Dopamina (página 2)

La síntesis de éste neurotransmisor tiene
lugar en las terminales nerviosas dopaminérgicas donde se
encuentran en alta concentración las enzimas
responsables, la tirosina hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de
aminoácidos aromáticos o L-DOPA
descarboxilasa1, 2. La hidroxilación del
aminoácido L-tirosina es el punto de regulación de
la síntesis de catecolaminas en el SNC y que en
consecuencia la TH es la enzima limitante de la síntesis
de la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina. La TH es un
péptido de 498 aminoácidos presente de manera
predominante en la fracción citosólica de las
terminales catecolaminérgicas. La enzima es una oxidasa
que utiliza L- tirosina y, oxígeno
como sustratos y tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor para
adicionar un grupo
hidroxilo al aminoácido para formar L-DOPA
(L-3,4-dihidroxifenilalanina) luego, la L-DOPA por medio de la
enzima descarboxilasa del fosfato es descarboxilada a dopamina
(3,4 dihidroxifeniletilamina) como se esquematiza en la
Fíg.31, 2, 3, 4, 5,
6

Fig.3 Biosíntesis de la
Dopamina3

La constante de Michaelis Menten (Km) de la TH para la
L-tirosina corresponde a 4-15 uM por lo que la enzima se
encuentra normalmente saturada por la concentración del
aminoácido (80 uM) que se alcanza en los tejidos
cerebrales. En consecuencia, la disponibilidad del sustrato no es
limitante en la síntesis del neurotransmisor, por otra
parte, los análogos de la L-tirosina, como la
alfa-metil-p-tirosina la 3-yodo-tirosina son potentes inhibidores
competitivos de la TH7.

LIBERACIÓN DE LA DOPAMINA

En las terminales dopaminérgicas el
neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma de donde puede
ser liberado directamente al espacio sináptico o ser
transportado al interior de las vesículas
sinápticas para ser liberada por exocitosis.

La liberación de la dopamina se da mediante la
a)liberación por exocitosis y b)liberación
independiente de Ca2+ , en el caso a), la dopamina
contenida es liberada al exterior al fusionarse la membrana
vesicular con la membrana de la terminal presináptica; en
el caso b) la dopamina es característicamente inhibido por
fármacos que bloquean el transportador de dopamina
presente en la membrana de la terminal sináptica y cuya
función es terminar la acción del neurotransmisor,
capturándolo hacia el interior de la terminal.

La liberación de dopamina esta regulada por
autorreceptores pertenecientes a la familia
D2 cuya activación reduce la liberación
de dopamina y heterorreceptores de las terminales
dopaminérgicas tales como la activación de
receptores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA),
ácido gama-aminobutírico (GABAA ) y
colinérgicos, en tanto que se observa inhibición de
la liberación al estimular receptores
GABAB.2

CATABOLISMO DE LA
DOPAMINA

La dopamina recapturada es convertida por la enzima
monoamino-oxidasa forma A (MAO-A), presente en el interior de la
terminal nerviosa, en ácido dihidroxifenilacético
(DOPAC) el cual es liberado al exterior de la terminal para ser
convertido en ácido homovanilico(HVA) por la enzima
catecol-o-metiltransferasa (COMT). La dopamina no capturada por
la terminal dopaminérgica es metabolizada en HVA por la
acción secuencial de las enzimas COMT y
MAO-A.2

SISTEMAS DOPAMINERGICOS

El sistema
dopaminérgico esta formado por células
dopaminérgicas las cuales son neuronas
dopaminérgicas que usa la dopamina como neurotransmisor,
en el SNC de la rata existe un número importante de
éstas células,
de 115,000 a 20,000 para cada una de las mitades del
mesencéfalo, región donde se encuentran los
grupos
más importantes de ellas ,. Los sistemas
dopaminérgicos han sido estudiados principalmente mediante
técnicas de fluorescencia e inmunocitoquímica, y
los grupos neuronales
han sido denominados desde A8 hasta A17 de acuerdo a la
clasificación de Fuxe8 basada en estudios de
histofluorescencia (Fig.2). Las neuronas dopaminérgicas y
sus proyecciones se agrupan de la siguiente
manera9.

1. Sistemas ultracortos. Un primer sistema está
formado por las células dopaminérgicas del bulbo
olfatorio (Al6), en tanto que un segundo sistema lo componen las
neuronas interflexiformes (similares a las amácrinas)
presentes entre las capas plexiformes interna y externa de la
retina (grupo Al7).

2. Sistemas de longitud intermedia. Incluyen: a) el
sistema tuberohipofisiario, con origen en las células
dopaminérgicas localizadas en los núcleos
hipotalámicos arqueado y periventricular (grupo Al2),
cuyos axones terminan en el lóbulo intermedio de la
hipófisis y en la eminencia media; b) neuronas localizadas
en el hipotálamo dorsal y posterior (A13 y Al4), que
envían proyecciones al hipotálamo dorsal anterior y
a los núcleos septolaterales; y c) el grupo
periventricular medular, que incluye a las neuronas
dopaminérgicas localizadas en la periferia de los
núcleos del tracto solitario y motor dorsal del
nervio vago, así como a las células dispersas en la
prolongación tegmental de la materia gris
periacueductal (Al5).

