Señalizacion purinérgica en celulas ependimarias de la medula espinal de ratón tras una lesión

Las lesiones de columna son una de las mayores causas de parálisis en la actualidad, este tipo de afectaciones aún no cuenta con una terapia efectiva que brinde mejorías, se ha comprobado que al producirse está lesión en el área afectada se liberan grandes cantidades de ATP y otros nucleótidos que activan respectivamente a los receptores purinérgicos aledaños, lo cual se cree activa conjunto a factores de crecimiento, funciones regenerativas que contribuyen a la reparación de la lesión. El presente escrito se enfoca en las células ependimarias, o células del Epéndimo, que constituyen una mono capa por la cual transita el líquido cefalorraquídeo, que como se sabe tiene importantes funciones de transporte en el Sistema Nervioso Central (SNC), además de jugar un papel importante de cumplir funciones de protección y nutrición para el SNC. Estas células se ven afectadas en una lesión medular, y gracias estudios en los ultimos5 años se ha confirmado su potencialidad para inducir neuro génesis, lo que probablemente esté señalizado purinérgicamente. Es por esta razón que se hace importante reunir información base de las células del epéndimo y de la señalización purinérgica en general, en el transcurso de la redacción seguramente pueden surgir preguntas que apunten a soluciones terapéuticas.

Introducción

SEÑALIZACION PURINERGICA:

Las purinas y pirimidinas son moléculas esenciales en el surgimiento de la vida y en todos los procesos que esta involucra, forman parte de la estructura de los nucleótidos, que están formados por una base nitrogenada derivada de una purina o pirimidina, una pentosa y una molécula de ácido fosfórico. Sin estas moléculas la construcción de RNA y DNA sería imposible. (Hernández, 2010)

Extracelularmente se encuentran purinas (adenosina, ADP y ATP) y pirimidinas (UDP, UTP) las cuales se han encontrado como moléculas señalizadoras, mediando distintos procesos biológicos a través de receptores de la superficie, por células denominadas receptores de purina entre estos procesos biológicos se incluyen: la contracción del músculo liso, la neurotransmisión (tanto en el sistema nervioso central como periférico), la secreción endocrina y exocrina, la respuesta inmune, la inflamación, la agregación plaquetaria, el dolor y la modulación de la función cardiaca (Ralevic & Burnstock, 1998; Skaper, Debetto, & Giusti, 2010)

Existen varias fuentes que producen estas moléculas ya sea para el funcionamiento propio de la célula, como señales o mensajes utilizando como por ejemplo el ATP que además de su función energética actuaría como mensajero celular (Corriden & Insel, 2010). Además del ATP también se ha demostrado que el UTP como molécula de señalización extracelular , que puede ser liberado por estímulos fisiológicos por células endoteliales, epiteliales o de astrocitoma (Lazarowski & Boucher, 2001)

Estas señales extracelulares interactúan con receptores de membrana llamados receptores purinérgicos explicados a continuación:

RECEPTORES PURINÉRGICOS

De manera conceptual se clasifica a los receptores según su estructura, y su especificidad farmacológica, con los conocimientos previos de estas características es posible realizar otras clasificaciones como la propuesta por Burnstock en la que todos los receptores purinérgicos se dividen en dos grandes clases: P1 receptores activados por adenosina y P2 que reconocen ATP, ADP, UTP y UDP (G. Burnstock, 1978)

Receptores P1

La familia de receptores de adenosina (P1) está formada por cuatro miembros: A1, A2A, A2B y A3, todos ellos acoplados a proteínas G. los grupos A1 y A2 fueron identificados y después divididos, posteriormente se agregó el grupo A3. (Bertil B. Fredholm, Chen, Cunha, Svenningsson, & Vaugeois, 2005)

Receptores A1

Median un amplio rango de respuestas fisiológicas que parece que están causadas por el acoplamiento a diferentes proteínas G de la familia de las G1, mediante la inhibición de la adenilato ciclasa (AC) (Soto del Cerro, 2005).

Estos receptores se encuentran ampliamente distribuidos por el Sistema Nervioso Central (SNC) mayormente en el cerebro, córtex, cerebellum, hipocampo y en la medula espinal. La función principal de los receptores A1 en el SNC es inhibitoria, su activación tiene consecuencias sedativas y ansiolíticas. (Boison, 2008). Estos receptores también están involucrados en vías activadas por el dolor, con consecuencias analgésicas (Gong et al., 2010)

Receptores A2A

En el SNC se encuentran principalmente en el sistema striatopallidal y en el tubérculo olfatorio (B B Fredholm, IJzerman, Jacobson, Klotz, & Linden, 2001) en el ganglio basal, estos receptores se encuentran distribuidos en neuronas GABAergicas, estos receptores también están implicados patogénesis de enfermedades neurodegenerativas como Parkinson y Huntington (Jenner et al., 2009)

Receptores A2B

En el Sistema nervioso los receptores A2B se expresan en las astroglias y están involucrados en la liberación de interleuquinas, además se encuentran presentes en las neuronas del hipocampo (Geoffrey Burnstock & Verkhratsky, 2012) aunque este receptor se encuentra ampliamente distribuido se necesita de grandes cantidades de adenosina para ser activado(Soto del Cerro, 2005).

