fue
del 66%. La mediana de supervivencia global (SG) fue de 11,6
meses (IC del 95%: 7,4 a 15,9). La mediana del tiempo hasta la
progresión fue de 3,6 meses (95% IC 3.4 a 3.7). El grado
más frecuentemente reportado 3/4 eventos adversos
relacionados con el tratamiento incluyeron trombocitopenia 33%,
neutropenia 16% y la reacción cutánea mano-pie 13%.
El régimen de estudio fue bien tolerado. (23)

Sorafenib es un fármaco de terapia dirigida, se
le conoce con el nombre de Nexavar. Sorafenib está
clasificado como inhibidor de la tirosina quinasa, inhibidor de
la angiogénesis o antiangiogénico, inhibidor del
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), este
fármaco es indicado en pacientes con cáncer que no
es posible realizarles la cirugía ya que no son candidatos
y que las otras medida de tratamiento que han fallado. El
sorafenib es eficaz para los pacientes con carcinoma
hepatocelular avanzado (HCC) y sobre todo para aquellos que no
son aptas para recibir la quimio- embolización
transarterial que prolongan la vida. El beneficio de
supervivencia del sorafenib, sin embargo, no fue satisfactorio
porque los resultados frente al placebo fueron muy pocos ya que
la media fue de 3 meses.

El estudio realizado del sorafenib y el vorinostat se
identificó la eficacia del fármaco. El vorinostat
también conocido como suberoilanilida del ácido
hidroxámico (SAH) es una histona desacetilasa (HDAC) con
la eficacia anti – CHC en estudios preclínicos. SAHA
induce el factor nuclear ? – cadena – potenciador de luz de las
células B activadas de actividad (NF-kB) in vitro, que
pueden conducir a la progresión de células de
cáncer y poner en peligro efecto citotóxico de SAHA
en el CHC.

El objetivo de este estudio fue investigar si sorafenib
mejora SAHA citotoxicidad contra HCC través de la
inhibición de la actividad inducida por SAHA NF -kB. La
línea de HCC humano de células Huh7 transfectadas
con genes de doble reportero, luciferasa (luc) y timidina quinasa
(tk) con elementos de respuesta a NF -kB, fue co-transfectadas
con la proteína fluorescente roja gen (RFP) para la imagen
molecular no invasiva para evaluar NF – kappa B y la actividad de
las células vivas de forma simultánea.

Ensayo de viabilidad celular, la fragmentación
del ADN, el Western Blot, ensayo de cambio de movilidad
electroforética (EMSA) y múltiples modalidades de
imagen molecular se utilizaron para evaluar la eficacia y
mecanismo de combinación de sorafenib y SAHA.

Se realizaron La administración de altas dosis de
SAHA (10 mM) con el tiempo de tratamiento largo (48 h) in vitro,
y 25 mg / kg / día mediante alimentación por sonda
en portadores de HCC ratones desnudos para inducir la actividad
de NF -kB.

Sorafenib inhibió inducida por SAHA la actividad
de NF – kappa B y la expresión de proteínas
efectoras regulados por NF – kappa B mientras que aumentó
la eficacia de SAHA contra HCC tanto in vitro como en vivo. El
mecanismo de sorafenib para mejorar la eficacia de SAHA en HCC es
a través de la supresión de la vía ERK / NF
– kappa B, que induce la extrínseca y la intrínseca
de apoptosis. La combinación de sorafenib y SAHA puede
tener el potencial como nueva estrategia contra el CHC.
(24)

Forma de actuar del sorafenib

El sorafenib pertenece a una clase de medicamentos
llamados inhibidores de la cinasa (Inhibidores de la
proteinkinasa), que actúa retardando la propagación
de las células cancerosas.

