Terapia celular con celulas madre mesenquimales en la enfermedad del parkinson

ENFERMEDAD DE
PARKINSON

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad o
desorden neurodegenerativo progresivo del sistema nervioso
central con un origen desconocido en la mayoría de los
casos, siendo clasificada como Idiopática; cuando su
origen es conocido es relacionada con la Hipoxia Cerebral
Crónica y/o problemas neurológicos de otras
etiologías[1]. En el año 1817 fue descrita por
primera vez por Sir James Parkinson, quien la conoció como
"parálisis agitante"[2]; esta enfermedad se caracteriza
por una pérdida de neuronas dopaminergicas en la sustancia
nigra, estriado ventral, el núcleo subtalamico y otras
estructuras de los ganglios basales [3], los cuales son los
encargados de controlar y coordinar los movimientos del
cuerpo.

Este desorden, se presenta como la segunda enfermedad
neurodegenerativa con mayor importancia, detrás del
Alzheimer[4], y es asociado también como un problema socio
sanitario de primer orden por el aumento de su prevalencia en la
edad de la población y sobre todo por la complejidad en su
manejo. El diagnóstico de la misma, se genera mediante
exámenes clínicos, y a pesar de que puede llegar a
ser evidente por su sintomatología durante la
atención primaria, es necesaria la confirmación por
parte del neurólogo. No obstante, el tratamiento por parte
del especialista requiere de habilidad sobre todo en las etapas
avanzadas de la enfermedad. La conmoción de este desorden
llega a ser multidimensional, por lo que afecta incontables
facetas del individuo afectado y de forma directa a su familia y
entorno social, por lo que cabe destacar que el abordaje que debe
realizarse tiene que ser de una manera múltiple
[5].

En su forma degenerativa, la enfermedad de Parkinson
inicia entre los 50 y 60 años de edad en la mayoría
de los casos. En cuanto a su presentación por sexo, no se
contempla diferencia alguna. Se ha observado una leve incidencia
en la población de la raza negra por lo que se considera
que la mayor cantidad de melanina cumple una función de
neuroprotección al sistema nervioso central,
adicionalmente existen ciertos factores de riesgo asociados a la
EP como lo son la predisposición genética, habitar
países industrializados o zonas rurales con mayor
exposición a herbicidas y pesticidas[6].

Vía de la Autofagia: Es un proceso
intracelular indispensable encargado de remover proteínas
anormales y agregadas, por esto que su acción se da
generalmente bajo condiciones de estrés o en condiciones
de lesiones. Esta vía proporciona a los lisosomas
componentes intracelulares tales como microautofagia,
macroautofagia y acompañantes mediadores de la autofagia.
Según varios estudios se piensa que la vía de la
autofagia puede estar comprometida con varias enfermedades
neurodegenerativas incluyendo la EP; puesto que se ha observado
en pacientes con EP una sobreexpresión en la a-sinucleina
que es degradada por esta vía, generando de esta manera un
deterioro en los sistemas que puede conllevar posteriormente a la
acumulación y agregación de proteínas
anormales forjando una toxicidad celular y posteriormente una
neurodegenaración eventual[9].

• ANATOMÍA PATOLÓGICA

Como se nombraba anteriormente, el principal sitio de
lesión de la EP recae en la parte de la sustancia nigra
que forma los ganglios basales o núcleos de la base;
estas, son unas estructuras en la base del encéfalo e
incluyen centros como el estriado, el globo pálido, la
sustancia nigra [7], el núcleo subtalamico de Luys, y
tálamo óptico, que no son incluidas estrictamente
como partes de los ganglios basales, pero tienen conexiones con
estas estructuras. La sustancia nigra, por su parte, se encuentra
dividida en dos secciones, una posterior muy oscura, en donde se
encuentran una gran cantidad de neuronas juntas y con melanina
(pars compacta) y otra anterior, más clara, con menos
neuronas y que ocupa un gran espacio (pars reticulada)[6]. La
sustancia nigra por su parte tiene gran influencia en el cuerpo
estriado ayudando a la síntesis y la liberación de
la dopamina que interacciona en esta zona y cuyos receptores son
principalmente los D2[1]. Durante la enfermedad de Parkinson se
comienza a generar una desaparición progresiva de las
neuronas dopaminergicas de este sistema nigroestriado,
generándose entonces una despigmentación y una
subsecuente gliosis o aumento de astrocitos que dejan como saldo
la formación de una cicatriz, y entre tanto en aquellas
neuronas supervivientes se ven los cuerpos de Lewy. La
degradación axonal de las células nigricas en el
sistema estriado esclarece la disminución de la dopamina y
el consecuente fallo en la transmisión dopaminergica
[6].

• SINTOMATOLOGÍA

La EP se presenta como un trastorno crónico
progresivo cuyas características sintomáticas son
principalmente: el temblor, la aquinesia (bradiquinesia) y
rigidez[1].