Receptores A3

En el SNC estos receptores se encuentran en el hipocampo y el tálamo se cree que están relacionados con la neuroprotección, nocicepción, locomoción y comportamiento. El receptor A3 se encuentra acoplado a proteínas G tanto inhibitorias de la AC (G) como estimuladoras de la PLC ( fosfolipasa C) (Gq/11i) (Soto del Cerro, 2005)

Receptores P2

Los receptores del tipo P2 se dividen en dos grandes grupos, dependiendo de si son canales iónicos (P2X) o receptores acoplados a proteínas G (P2Y) Además tienen un amplio espectro de ligandos naturales, tales como el ATP, ADP, UTP, UDP y los diadenosín polifosfato. (Soto del Cerro, 2005)

Receptores P2X:

Son canales iónicos que se activan por ATP, los canales permiten el paso rápido de iones, en donde tienen mayor permeabilidad por Ca2+ que por Na+. Esta preferencia por Ca2+ tiene como consecuencia despolarización de la membrana y la activación de canales de calcio voltaje dependientes. Ya que la comunicación no depende de segundos mensajeros esta reacción se da rápidamente. Por esta razón se cree que los receptores P2X se encuentran ampliamente distribuidos en los tejidos (Collo et al., 1997) especialmente aquellos en donde sus células deben reaccionar rápidamente a estímulos, es decir células excitables como (células musculares lisas, neuronas y glía). (Soto del Cerro, 2005). Las subunidades P2X disponen de dos segmentos de transmembrana unidos por un segmento extracelular. Una sola subunidad no es capaz de formar el canal iónico. Se cree que los receptores P2X se asocian en tres subunidades o en múltiples de tres subunidades (Ralevic & Burnstock, 1998)

Receptores P2Y:

Los receptores P2Y son receptores para purinas y pirimidinas que se encuentran acoplados a proteínas G y disponen de una estructura terciaria con siete segmentos transmembrana, el tiempo de respuesta de los receptores P2Y es mayor que las rápidos respuestas mediadas por los receptores P2X porque se trata de sistemas de segundos mensajeros y concentraciones iónicas mediadas por la proteína G de acoplamiento (Ralevic & Burnstock, 1998). La gran mayoría de receptores P2Y están acoplados a una proteína G que activa la fosfolipasa C (PLC) permitiendo la formación de IP3 (inositol trifosfato) y la movilización de Ca 2+ intracelular. (Soto del Cerro, 2005)

En estudios recientes estos receptores se han visto involucrados en respuestas neuro inflamatorias y en la patogenisidad neurodegenerativa de enfermedades como Parkinson, Esclerosis múltiple y Alzheimer, especialmente en el Alzheimer se han observado que los receptores P2Y están relacionados con su progresión, por esta razón se han seleccionados como dianas para posibles tratamientos terapéuticos. (Woods, Ajit, Camden, Erb, & Weisman, 2015)

Además también están involucrados en muchos aspectos del comportamiento y estado de ánimo y a la desregulación en los procesos patológicos de la función cerebral, es por esto que se asocian a desordenes psiquiátricos (Krügel, 2015)

A continuación se hace una descripción de cada tipo se receptor P2Y según (Soto del Cerro, 2005)

Receptor P2Y1

El mecanismo de transducción utilizado por este receptor es la activación de la PLC mediante una proteína G q /11. La formación de IP3 y la movilización de Ca2+ pueden estimular gran variedad de señales entre las cuales se incluyen (proteína kinasa c) PKC, PLA2 (fosfolipasa A2), canales de K+ dependientes de Ca 2+ o formación de NOS (Óxido nítrico sintetasa).

El (diacilglicerol) DAG formado es capaz de estimular la PKC que puede activar una PLD (fosfolipasa D), la vía de las MAP kinasas o la entrada de Ca2+ a través de canales de Ca2+ voltaje dependientes. Una segunda vía señalizadora de los receptores P2Y sería la inhibición de la AC (sistema adenilato ciclasa). Las dos vías se expresan de manera independiente, de manera que la activación de la PLC vía P2Y1 no coincide con inhibición de la AC tras la estimulación del mismo receptor.

Los ligandos capaces de estimular este subtipo de receptor son el ADP, ATP y ciertos compuestos de diadenosina polifosfato parece mostrarse más sensible a los nucleótidos de adenina difosfatos que a los trifosfatos ciertos dinucleótidos polifosfatos, en especial aquellos con una cadena de tres fosfatos o menos, se presentan como agonistas naturales de esta subtipo de receptor (Pintor et al., 2000)

El receptor P2Y1 se encuentra ampliamente distribuido habiendo sido descrito en corazón, tejido vascular, conectivo, inmune y neural. En el endotelio vascular y en las células de la musculatura lisa de los vasos implica al receptor en la regulación del tono vascular.