La terapia dirigida es el resultado de aproximadamente
100 años de investigación dedicada a comprender las
diferencias entre las células cancerosas y las
células normales. En la actualidad, el tratamiento del
cáncer se ha centrado principalmente en destruir las
células que se dividen rápidamente, al ser
ésta una característica de las células
cancerosas. Desafortunadamente, algunas de nuestras
células normales también se dividen
rápidamente; por lo que se producen múltiples
efectos secundarios.

La terapia dirigida se basa en la identificación
de otras características de las células cancerosas.
Cada tipo de terapia dirigida funciona de manera un tanto
diferente, pero todas interfieren con la capacidad de las
células cancerosas para crecer, dividirse, repararse o
comunicarse con otras células. Algunas terapias dirigidas
se centran en los componentes internos y el funcionamiento de la
célula cancerosa.

Las terapias dirigidas pueden introducirse en la
célula e afectar su funcionamiento, provocando su muerte.
Hay varios tipos de terapias dirigidas que se centran en las
partes internas de las células. Otras terapias dirigidas
están destinadas a los receptores (c-KIT, FLT-3, VEGFR-2,
VEGFR-3 y PDGFR-ß) que se encuentran en el exterior de la
célula.

Las terapias dirigidas a los receptores también
se conocen como anticuerpos monoclonales. Los fármacos
antiangiogénicos actúan en los receptores (CRAF,
VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß) que se centran en los vasos
sanguíneos que suministran oxígeno a las
células, provocando finalmente que las células
carezcan de nutrición.

El sorafenib se dirige a varias enzimas (proteincinasas)
que se encuentran en la superficie de las células
cancerosas, así como también a dianas en el
interior de las células, se cree que varias de estas
dianas influyen en la angiogénesis que es la
producción de vasos sanguíneos.

Eficacia

La seguridad y eficacia clínica de sorafenib han
sido estudiadas en pacientes con carcinoma hepatocelular,
carcinoma de células renales, entre otros
tumores.

Sorafenib fue más eficaz que el placebo para
alargar el tiempo de supervivencia de los pacientes. En el
estudio del carcinoma hepatocelular, los pacientes que tomaron
sorafenib sobrevivieron un promedio de 10,7 meses, en
comparación con los 7,9 meses que sobrevivieron quienes
tomaron placebo. (25)

Llovet y colaboradores publican en el mes de julio del
2008 en New England Journal of Medicine el estudio
multicéntrico de fase 3, aleatorizado, doble-ciego y
controlado en el cual se evaluaron los efectos sobre la
supervivencia de la administración oral de sorafenib (400
mg/12h) versus placebo en 602 pacientes cirróticos
compensados (Child-Pugh A) con hepatocarcinoma avanzado.
(26)

El estudio fue interrumpido prematuramente tras el
segundo análisis preliminar por existir claras diferencias
en la supervivencia entre ambos grupos. La supervivencia media de
los pacientes que recibieron sorafenib fue de 10,7 meses en
comparación con los 7,9 meses en el grupo placebo (riesgo
relativo en el grupo sorafenib 0,69; IC 95%: 0,55-0,87;
p<0,001). Esta mejoría en la supervivencia
también se observó en los pacientes con peor
pronóstico (invasión vascular macroscópica y
diseminación extrahepática). También se
constató un tiempo de progresión radiológica
más prolongado en los pacientes que recibieron sorafenib
(5,5 vs. 2,8 meses; p<0.001). Los enfermos tratados con
sorafenib presentaron con mayor frecuencia diarrea,
pérdida de peso, reacciones cutáneas e
hipofosfatemia. (25)

Los autores concluyen que en pacientes con
hepatocarcinoma avanzado la administración de sorafenib
prolonga la supervivencia y el tiempo de progresión
radiológica en aproximadamente 3 meses. Asimismo, plantean
que dicho fármaco ha de ser evaluado como tratamiento
coadyuvante de otras terapias locorregionales.