3. Sistemas largos. Este grupo incluye a las .neuronas
de la región retrorubral (A8), del área

tegmental ventral (A10) y de la sustancia negra compacta
(A9), las que envían protecciones a tres regiones
principales: el neoestriado (nucleos caudado y putamen), la
corteza límbica (entorrinal, prefrontal medial y
cíngulo) y otras estructuras límbicas (el septum,
el tubérculo olfatorio, el núcleo accumbens, la
amígdala y la corteza piriforme). Dentro de este grupo se
encuentran dos de las vías dopaminérgicas
más importantes, la vía nigroestriatal y la
vía mesolímbica.2

Fig. 2. Sistemas dopaminérgicos en el SNC. Se
representan los grupos neuronales y las vías
dopaminérgicas más importantes. A8-A14, regiones
neuronales dopaminérgicas; A.VT., árca
ventrotegmental; Cap. Int., cápsula interna; G.P., globo
pálido-. Hab. Lat., hábenula lateral, Hip.,
hipocampo, N. Ac., núcleo. accumbens, N.H.DM,
núcleo hipotalámico dorsomedial; N.14.VM,
núcleo hipotalámico ventromedial-, N.O.A.,
núcleo olfatorio anterior; Pit. Ant., hipófisis
anterior; Pit. Int., hipófisis intermedia; Pit. Post.,
hipófisis posterior-. SNc, substancia negra pars
compacta-, SNr, substancia negra pars reticulata; T.O.
tubérculo olfatorio-, Modificado de la referencia
10.

VÍAS
DOPAMINÉRGICAS.

Las neuronas se distribuyen en tres sistemas con
propiedades anatómicas y funcionales diferentes (ver
figura 2): a) el nigro estriado se origina en la sustancia nigra
(grupo celular A9), envía proyecciones hacia el cuerpo
estriado y está involucrado en funciones motoras
extrapiramidales; b) el mesolimbico y el mesocortical, se
originan en el área tegmental ventral (grupo celular A10)
y proyectan fibras hacia estructuras del cerebro anterior
como corteza cerebral, el tubérculo, olfatorio, el septum
y el núcleo accumbens, principalmente; este sistema se ha
involucrado con funciones cognitivas, con la adicción a
drogas psicoactivas y con la
motivación, y c) el tubero-infundibular se origina en
el hipotálamo (núcleo arcuato y paraventricular) y
proyecta al lóbulo intermedio de la hipófisis y a
la eminencia media; en tanto, participa. en la regulación
neuroendócrina.

Fig.2 Vías Dopaminérgicas. Se muestran
tres de las principales vías dopaminérgica y
sus

proyecciones hacia algunas estructuras cerebrales
involucradas en la emoción y en la motivación.2

RECEPTORES A DOPAMINA

Actualmente los receptores de se definen como
moléculas o arreglos moleculares que pueden reconocer
selectivamente un ligando (agonista o antagonista) y ser
activados por el ligando con eficacia
intrínseca (agonista) para iniciar un evento
celular.2

Para la dopamina se han identificado dos grandes
familias de receptores: la de los receptores DI,
formada por los subtipos D2 y D5 y la
familia de los receptores del tipo la que pertenecen los subtipos
D2s (D2 brazo corto),
D2L (D2 brazo largo), D3 y
D4 (12, 13). Cada uno de estos
receptores se encuentra distribuido de manera diferencial en
diversas estructuras cerebrales y posee características
propias que le dan una función específica (Ver
tabla l).

Tabla 1. Clasificación de los receptores a
dopamina con algunas de sus características
fisiológicas y su función12

IMPLICACIÓN DE LA DOPAMINA EN LA
MOTIVACIÓN Y LA EMOCIÓN.

Con base en estudios neurofisiológicos,
neuroquímicos y conductuales se postula que algunas de las
estructuras que integran al sistema mesolímbico
están directamente involucradas en la regulación de
la conducta
motivada3, así ha propuesto que el
núcleo accumbens podría funcionar como un centro
integrador de la motivación, debido a que se trata de una
estructura
límbica (base anatomofuncional de las emociones) y
estructuras que conforman a los ganglios basales (que participan
en el control y
modulación del movimiento).
De esta manera, se integraría tanto la información sensorial exteroceptiva como la
propioceptiva que son relevantes para las manifestaciones de la
conducta motivada
que se establece en estructuras del cerebro anterior.
Los datos antes
señalados explicarían algunos de los mecanismos
neuronales implicados en la transición de los aspectos
motivacionales a los aspectos consumatorios de la conducta,
puesto que todo componente motivado implica necesariamente un
acto motor, en el que
el sistema dopaminérgico juega un papel
importante.