Receptor P2Y2

Este receptor se encuentra acoplado a proteínas G y media la movilización de Ca2+ vía PLC ?, los receptores acoplados a una proteína Gi involucran en su sistema de señalización una subunidad ?? de la proteína Gi, la cual estimularía la formación de IP3 vía PLC- ?2, también estimularía la movilización de CA2+ y una variedad de vías de señalización entre las que se incluye PKC, PLA2, canales de K+ dependientes de Ca2+ y formación de NO ( óxido nítrico) (Ralevic & Burnstock, 1998). Los ligandos naturales para este subtipo de receptor son el ATP y el UTP.

Receptor P2Y4

El P2Y humano es más selectivo para el UTP que para el ATP y no es activado por nucleótidos difosfato. Parece estar acoplado a dos proteínas G diferentes; una proteína Gi y una G/ 11. El receptor P2Y4 clonado a partir de rata presenta una importante diferencia con respecto a su homólogo humano: es activado de manera equipotente por el ATP y el UTP.

Receptor P2Y6

El receptor P2Y6 es activado de manera potente por el UDP, siendo su activación por UTP, ATP, ADP o 2-MeS-ATP muy débil o nula.

Receptor P2Y11

Posee una característica que lo hace único dentro de la familia de los P2Y: se encuentra acoplado al sistema fosfoinositol y al sistema AC. El ATP se presenta como el agonista nativo más potente siendo su potencia muy superior a la del ADP. Estudios recientes han demostrado que el UTP es un agonista del P2Y11 o una potencia y respuesta igual a la del ATP, que sería capaz de movilizar Ca 2+ por una vía independiente de la formación de IP3.(White, Webb, & Boarder, 2003)

Receptor 2PY12

El receptor se encuentra presente en plaquetas también llamado P2Y ADP o P2T está acoplado a una proteína Gi que produce inhibición de AMPC (adenosin monofosfato cíclico),(O"Connor et al., 2015) además produce efectos como la inhibición de canales de Ca2+ o la activación de canales de K+, estos efectos parecen estar mediados por la liberación de la subunidad ?? de la proteína G. El receptor presenta como agonista natural el ADP además, e encuentra en plaquetas, donde su papel es el de mediar la agregación plaquetaria durante la trombosis. Se ha visto su expresión en células endoteliales y en musculatura lisa vascular, donde estimula la contracción de los vasos.

Receptor 2PY13

el receptor 2PY13 se encuentra acoplado a una proteína Gi y responde a los nucleótidos difosfato de adenina, la sobre expresión de este receptor se ha asociado a la poca recurrencia de carcinoma hepático (Maynard et al., 2015)

Receptor 2PY14

Responde a nucleótidos glicosilados como UDP-glucosa, UDP-galactosa, UDPglucurónico y UDP-N-acetil-glucosamina. Dicho receptor no muestra respuesta frente a otros agonistas tales como ATP, ADP, UTP, UDP u otros nucleótidos, dinucleótidos o nucleótidos glicosilados, lo que demuestra un perfil farmacológico diferente al resto de receptores P2.

Señalización purinérgica en el sistema nervioso central

Debemos entender que el Sistema Nervioso Central, funciona gracias a una gran cantidad de conexiones que pueden ser químicas o eléctricas, por ejemplo el cerebro depende de estas conexiones para procesar y almacenar información, de hecho la gran capacidad de memoria de los seres humanos puede estar relacionada con la gran cantidad de conexiones neuronales de las que se vale el cerebro para establecer ciertas funciones.

Las señales inter celulares en los circuitos de neuronas están mediadas por una gran cantidad de neurotransmisores y neuro mediadores liberados por neuronas y por células gliares, por ejemplo una de las principales funciones de los astrocitos en el Sistema Nervioso Central es la de regular las concentraciones de neurotransmisores en el espacio extracelular. (Kirischuk, Héja, Kardos, & Billups, 2015)

ATP y adenosina tienen un papel importante en la señalización célula – célula en el Sistema Nervioso Central, el ATP es liberado tanto por neuronas y glías a la vez actúa sobre ambos tipos de células, de manera similar los receptores de adenosina están presentes en todo el Sistema Nervioso Central, están involucrados en el control de la homeostasis sináptica, la excitabilidad neuronal y múltiples efectos tróficos sobre las neuronas y neuroglia.