Los resultados del ensayo demuestran, por primera vez,
que las terapias con dianas moleculares son eficaces en pacientes
con hepatocarcinoma. Sorafenib es la primera molécula que
ha demostrado su eficacia clínica en pacientes con
hepatocarcinoma avanzado, pero existen otras evaluación
tales como inhibidores de la tirosinkinasa, del receptor del
factor de crecimiento epidérmico (erlotinib, gefitinib), o
anticuerpos antiVEGF. Futuros estudios deberán establecer
su eficacia en comparación con el sorafenib, así
como la utilidad de estos últimos en pacientes
cirróticos descompensados o como tratamiento coadyuvante
de otras terapias y la eficacia clínica de la
combinación de diferentes terapias moleculares.
(26)

Uso

Este fármaco se usa para dos tipos de
cáncer que son:

• Carcinoma hepatocelular (CHC)

• Carcinoma de células renales avanzado
  (25)

Posología y administración

El tratamiento con sorafenib debe ser supervisado por un
médico experimentado en el uso de terapias contra el
cáncer. La dosis recomendada de sorafenib en adultos
dependerá del especialista. El tratamiento debe
continuarse mientras se observe un beneficio clínico o
hasta que se produzca una toxicidad inaceptable. (25)

Ajustes de la posología se hace bajo el control
de la sospecha de reacciones adversas puede hacer necesaria la
interrupción transitoria o reducción de la dosis
del tratamiento con sorafenib.

Forma de administración: Vía
oral.

Se recomienda administrar sorafenib fuera de las comidas
o con una comida moderada o baja en grasas. (25)

Farmacocinética

• Absorción

Después de la administración oral,
Sorafenib alcanza picos plasmáticos en aproximadamente 3
horas, la biodisponibilidad relativa media es del 38 – 49%,
cuando se compara con una solución oral. No se conoce la
biodisponibilidad absoluta, con comidas rica en grasas, la
absorción de sorafenib se reduce en un 30%, en
comparación con la administración en ayunas.
(25)

• Distribución y Metabolismo

La unión in vitro de sorafenib a proteínas
plasmáticas humanas es del 99,5%. Las concentraciones
plasmáticas de sorafenib en estado estacionario se
alcanzan en 7 días. La semivida de eliminación es
de 25-48 h. Se metaboliza principalmente en hígado por
metabolismo oxidativo (por CYP3A4), así como por
glucuronización mediada por UGT1A9. El principal
metabolito circulante de sorafenib en plasma, la N-óxido
piridina, presenta una potencia in vitro similar a la del
sorafenib. (25)

• Eliminación

En su mayoría (77% de la dosis) por heces y el
19% por orina, como metabolitos glucuronizados. La
excreción biliar del fármaco inalterado puede
contribuir a la eliminación de sorafenib.

Insuficiencia renal y hepática leve y moderada:
la exposición en estos pacientes fue similar a la de
pacientes con función normal. No hay estudios en pacientes
con alteración hepática o renal severa. No se
dispone de datos en pacientes que requieren diálisis. No
hay datos de pacientes con insuficiencia hepática Child
Pugh C (grave). (25)

Contraindicación

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los
excipientes.

Complicaciones

Los eventos adversos más frecuentes en un estudio
realizado fueron diarrea (sorafenib frente a placebo: 11% frente
a 2%) y la reacción de la piel de manos y pies (sorafenib
frente a placebo: 8% frente a < 1%) , fatiga y pérdida
de peso. (27)

• Hipertensión

En los pacientes tratados con sorafenib, se ha observado
un incremento de la incidencia de hipertensión arterial.
Habitualmente la hipertensión fue leve a moderada, se
produjo al principio del tratamiento y fue controlable con un
tratamiento antihipertensivo estándar. La presión
arterial debe controlarse regularmente y tratarse, en caso
necesario, según las prácticas médicas
habituales. (25)

• Hemorragia

Sorafenib es un inhibidor de la multicinasa como un
estándar de cuidado para el carcinoma hepatocelular
avanzado, puede conducir células endoteliales a un estado
inestable mediante el bloqueo de la vía de
señalización del receptor del factor de crecimiento
endotelial vascular, que puede resultar en la ruptura de la
arquitectura y la integridad de la microvasculatura, y
finalmente, aumentar el riesgo de hemorragia. (28)