• Temblor: Los movimientos se vuelven lentos y con
  gran dificultad debido a que se produce una hipertonicidad en
  los músculos agonistas y antagonistas de forma
  permanente, en el caso de los temblores son de
  carácter estático pero que por lo general
  desaparece al realizarse un movimiento voluntario
  [1].

• Aquinesia: Se produce al igual que el temblor y la
  rigidez, progresivamente los movimientos (principalmente de
  la cara y músculos axiales) se van volviendo
  más dificultosos debido a que se da una marcada
  reducción en los movimientos involuntarios, asociados
  y automáticos; haciendo que la realización de
  simples tareas como escribir o ponerse una camisa con el
  tiempo se vaya volviendo cada vez
  difícil[6].

• Rigidez: Observado principalmente en los
  músculos del tronco y que debido a su progreso obliga
  al paciente a tomar una posición encorvada hacia
  adelante, dando pequeños pasos con la punta de sus
  pies[1].

Con el progreso de la enfermedad el paciente queda
inmóvil por lo que se ve obligado a utilizar silla de
ruedas, teniendo un temblor constante cada vez más
intenso, inhabilitándolo de poder realizar sus necesidades
personales por lo que el paciente empieza a depender
exclusivamente de otras personas[1].

• TRATAMIENTO

Aunque actualmente no existe un tratamiento curativo, se
cuenta con varios tratamientos convencionales que buscan
restablecer la dopamina estriatal del estriado, utilizando la
levodopa (precursor de la dopamina), que provee al paciente una
mejor calidad de vida puesto que genera una reducción en
la sintomatología durante 5-8 años debido a que al
cabo de estos años se empiezan a desarrollar
complicaciones motoras (fluctuaciones y discinecias),
neuropsiquiatricas y hasta tal extremo de incluir problemas
cognitivos que dificultan más al especialista a llevar un
manejo clínico adecuado[8]. Al llegar a este punto es
importante conocer que existen otros tratamientos clínicos
que pueden llegar a ser más efectivos. El objetivo de esta
monografía es brindar mayor información acerca de
las terapias celulares con células madre que actualmente
se está brindando para las enfermedades
neurodegenerativas.

CELULAS
MADRE

La célula es la unidad fundamental del ser vivo,
sin embargo estas necesitan una regeneración constante en
sus tejidos y órganos. Las células madre son las
encargadas de llevar a cabo esta tarea, gracias a su capacidad de
auto renovación; las células pérdidas son
reemplazadas por células nuevas, siendo una
provisión continua de precursores primitivos de los
órganos y tejidos del cuerpo[10].

"Las células madre se definen como aquellas
células que poseen capacidad clonogénica, de
autorrenovación y de diferenciación en
múltiples linajes celulares"[11].

Las células madre (MD) dependiendo de su lugar de
origen pueden ser pluripotentes, multipotentes, oligopotentes y
unipotentes[10].

• Células Pluripotentes: Son las que tienen la
  capacidad de formar todos los linajes celulares pero no
  pueden formar un organismo completo[10].

• Células Multipotentes: Capaces de formas
  linajes múltiples que forme uno o varios
  tejidos[10].

• Células Oligopotentes: Con capacidad de crear
  dos o más linajes de un tejido[10].

• Células Unipotentes: Son las que forman un
  único linaje celular[10].

• ORIGEN DE LAS CELULAS MADRE

CELULAS MADRES EMBRIONARIAS (Embryonic Stem Cells
(ESC)): Son las obtenidas a partir de la masa celular interna del
embrión humano en estadio de blastocisto (5-7 días)
antes de haberse formado las 3 capas germinales del
embrión (ectodermo, mesodermo y endodermo) debido a que en
esta etapa las células aún conservan su
totipotencialidad[12].

Sin embargo hoy en día el uso terapéutico
de estas ESC es limitado debido al potencial de riesgo que existe
sobre la formación de teratomas, por lo que antes de ser
trasplantadas las ESC deben ser inducidas a la
diferenciación de las células precursoras y
posteriormente elegirlas cuidadosamente evitando que se vayan
otras células madre sin diferenciar; adicionalmente estas
células madre en la actualidad son tema de controversia
desde el punto de vista ético debido a que el embarazo
debe ser interrumpido para la obtención de estas
células[13] igualmente como estas células son de un
embrión alogenico son histocompatibles con el paciente por
lo que este se debe someter a un tratamiento de
inmunosupresión como se realiza para los trasplantes de
órganos con el fin de evitar un rechazo por parte del
cuerpo[12].

CELULAS MADRE ADULTAS

Son aquellas que se encuentran en cualquier
órgano o tejido del cuerpo y que poseen capacidad de
dividirse y crear otras células iguales.