Es importante mencionar que el ATP aparece como un importante transmisor de señales para casi todos los tipos de células gliales, además controla el estado de activación del sistema de defensa cerebro, esto puede deberse a su rápida transmisión sináptica. (Geoffrey Burnstock & Verkhratsky, 2012; North & Verkhratsky, 2006) es de resaltar que en los primeros experimentos que buscaban cual era el nucleótido más importante en el cerebro, se encontró que se trataba del ATP. (Mandel & Harth, 1961)

ATP COMO REGULADOR EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Por mucho tiempo se tomó al ATP solo como una molécula aportadora de energía en el metabolismo lo que impidió la rápida aceptación de la señalización purinérgica ya que era poco probable que una molécula que se encontraba en el interior de todas las células llevara a cabo cualquier papel de señalización , actualmente se reconoce como un neurotransmisor intracelular y extracelular.

Dada la actividad fisiológica de las células neuronales, se libera ATP, ejerciendo efectos considerables, una de las principales funciones en el SNC es la neuroprotección, la cual se lleva básicamente por la inhibición de la liberación de glutamato, debido a que esta acción puede resultar en una maniobra efectiva de protección neuronal durante la hipoxia especialmente en el hipocampo donde se encuentran las neuronas que sufren más rápidamente (Inoue, Koizumi, & Ueno, 1996; Mendoza-Fernández, Pacheco-Domínguez, & Valenzuela, 2002)

El ATP se sintetiza en la terminal nerviosa pre sináptica, cubierto por versículas para prevenir su degradación extracelularmente, se libera por un proceso dependiente de de Ca2 en cantidades estequimetricas con el principal neurotransmisor que en la mayoría de las veces resulta ser glutamato. En ciertos sitios del SNC se libera el ATP como principal neurotransmisor (Inoue et al., 1996), extracelularmente, parte del ATP liberado es hidrolizado por medio de las ecto- 5" ATPasas y por la eto- 5" nucleotidasas. (Ziganshin, Ziganshina, King, Pintor, & Burnstock, 1996)

Transmisiones sinápticas involucradas en el dolor y la nocicepción

Estudios electrofisiológicos realizados en la médula espinal, sugieren la posibilidad de la existencia de canales iónicos asociados a receptores P2X, los cuales juegan un papel importante en la transmisión del dolor (Salt, 1983) El primer orden de las neuronas que se encargan de informar acerca del dolor, son las neuronas sensoriales del ganglio de la raíz dorsal (DRG), las cuales presentan terminaciones en varios tejidos. Estas terminaciones utilizan varios transmisores, tales como protones, 5-HT y ATP, los cuales actúan sobre receptores presentes en la membrana de estas neuronas, iniciando la señal de dolor. Esta teoría está de acuerdo con el hecho de que la aplicación de ATP exógeno y análogos de esta sustancia inducen el inicio lento de dolor en experimentos en humanos. El impulso de dolor es transmitido hacia la médula espinal vía fibras rápidas de conducción tipo A y fibras C de conducción lenta. El ATP está involucrado en el tipo de conducción lenta. Los axones que entran a la médula espinal provenientes del DRG hacen sinapsis con las células de la sustancia gelatinosa en el cuerno distal de la médula espinal. Existen evidencias de que el ATP y sus análogos pueden modular el procesamiento del dolor, especialmente a nivel de la médula espinal. La aplicación de ATP provoca una excitación en las neuronas del cuerno distal, sitio conocido como nociceptivo. Por otra parte estudios de carácter bioquímico han mostrado que el ATP es liberado por la médula espinal en respuesta a la estimulación con altas concentraciones de K+ y empleando capsaisina.35 Sin embargo, experimentos encaminados a determinar la modulación del ATP sobre sustancias opioides u otras sustancias relacionadas con el dolor a nivel espinal, han mostrado resultados, la mayoría de las veces controversiales o bifásicos. Tales resultados variables pueden ser explicados por la rapidez con que el ATP extracelular es convertido a adenosina, conversión que puede inducir una respuesta de inhibición en la actividad neuronal especialmente in vivo. (Mendoza-Fernández et al., 2002)

Células del epéndimo / ependimarias

Las células del epéndimo se caracterizan por ser altamente especializadas, pues crean una capa epitelial con permeabilidad selectiva es decir el epéndimo que separa las cavidades que contienen líquidos del Sistema Nervioso Central.

Este es fuente de células troncales o células madre nerviosa, es decir células inmaduras que después podrán diferenciarse en neuronas o células gliares. En épocas anteriores se generalizó la idea de que si una neurona moría nunca pod´ria ser reemplazada. El descubrimiento de las células troncales madre nerviosas cambió este punto de vista. Durante el desarrollo temprano, una capa de células diferenciadas denominadas neuroepitelio reviste la luz del tubo neural, una estructura que más tarde se convertirá en el encéfalo y la médula espinal, en el transcurso del desarrollo algunas células migran fuera del neuroepitelio y se diferencian en neuronas. Otras células que limitan la luz del tubo neural se especializan en el epitelio del epéndimo. Sin embargo entre las células del epéndimo y en la capa subependimaria, algunas células troncales madre nerviosas permanecen no especializadas y permanecen así hasta que son señalizadas para desplazarse y reemplazar a las células dañadas. (Silverthorn, 2010)

Para ser más específicos, las células del epéndimo se encuentran en las cavidades del encéfalo y en el conducto central de la médula espinal, formando una capa de células con forman cilíndricas o cubicas que poseen microbellosidades y cilios.