• Isquemia cardiaca y/o infarto

En un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y
doble ciego, la incidencia de acontecimientos de isquemia
cardiaca / infarto durante el tratamiento en el grupo con
sorafenib es de (4,9%) fue superior a la registrada en el grupo
con placebo (0,4%). La incidencia de acontecimientos de isquemia
cardiaca / infarto durante el tratamiento fue de 2,7% en el grupo
con Nexavar comparado con el 1,3% en el grupo con placebo. Los
pacientes con arteriopatía coronaria inestable o infarto
de miocardio reciente fueron excluidos de estos ensayos. Debe
considerarse una interrupción temporal o permanente de
Nexavar en pacientes que desarrollan isquemia cardiaca y/o
infarto. (25)

• Prolongación del intervalo QT

Se ha demostrado que el sorafenib produce una
prolongación del intervalo QT/QTc, que puede conllevar un
aumento del riesgo de desarrollar arritmias ventriculares. Uso
sorafenib se hace con precaución en pacientes que han, o
pueden desarrollar una prolongación del QT, es decir,
pacientes con síndrome de QT prolongado congénito,
pacientes tratados con altas dosis acumulativas de antraciclina,
pacientes que están tomando ciertos medicamentos
antiarrítmicos u otros medicamentos que conlleven la
prolongación del intervalo QT, y aquellos con alteraciones
electrolíticas como hipopotasemia, hipocalcemia, o
hipomagnesemia. Cuando se utiliza sorafenib en este tipo de
pacientes, debe considerarse una monitorización
periódica de electrocardiogramas y electrolitos (magnesio,
potasio, calcio). (25)

• Perforación gastrointestinal

La perforación gastrointestinal es un efecto poco
frecuente y se ha notificado en menos del 1% de los pacientes que
tomaban sorafenib. En algunos casos este efecto no se
asoció a un tumor intraabdominal aparente. La terapia con
sorafenib debe interrumpirse. (25)

• Insuficiencia hepática

No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia
hepática Child Pugh C (grave). Como sorafenib se elimina
principalmente a través de la vía hepática,
la exposición puede incrementarse en pacientes con
insuficiencia hepática grave. (25)

• Toxicidades dermatológicas

Las reacciones farmacológicas adversas más
frecuentes de sorafenib son la reacción cutánea
mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar) y el exantema.
Sorafenib y sunitinib son inhibidores de la angiogénesis
tumoral han generado recientemente la curiosidad con respecto a
su papel en las toxicidades cutáneas, lo que ha afectado
gravemente a las actividades diarias que alcanzan
interrupción o modificación de la dosis de la
terapia en el carcinoma de células renales y carcinomas
hepatocelulares. Se discute la fisiopatología,
manifestaciones cutáneas adversas y su
clasificación, los posibles factores de alto riesgo, el
papel del polimorfismo del gen, período crítico de
mano-pie desarrollo reacción de la piel y su
gestión. (29) Dichos síntomas suelen ser de Grado 1
y 2 según CCT (Common Toxicity Criteria (Criterios Comunes
de Toxicidad) y, en general, aparecen durante las primeras seis
semanas del tratamiento con sorafenib. (25)

• Complicaciones de la cicatrización de
  heridas

No se han realizado estudios formales sobre el efecto de
sorafenib en la curación de heridas. Como medida de
precaución, en pacientes sometidos a intervenciones
quirúrgicas mayores, se recomienda una interrupción
transitoria del tratamiento con sorafenib. Se dispone de una
escasa experiencia clínica en cuanto al intervalo de
tiempo que ha de transcurrir antes de reiniciar el tratamiento
después de una intervención quirúrgica
mayor. Por ello, la decisión de reiniciar el tratamiento
con sorafenib después de una intervención
quirúrgica mayor debe basarse en la evaluación
clínica de la cicatrización adecuada de la herida.
(25)