Existen diversos tipos de células madre adultas
conocidas de acuerdo al sitio de procedencia; por ejemplo las
células madres aisladas del sistema nervioso central y que
tienen la capacidad de diferenciarse a cualquier linaje neuronal
o glía se conocen como "NSC", adicionalmente en la medula
ósea también se pueden obtener dos tipos de CM; las
células madre hematopoyéticas HSC <<
Hematopoietic stem cells>> y las células madre
mesénquimales MSC << Mesenchymal Stem Cells>>
[13].

En la actualidad se ha conseguido transdiferenciar
células madre de la medula ósea a NSC, las cuales
han logrado diferenciarse a neuronas y glía. Siendo este
un gran avance puesto que es mayor la posibilidad de poder
obtener las NSC a partir del sistema nervioso [13] esto con el
fin de aportar un granito de arena a la investigación que
se tiene para las enfermedades neurodegenerativas especialmente
para la enfermedad del Parkinson. (Imagen 1)

Imagen 1: Células madre usadas más
frecuentemente con finalidades terapéuticas y sus fuentes
de obtención. Tomada de: Costa, C. Et al
(2012).

• CELULAS MADRE MESENQUIMALES

Se caracterizan por su capacidad a expandirse formando
colonias de células con aspecto fibroblástico.
Estas fueron descritas por Alexander Friedenstein en
células de tejido de Medula ósea[14]. De igual
manera en la actualidad las MSC se pueden aislar de diferentes
tejidos como: el periostio, hueso trabecular, músculo
esquelético, sangre periférica, tejido adiposo,
pulpa dental, ligamento periodontal y tejido sinovial incluyendo
la medula ósea [11].

Las células para ser consideradas como MSC deben
cumplir con un minimo de propiedades instauradas por la
International Society for Cellular Therapy o ISTC. Estas
propiedades comprenden "adherencia al plástico,
expresión en la membrana de CD105, CD73, CD90 y ausencia
de CD45, CD34, CD14 o CD11b, CD79 o CD19, HLA-DR, y capacidad de
diferenciación en las 3 líneas básicas:
hueso, cartílago y tejido graso, al ser cultivadas en las
condiciones adecuadas y en presencia de estímulos precisos
para cada estirpe celular"[11].

La característica de diferenciación que
más ha llamado la atención para los estudios de
tratamiento con MSC incluyendo otras 2 características
como lo son la capacidad de producir factores de crecimiento y
citoquininas que aporten al esparcimiento y diferenciación
de las células hematopoyéticas; además son
capaces de modificar la respuesta de las células inmunes
inflamatorias. De este modo las MSC se han convertido en
potenciales agentes terapéuticos para las enfermedades a
causa del sistema inmune.[11]

Las principales fuentes de obtención de las MSC
son la medula ósea, la sangre de cordón umbilical y
tejido adiposo[15]. Para la extracción desde la medula
ósea se debe hacer una aspiración del mismo, pero
este al ser un procedimiento invasivo requiere del uso de
anestesia[11], posteriormente se debe aislar inicialmente las
células mononucleares con el gradiente de Ficoll-Hypaque,
luego dejarlas por 24 horas para la adhesión en el
plástico usando un medio esencial mínimo suplido
con un 20% de suero fetal bovino, posteriormente pasado este
lapso de tiempo las células hematopoyéticas no
adherentes son eliminadas, mientras que las células del
estroma son cultivadas nuevamente en el mismo medio hasta
alcanzar un 70-80% de afluencia[16]. En el caso de las MSC
obtenidas de Cordón umbilical (CU) se debe lavar con PBS,
posteriormente eliminar cualquier contaminante de sangre,
someterlo a digestión enzimática y por ultimo
cultivarla en el medio a utilizar[11].

MSC EN EL
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DEL PARKINSON

En la actualidad se ha venido incrementando el uso de
las MSC en terapias Celulares principalmente en la enfermedad del
Parkinson debido a que este trastorno se da por la pérdida
de un solo tipo neuronal por lo tanto se ha ideado que el
reemplazo de estas neuronas daría un resultado muy
positivo para el tratamiento de la EP[13]. Adicionalmente en esta
enfermedad es en la que mayor experiencia se tiene acerca de
trasplantes de células madres embrionarias a pacientes con
un estado muy avanzado de la enfermedad donde se obtienen una
mejoría sintomática por corto tiempo debido a que
el tejido transplantado posee un periodo corto de supervivencia y
es mayor la dificultad para conseguir este tipo de células
madre[13].

La meta principal para la utilización de la
terapia celular como un nuevo método de tratamiento para
la enfermedad del Parkinson es que las células madres
posean la capacidad de reemplazar las neuronas perdidas en la
sustancia nigra con neuronas dopaminergicas sanas o proteger las
neuronas allí presentes de una perdida [17].