Estos cilios pueden contribuir al flujo del líquido cefalorraquídeo, las células ependimarias pueden dividirse en tres grandes grupos.

EPENDIMOCITOS:

Que revisten los ventrículos del encéfalo y el conducto central de la medula espinal y están en contacto con el liquido cefalorraquídeo. Sus superficies adyacentes poseen uniones en hendidura pero el liquido cefalorraquídeo se comunica libremente con los espacios intercelulares del sistema nervioso central.

TANICITOS:

Que revisten el piso del tercer ventrículo por encima de la eminencia media del hipotálamo. Estas células poseen prolongaciones basales largas que pasan entre las células de la eminencia media y ubican sus células basales terminales sobre los capilares sanguíneos.

CÉLULAS EPITELIALES COROIDEAS:

Que cubren las superficies de los plexos coroideos. Los costados y las bases de estas células forman pliegues y cerca de su superficie luminal las células son mantenidas juntas por las uniones estrechas que las rodean. La presencia de uniones estrechas impide la filtración de líquido cefalorraquídeo hacia los tejidos subyacentes.

FUNCIONES DE LAS CÉLULAS EPENDIMARIAS

El movimiento de los cilios de los ependimocitos facilita la circulación de líquido cefalorraquídeo dentro de las cavidades del encéfalo y el conducto central de la médula espinal. Las microvellosidades existentes sobre las superficies libres de los ependimocitos indicarían que también cumplen una función absortiva. Se cree que los tanicitos transportan sustancias químicas desde el líquido cefalorraquídeo hasta el sistema portal hipofisario. De esta forma podrían desempeñar un papel en el control de la producción hormonal del lóbulo anterior de la hipófisis. Las células epiteliales coroideas participan en la producción y la secreción del líquido cefalorraquídeo desde los plexos coroideos.(Snell, 2003)

Señalización purinérgico en las células del epéndimo

Las células ependimarias que recubren los ventrículos cerebrales, actúan como una barrera entre el parénquima cerebral y LCR; estas células tienen una importancia fundamental para el control de la homeostasis del fluido cerebral.

Estas células pueden secretar factores que regulan la neuro génesis como: Noggin(Lim et al., 2000) , pigmento derivado del epitelio (Ramírez-Castillejo et al., 2006).

Se encontró que en las células ependimarias se expresan grandes cantidades de receptores P2X7 a nivel de RNA mensajero y niveles de proteínas (Yu et al., 2008) estos mismos receptores funciones fueron identificados en las células ependimarias de ratón en su ventrículo lateral in situ y en cultivos, utilizando patch clamp e imágenes de Ca2+ (Genzen, Platel, Rubio, & Bordey, 2009)

Gracias a la microscopia electrónica se ha demostrado también que se encuentran receptores P2X7 específicamente localizados en los cilios y micro vellosidades de las células del ependimarias.

Antecedentes

En 1978 se publica por primera vez la clasificación de los receptores purigérgicos en dos grandes grupos: La subclasificación en P1 y P2 purinoceptores, se basa en la potencia relativa de ATP, ADP, AMP, y la adenosina; la eficacia de las metilxantinas como antagonistas: y la mediación o no por la adenilato ciclasa. Este reconocimiento de receptores distintos para la adenosina y AlP era un disparador para una expansión considerable del campo de lo que después sería propiamente la señalización purinérgica.(G. Burnstock, 1978)

En 1996 se describen las posibles implicaciones de los receptores de ATP en las funciones cerebrales, focalizando el estudio en diferentes temas como; Mermoria y Aprendizaje, Esquizofrenia, Dolor y cognición, Regulación de sistema autónomo.(Inoue et al., 1996)

En 1997 se realiza un estudio sobre la distribución del receptor P2X7 en los tejidos, El principal hallazgo de este estudio radicó en que los receptores P2X7 en el cerebro son expresados por la micro glía y células ependimarias en lugar de las neuronas. (Collo et al., 1997)

En 1998 se presencia un gran avance ya que se realiza una revisión de más de 70 páginas en donde compilan todos los conocimientos hasta el momento sobre receptores para purinas y pirimidinas en donde se describe en detalle todos los tipos de receptores P1 Y P2. (Ralevic & Burnstock, 1998)