• Interacciones
  fármaco-fármaco

Se recomienda precaución al administrar sorafenib
conjuntamente con compuestos que se metabolizan /eliminan
predominantemente a través de la vía UGT1A1 (p.ej.
irinotecan) o UGT1A9. Hay que tener precaución al
administrar sorafenib conjuntamente con docetaxel. La
coadministración de neomicina u otros antibióticos
que causan importantes alteraciones ecológicas de la
microflora gastrointestinal puede conducir a una
disminución de la biodisponibilidad de sorafenib.
(25)

Conclusión

De la información recogida y los datos analizados
hasta ahora se desprenden las siguientes conclusiones:

• Se observó que el virus de la hepatitis B, C
  y el alcoholismo son factores de riesgo asociados al
  carcinoma hepatocelular.

• Los tratamientos más selectivos para el
  hepatocarcinoma es la cirugía, las embolización
  y el sorafenib.

• Se observó que en los estudios encontrados
  las complicaciones más frecuente del sorafenib son la
  isquemia cardiaca / infarto, el síndrome de mano-pie,
  fatiga, diarrea y pérdida de peso.

• La eficacia del sorafenib proporciona un mejor
  estilo de vida, dado que el sorafenib es el fármaco de
  última generación y con mayor
  prolongación de vida comparados con otros
  fármacos en paciente con hepatocarcinoma.

• La supervivencia de los pacientes tratados con
  sorafenib es mayor que las de los demás
  fármacos.

Bibliografía

1. Keith L. Moore, Arthur F. Dalley, Anne
M. R. Agur. Anatomía con orientación
clínica. 2007.

2. Rouvière H, Delmas V.
Anatomía humana: descriptiva, topográfica y
funcional. 11va. Edicion.

3. Rozman Borstnar C, Farreras-Rozman CLF.
Medicina interna. España: Elsevier; 2012.

4. Harrison TR. Principios de Medicina
Interna. 18th ed. 2012.

5. Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, Chien CS.
Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. A prospective
study of 22 707 men in Taiwan. Lancet. 1981 Nov
21;2(8256):1129–1133. Pubmed.

6. Beasley RP. Hepatitis B virus. The major
etiology of hepatocellular carcinoma. Cancer. 1988 May
15;61(10):1942–1956. Pubmed.

7. Sun C-A, Wu D-M, Lin C-C, Lu S-N, You
S-L, Wang L-Y, et al. Incidence and cofactors of hepatitis C
virus-related hepatocellular carcinoma: a prospective study of
12,008 men in Taiwan. Am J Epidemiol. 2003 Apr
15;157(8):674–682. Pubmed.

8. Lok AS, Seeff LB, Morgan TR, di
Bisceglie AM, Sterling RK, Curto TM, et al. Incidence of
hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis
C-related advanced liver disease. Gastroenterology. 2009
Jan;136(1):138–148. Pubmed.

9. Bruix J, Sherman M, American Association
for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular
carcinoma: an update. Hepatol Baltim Md. 2011
Mar;53(3):1020–1022. Pubmed.

10. Sun Z, Lu P, Gail MH, Pee D, Zhang Q,
Ming L, et al. Increased risk of hepatocellular carcinoma in male
hepatitis B surface antigen carriers with chronic hepatitis who
have detectable urinary aflatoxin metabolite M1. Hepatol Baltim
Md. 1999 Aug;30(2):379–383. Pubmed.