Se considera que las MSC es una terapia prometedora para
la EP debido a sus efectos neurorestauradores y suministro para
moléculas terapéuticas o producción de
factores adicionales debido a su migración al sitio
lesionado de cerebro[17].Estas, una vez en el cerebro, se
convierten en promotoras de crecimiento endógeno neuronal,
disminuyen la tasa de apoptosis celular, reducen los niveles de
radicales libres, fomentan la conexión sináptica
entre células que han sufrido algún tipo de
daño y regulan la inflamación, principalmente
mediante la acción paracrina de las mismas. Además,
alientan al crecimiento y regeneración de nuevas neuronas
gracias a que proveen elementos neurotrópicos, que surgen
como factores de gran importancia en el uso de células
madres mesenquimales para el tratamiento de enfermedades
cerebrales [17]. Conjuntamente de lo mencionado anteriormente,
uno de los principales puntos para pensar en el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas es que no se encuentran
"encerradas" por problemas éticos como los que si se
presentan con células madres embrionarias o de origen
fetal[18].

Otra de sus grandes diferencias con otros tipos de
linajes de células madres y que se presenta como una gran
ventaja, es la poca probabilidad de que estas células se
conviertan o tiendan a formar tumores[18] Además , estas
células madres mesenquimales, teóricamente
podrían utilizarse para una medicina personalizada en
donde para realizar un injerto en el cerebro de un paciente, las
células a injertar se recogen del mismo paciente evitando
una respuesta inmune y en su defecto un rechazo total del
tratamiento[18].

Diversos estudios enfatizados en encontrar diferentes
alternativas para el tratamiento del Parkinson mediante la
utilización de modelos animales comprueban que las
células madres mesenquimales obtenidas de medula osea
tienen la capacidad de proteger y lograr una regeneracion de
aquellas neuronas dopaminergicas afectadas por la enfermedad
[18]. Durante el año 2001, investigadores en el
área estuvieron entre los primeros en demostrar una
recuperación comportamental en un modelo de ratones
inducido con MPTP de la enfermedad de Parkinson después de
haberse realizados trasplantes de células madres
mesenquimales obtenidas de medula. Adicionalmente a este tipo de
investigación, las MSC que son injertadas en el estriato,
ya sea por via intravenosa o intra nasal, demuestran un efecto
protector en contra de la degeneración de la zona
nigro-striatal y lograron una mejora en la función motora
de ratas lesionadas por 6-OHDA (6-hidroxidopamina), compuesto
utilizado por investigadores en el área para destruir
selectivamente neuronas dopaminergicas en el cerebro.

En otros estudios con MSC se ha observado que en modelos
de Parkinson inducidos con MPTP los trasplantes intravenosos de
las MSC brindan cierta protección a las neuronas
dopaminergicas que están bajo la influencias de la
toxicidad de la MPTP; se considera que este efecto protector se
puede deber a diversos mecanismos de las MSCs los cuales pueden
ser capaces de reparar la BBB reduciendo de tal manera las
infiltraciones producidas en esta, adicionalmente se
observó una supresión en la activación de la
microglia y posteriormente se dio una protección en las
neuronas dopaminergicas luego del transplante[19]

Vías de administración de las
CM

Administración
Intravascular/Intravenosa: Al realizarse la
administración intravascular las células madre
deben tener la capacidad de atravesar el hígado, las redes
capilares de los pulmones y la barrera hematoencefalica (BBB)
para posteriormente llegar a su destino final en el cerebro; se
tiene conocimiento que ante casos de lesiones e inflamaciones en
el SNC la BBB tiene algunas fugas lo cual permite el paso de
estas CM, mientras que en condiciones normales del SNC no es
posible atravesar la BBB. Sin embargo también se tiene la
administración intravascular, la cual tiene mayor
beneficio puesto que por este método las células
madre no necesitan atravesar el hígado ni las redes
capilares de los pulmones facilitando de este modo la llegada de
las CM a la sustancia nigra[20].

Administración Intranasal/Intratecal:
Por medio de estas vías de administración las CM
con más efectivas porque a través de la
administración intranasal se puede lograr una
penetración al SNC a través del epitelio olfatorio
y la fila olfatoria. En cuanto a la administración
Intratecal las CM deberán a travesar la barrera de fluido
hematocerebroespinal (LCR) que en comparación con la BBB
es mucho más fácil atravesar la LCR; Sin embargo
para poder atravesar esta barrera las CM se ven obligadas a
expresar una dirección del linaje neuronal[20].

Administración Cerebral: Por ultimo esta
administración se puede aplicar directamente en las
regiones nigroestriatales del cerebro por medio de la
cirugía estéreotaxica[20].

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Autor:

Ana María Calderón
Lozano

Edad: 21 años

Ocupación: Estudiante de Biología,
Universidad del Tolima, Ibagué, Tolima,
Colombia.