En 1999 se evidencia que las células ependimarias son células madre neurales. Las células ependimarias dan lugar a un tipo de célula de rápida proliferación que genera neuronas que migran al bulbo olfatorio. Lo que es aún más importante para el tema que se está tratando es que, en respuesta a una lesión en la médula espinal la proliferación de las células ependimarias aumenta dramáticamente, generando células que posteriormente se diferenciarán en astrocitos y migrarán hasta el lugar de la lesión para participar en la cicatrización. Estos datos demuestran que las células ependimales son células madre neurales y se postulas como un nuevo procedimiento en la respuesta a lesión del sistema nervioso central ya que estos resultados se evidenciaron en adultos. (Johansson et al., 1999)

En el 2000 la Unión internacional de Farmacología básica y Clinica se dio a la tarea de reglamentar la nomenclatura de los receptores de adenosina, recolectando información investigativa de más de 20 años (B B Fredholm et al., 2001)

En el 2002 un trabajo de revisión resalta una de las probables funciones del ATP como regulador en el sistema nervioso. El ATP es liberado como consecuencia de la actividad fisiológica en las células neuronales y ejercen efectos potentes sobre las funciones neuronales y sinápticas del SNC. Una de las principales funciones que se les ha dado a los nucleótidos dentro del SNC es la neuroprotección, la cual se lleva básicamente por la inhibición de la liberación de glutamato, debido a que esta acción puede resultar en una maniobra efectiva de protección neuronal durante la hipoxia especialmente en el hipocampo donde se encuentran las neuronas que la sufren más rápidamente.(Inoue et al., 1996; Mendoza-Fernández et al., 2002)

En años posteriores se postula a la señalización purinérgica con un posible uso terapéutico, se centra en los diversos roles fisiopatológicos de la ATP, ADP, UTP y adenosina. Estas moléculas median corto plazo funciones de señalización en la neurotransmisión, secreción y vasodilatación y a largo plazo funciones de señalización en el desarrollo, la regeneración, la proliferación y la muerte celular.(Geoffrey Burnstock, 2005, 2006)

Ya en el 2012 se recopila todo el conocimiento generado hasta el momento, en el libro " Purinergic Signalling and the Nervous System" en el que se condensa desde la historia de las purinas y pririmidinas, pasando por el rol de estas en el sistema, hasta la señalización purinérgica en cada de uno de los tipos celulares del sistemas nervioso. (Geoffrey Burnstock & Verkhratsky, 2012)

En los dos últimos años 2104- 2015 los estudios en esta área se han enfocado en la implicación de la señalización purinérgica en distintas patologías incluyendo desordenes psiquiátricos, transfusión de plaquetas y enfermedades neurodegenerativas (Krügel, 2015; Maynard et al., 2015; O"Connor et al., 2015; Woods et al., 2015)

Conclusiones

Siendo el campo de la señalización purinérgica, se debe limitar como en este caso, la señalización purinérgica en la células epéndimarias en la medula espinal de ratón tras una lesión, ya se ha comprobado la función de regeneración de celular por parte de estas, que podría ser un comienzo prometedor para idear una terapia en los casas de lesiones medulares que por cierto es una de las mayores causas de parálisis que aún no cuenta con una terapia, en el 2015 se realizó un estudio que involucraba las grandes cantidades de ATP liberadas tras una lesión medular, activando receptores purinérgicos que junto a factores de crecimiento indujeron la remodelación y reconstrucción de la lesión. (Gómez-villafuertes et al., 2015)

La importancia de este estudio radica en que receptores purinérgicos en células progenitoras ependimales en animales adultos son capaces de responder a gradientes de ATP y otros nucleótidos, contribuyendo a la reparación de la lesión.

A futuro lo que se pretende realizar es un estudio que evidencie la acción de la señalización purinérgica es la reacción de las células espendimarias en su reacción a la lesión, de ser comprobable que la señalización si se encuentra involucrada, podría ser un punto de partida hacia la investigación de las implicaciones funcionales de la señalización purinérgica en las células no solo del epéndimo sino de la médula espinal tras una lesión. Lo que podría arrojar datos que permitan después utilizar esta señalización purinérgica de una manera terapéutica, ya sea induciendo neurogenesis. O también pueden involucrarse tratamientos de trasplantes celulares, en donde esta señalización pueda de alguna manera dirigir la diferenciación precisa.

Está claro que es un campo que presenta mucho potencial, lo que
implica que requiere investigación desde las estancias más básicas
como lo son: comprobar su activación en reacciones sucesivas a una lesión
en los tipos celulares involucrados, para posteriormente caracterizar las funciones
que desempeña y así encontrar ventajas terapéuticas en
ellas. Sobra decir que es un trabajo a largo a plazo, pero en la ciencia, como
en la vida, lo más simple nos llevará a lo más complejo.

Referencias

Boison, D. (2008). Adenosine as a neuromodulator in neurological diseases. Current Opinion in Pharmacology, 8(1), 2–7. http://doi.org/10.1016/j.coph.2007.09.002

Burnstock, G. (1978). A basis for distinguishing two types of purinergic receptor. Cell Membrane Receptors for Drugs and Hormones: A Multidisciplinary Approach, 107–118.