11. Staging and prognostic factors in
hepatocellular carcinoma [Internet]. [cited 2014 May 12].
Available from:
http://www.uptodate.com/contents/staging-and-prognostic-factors-in-hepatocellular-carcinoma?topicKey=ONC%2F2476&elaps%E2%80%A6

12. The management of hepatocellular
carcinoma around the world: a comparison of guidelines from 2001
to 2011 ~ HCV Research and News [Internet]. [cited 2014 May 10].
Available from:
http://hepatitiscresearchandnewsupdates.blogspot.com.es/2012/04/management-of-hepatocellular-carcinoma.html

13. Martinez C. Avances en el tratamiento
del hepatocarcinoma [Internet]. Available from:
http://www.sefh.es/53congreso/documentos/ponencias/ponencia720.pdf

14. Child C, Turcotte J. Surgery and portal
hypertension. In: The Liver and Portal Hypertension.
1964;

15. Pugh R, Murray-Lyon I, Dawson J.
Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices.
1973;

16. Lucey M, Brown K, Everson G, Fung J.
Minimal criteria for placement of adults on the liver transplant
waiting list. 1997;37–628.

17. Quevedo L. Resecciones Hepaticas
[Internet]. Available from:
http://www.sld.cu/galerias/pdf/uvs/cirured/resecciones_hepaticas.pdf

18. Terapia de embolización para
cáncer de hígado. [cited 2014 Jan 15]; Available
from:
http://www.cancer.org/espanol/cancer/cancerdehigado/guiadetallada/cancer-de-higado-treating-embolization-therapy

19. Quimioembolización arterial
transcatéter (TACE) con microesferas de liberación
de fármacos | California Pacific Medical Center. [cited
2014 Jan 15]; Available from:
http://www.cpmc.org/learning/documents/tace-span.html

20. Radioembolización (Y-90). [cited
2014 Jan 17]; Available from:
http://www.radiologyinfo.org/sp/info.cfm?pg=radioembol

21. El trasplante, tratamiento más
eficaz para el cáncer de hígado > elmundosalud –
oncología. [cited 2014 Jan 17]; Available from:
http://www.elmundo.es/elmundosalud/2003/10/27/oncologia/1067279410.html

22. Yoo HY, Patt CH, Geschwind J-F,
Thuluvath PJ. The Outcome of Liver Transplantation in Patients
With Hepatocellular Carcinoma in the United States Between 1988
and 2001: 5-Year Survival Has Improved Significantly With Time. J
Clin Oncol. 2003 Dec 1;21(23):4329–35.

23. Efficacy and safety of sorafenib in
co… [Asia Pac J Clin Oncol. 2014] – PubMed – NCBI. [cited 2014
May 12]; Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24810940

24. Sorafenib increases efficacy of
vorinostat again… [Int J Oncol. 2014] – PubMed – NCBI. [cited
2014 May 12]; Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24807012

25. Nexavar – European Drugs Reference
Encyclopedia [Internet]. [cited 2014 May 13]. Available from:
http://www.theodora.com/drugs/eu/nexavar.html

26. Sorafenib in Advanced Hepatocellular
Carcinoma — NEJM. [cited 2014 May 12]; Available from:
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0708857

27. Management of hepatocellular carcinoma:
An update – Bruix – 2011 – Hepatology – Wiley Online Library.
[cited 2014 May 12]; Available from:
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.24199/full

28. A unique bleeding-related complication
of sor… [J Med Case Rep. 2014] – PubMed – NCBI. [cited 2014 May
12]; Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24571585

29. Sorafenib and sunitinib: A dermatol…
[Indian Dermatol Online J. 2014] – PubMed – NCBI [Internet].
[cited 2014 May 12]. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24616845

Agradecimientos

• A Dios sobre todas las cosas por permitirme llegar
  hasta aquí.

• A mi esposo por toda su paciencia, su
  amor y ayuda que me ha brindado y que siempre está
  dispuesto hacerlo.

• A mi familia por el apoyo
  brindado.

• Al equipo de profesionales de la Unidad de Cuidados
  Paliativos del Hospital los Móntalos, por toda la
  enseñanza brindada.

Autor:

Margarita Antonia Ramírez
Segura

UNIVERSIDAD DE SALAMANCA

FACULTAD DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE MEDICINA

TRABAJO DE FIN DE MASTER

Salamanca 2014.