Burnstock, G. (2005). Purinergic signalling: therapeutic potential *, 283–319.

Burnstock, G. (2006). Pathophysiology and Therapeutic Potential of. Pharmacological Reviews, 58(1), 58–86. http://doi.org/10.1124/pr.58.1.5.58

Burnstock, G., & Verkhratsky, A. (2012). Purinergic Signalling and the Nervous System (Vol. XXXIII).

Collo, G., Neidhart, S., Kawashima, E., Kosco-Vilbois, M., North, R. a., & Buell, G. (1997). Tissue distribution of the P2X7 receptor. Neuropharmacology, 36(9), 1277–1283. http://doi.org/10.1016/S0028-3908(97)00140-8

Corriden, R., & Insel, P. a. (2010). Basal release of ATP: an autocrine-paracrine mechanism for cell regulation. Science Signaling, 3(104), re1. http://doi.org/10.1126/scisignal.3104re1

Fredholm, B. B., Chen, J. F., Cunha, R. a., Svenningsson, P., & Vaugeois, J. M. (2005). Adenosine and Brain Function. International Review of Neurobiology, 63(FEBRUARY), 191–270. http://doi.org/10.1016/S0074-7742(05)63007-3

Fredholm, B. B., IJzerman, a P., Jacobson, K. a, Klotz, K. N., & Linden, J. (2001). International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors. Pharmacological Reviews, 53(4), 527–552. http://doi.org/10.1124/pr.110.003285.1

Genzen, J. R., Platel, J. C., Rubio, M. E., & Bordey, A. (2009). Ependymal cells along the lateral ventricle express functional P2X7 receptors. Purinergic Signalling, 5, 299–307. http://doi.org/10.1007/s11302-009-9143-5

Gómez-villafuertes, R., Rodríguez-jiménez, F. J., Alastrue-agudo, A., Stojkovic, M., Miras-portugal, M. T., & Moreno-manzano, V. (2015). Purinergic Receptors in Spinal Cord-Derived Ependymal Stem / Progenitor Cells and Their Potential Role in Cell-Based Therapy for Spinal Cord Injury, 24, 1493–1509.

Gong, Q.-J., Li, Y.-Y., Xin, W.-J., Wei, X.-H., Cui, Y., Wang, J., … Liu, X.-G. (2010). Differential effects of adenosine A1 receptor on pain-related behavior in normal and nerve-injured rats. Brain Research, 1361, 23–30. http://doi.org/10.1016/j.brainres.2010.09.034

Hernández, A. G. (2010). Principios de bioquímica clínica y patología molecular, 15–23. Retrieved from https://books.google.com.co/books?id=v7asFduLUFsC&pg=PA23&dq=conductimetría&hl=es&sa=X&ved=0CDAQ6AEwBGoVChMI3qP5_Zj8yAIVhD8-Ch0ZWQtz#v=onepage&q=conductimetría&f=false-

Inoue, K., Koizumi, S., & Ueno, S. (1996). Implication of ATP receptors in brain functions. Progress in Neurobiology, 50(5-6), 483–92. http://doi.org/S0301-0082(96)00037-8 [pii]

Jenner, P., Mori, A., Hauser, R., Morelli, M., Fredholm, B. B., & Chen, J. F. (2009). Adenosine, adenosine A2A antagonists, and Parkinson"s disease. Parkinsonism & Related Disorders, 15(6), 406–413. http://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2008.12.006

Johansson, C. B., Momma, S., Clarke, D. L., Risling, M., Lendahl, U., & Frisén, J. (1999). Identification of a neural stem cell in the adult mammalian central nervous system. Cell, 96(1), 25–34. http://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80956-3

Kirischuk, S., Héja, L., Kardos, J., & Billups, B. (2015). Astrocyte sodium signaling and the regulation of neurotransmission. Glia, n/a–n/a. http://doi.org/10.1002/glia.22943

Krügel, U. (2015). Purinergic receptors in psychiatric disorders. Neuropharmacology. http://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2015.10.032

Lazarowski, E. R., & Boucher, R. C. (2001). UTP as an extracellular signaling molecule. News in Physiological Sciences?: An International Journal of Physiology Produced Jointly by the International Union of Physiological Sciences and the American Physiological Society, 16(February), 1–5.

Lim, D. a., Tramontin, A. D., Trevejo, J. M., Herrera, D. G., García-Verdugo, J. M., & Alvarez-Buylla, A. (2000). Noggin antagonizes BMP signaling to create a niche for adult neurogenesis. Neuron, 28(3), 713–726. http://doi.org/10.1016/S0896-6273(00)00148-3

Mandel, P., & Harth, S. (1961). FREE NUCLEOTIDES OF THE BRAIN IN VARIOUS MAMMALS. Journal of Neurochemistry, 8(2), 116–125. http://doi.org/10.1111/j.1471-4159.1961.tb13533.x

Maynard, J. P., Lee, J., Sohn, B. H., Yu, X., Lopez-, D., Finegold, M. J., … Thevananther, S. (2015). P2X3 purinergic receptor overexpression is associated with poor recurrence-free survival in hepatocellular carcinoma patients, 1–18.

Mendoza-Fernández, V., Pacheco-Domínguez, R. L., & Valenzuela, F. (2002). Papel regulador del ATP en el sistema nervioso. Edigraphic.com Revista de La Facxultad de Medicina, 45(2).

North, R. A., & Verkhratsky, A. (2006). Purinergic transmission in the central nervous system. Pflugers Archiv European Journal of Physiology, 452(5), 479–485. http://doi.org/10.1007/s00424-006-0060-y

O"Connor, S. A., Amour, J., Mercadier, A., Martin, R., Kerneis, M., Abtan, J., … Collet, J.-P. (2015). Efficacy of Ex Vivo Autologous and In Vivo Platelet Transfusion in the Reversal of P2Y12 Inhibition by Clopidogrel, Prasugrel, and Ticagrelor: The APTITUDE Study. Circulation: Cardiovascular Interventions, 8(11), e002786–e002786. http://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.115.002786

Pintor, J., Díaz-Hernández, M., Gualix, J., Gómez-Villafuertes, R., Hernando, F., & Miras-Portugal, M. T. (2000). Diadenosine polyphosphate receptors. from rat and guinea-pig brain to human nervous system. Pharmacology & Therapeutics, 87(2-3), 103–15. http://doi.org/10.1016/S0163-7258(00)00049-8

Ralevic, V., & Burnstock, G. (1998). Receptors for purines and pyrimidines. Pharmacological Reviews, 50(3), 413–492. http://doi.org/10.1007/978-3-642-28863-0_5

Ramírez-Castillejo, C., Sánchez-Sánchez, F., Andreu-Agulló, C., Ferrón, S. R., Aroca-Aguilar, J. D., Sánchez, P., … Fariñas, I. (2006). Pigment epithelium-derived factor is a niche signal for neural stem cell renewal. Nature Neuroscience, 9(3), 331–9. http://doi.org/10.1038/nn1657

Salt, T. E. (1983). E X C I T A T I O N OF SINGLE SENSORY NEURONES IN T H E RAT C A U D A L, 35, 53–57.

Silverthorn, D. U. (2010). Human Physiology. The American Naturalist (Vol. 5). http://doi.org/10.1086/277928

Skaper, S. D., Debetto, P., & Giusti, P. (2010). The P2X7 purinergic receptor: from physiology to neurological disorders. The FASEB Journal, 24(2), 337–345. http://doi.org/10.1096/fj.09-138883

Snell, R. S. (2003). Neuroanatomía Clínica. Retrieved from http://books.google.es/books?id=3HB3AAAACAAJ&dq=intitle:neuroanatomia+clinica+5+ed+snell&hl=&cd=2&source=gbs_apinpapers3://publication/uuid/FFDCAEC5-A8CE-4A29-8017-48903C424391

Soto del Cerro, D. (2005, September 9). Implicaciones funcionales de la señalización purinérgica en la red trabecular. Universitat de Barcelona. Retrieved from http://diposit.ub.edu/dspace/handle/2445/36592

White, P. J., Webb, T. E., & Boarder, M. R. (2003). Characterization of a Ca2+ response to both UTP and ATP at human P2Y11 receptors: evidence for agonist-specific signaling. Molecular Pharmacology, 63(6), 1356–63. http://doi.org/10.1124/mol.63.6.1356

Woods, L. T., Ajit, D., Camden, J. M., Erb, L., & Weisman, G. A. (2015). Purinergic Receptors as Potential Therapeutic Targets in Alzheimer"s Disease. Neuropharmacology. http://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2015.10.031

Yu, Y., Ugawa, S., Ueda, T., Ishida, Y., Inoue, K., Kyaw Nyunt, A., … Shimada, S. (2008). Cellular localization of P2X7 receptor mRNA in the rat brain. Brain Research, 1194, 45–55. http://doi.org/10.1016/j.brainres.2007.11.064

Ziganshin, A. U., Ziganshina, L. E., King, B. F., Pintor, J., & Burnstock, G. (1996). Effects of P2-purinoceptor antagonists on degradation of adenine nucleotides by ecto-nucleotidases in folliculated oocytes of Xenopus laevis. Biochem Pharmacol, 51(7), 897–901. http://doi.org/10.1016/0006-2952(95)02252-X

Autor:

Liz Danitza Rodriguez Caballero

PROGRAMA DE BIOLOGÍA

FACULTAD DE CIENCIAS

UNIVERSIDAD DEL TOLIMA

IBAGUÉ

2015