El sistema mesolímbico al parecer está
implicado en el inicio, a la integración sensorimotora y
la ejecución de las conductas dirigidas a sucesos
biológicamente significativos como la ingesta de alimento,
el beber agua y la
conducta sexual, así como en la ejecución de tareas
relacionadas con la obtención de reforzadores positivos.
Lo que hace suponer que este sistema modula los componentes
motores de las conductas dirigidas hacia una meta, es decir, las
conductas motivadas. En este sentido la activación de la
vía de recompensa es un detonante esencial para la
motivación, un incentivo para aprender y repetir la
conducta adaptativa a la cual se le ha llamado reforzamiento.
Todas estas sustancias tienen en común activar al sistema
mesolímbico e incrementar las concentraciones
extracelulares de dopamina en el núcleo accumbens, de
manera semejante a lo que sucede durante la
autoestimulación intracraneal de áreas
identificadas como de recompensa, como es el caso del área
tegmental ventral. Este hecho se ha relacionado con dos aspectos
de la conducta: uno, las propiedades gratificantes de ciertos
estímulos y, segundo la respuesta motora que subyace a la
motivación por preferir y aproximarse a esa fuente de
estimulación. Entonces la interacción de estos dos
aspectos pudiera caracterizar a las drogas que
estimulan la trasmisión dopaminérgica como la
cocaína la heroína y las anfetaminas.

Al igual que en la autoestimulación intracraneal
o en la autoadministración de drogas adictivas, en las
ratas privadas de alimento al permitírselas el acceso al
recurso, se incrementan las concentraciones extracelulares de
dopamina en el núcleo accumbens; un efecto que no sucede
en los animales con
libre acceso al alimento. Este incremento de la dopamina
extracelular también se ha detectado durante la fase
consumatoria de la actividad sexual de la rata; lo que pone en
evidencia la relación entre las activación
dopaminérgica y un posible estado
placentero asociado a la conducta motivada.

Se puede decir entonces que la dopamina en el sistema
mesolímbico y en particular en el núcleo accumbens
participa de manera importante en la integración de los
procesos que
de algún modo inician, dirigen, mantienen y detienen una
secuencia de conductas encaminadas a obtener una recompensa, lo
que finalmente se traduce en expresión de la conducta
motivada.

IMPORTANCIA CLINICA

La dopamina se encuentra ligada a diversas funciones
cerebrales, va desde el control motor
hasta el manejo de los sistemas depresivos, en la mayoría
de los artículos y libros
consultados relacionan la deficiencia de dopamina con las
enfermedades de Parkinson, Esquizofrenia, Epilepsia, Trastorno
Hiperactivo de Déficit de Atención (ADHD) y
tendencia hacia el alcoholismo.15, 16, 17, 18, 19,
20

CONCLUSIONES

Después de haber realizado una revisión
sobre la dopamina es admirable observar la multitud de
artículos y experimentos
efectuados sobre ella, todos ello hablan sobre los efectos en
diferentes regiones del sistema nervioso
central por lo cual comprobamos una vez más que la
dopamina sigue siendo un transmisor de suma importancia en el
Sistema
Nervioso Central. Sus efectos funcionales se realizan a
través de la activación de los receptores de la
familia D1(D1 y D5) y
D2(D2(brazo corto), D2(brazo
largo), D3 y D4). Sus alteraciones
son diversas en el sistema nervioso central como enfermedad de
Parkinson, esquizofrenia, adicción a drogas, ADHD entre
otras, sin embargo aún hay mucho que investigar sobre todo
en el aspecto farmacológico.

GLOSARIO21

Agonista: molécula que puede interactuar
con un receptor postsináptico en lugar del neurotransmisor
y que hace funcionar el receptor de la misma manera, aún
mejor que el propio neurotransmisor.

Amígdala: conjunto de neuronas
(núcleo) en forma de almendra que se localiza abajo del
lóbulo temporal y forma parte del sistema
límbico.

AMP cíclico: molécula formada por
un nucleótido que sirve de señal entre el receptor
postsináptico y el canal por el que se mueven los iones,
que a su vez cambian el estado
eléctrico de la neurona.

Antagonista: molécula que puede
interactuar con el receptor postsináptico, que
al

hacerlo lo bloquea.

Axón: prolongación de una neurona a
través de la cual se comunica con otra mediante la
liberación de un neurotransmisor.

Catecol: estructura
química
formada por un anillo de benceno con dos hidroxilos.

Catecolaminas: moléculas que tienen en su
estructura un núcleo catecol y un grupo amino
(NH2). Las más importantes en el sistema
nervioso son la noradrenalina, la adrenalina y la
dopamina.

COMT: catecol ortometiltransferasa. Enzima
(proteína) que destruye las aminas biogénicas junto
con la MAO.

Dopamina: neurotransmisor del grupo de las
catecolaminas. Participa en numerosas funciones nerviosas que van
desde el control motor hasta el manejo de los estados
depresivos.

Dopaminérgica: neurona
dopaminérgica es la que usa la dopamina como
neurotransmisor.

Gene: unidades de ADN localizadas
en los cromosomas, que
llevan los caracteres hereditarios.

Hipotálamo: estructura que contiene
numerosos núcleos neuronales que controlan muchas
funciones y respuestas conductuales.

MAO: monoaminooxidasa. Enzima (proteína)
que destruye las aminas biogénicas junto con la
COMT.

Neurona: célula
nerviosa que puede transmitir y recibir mensajes a través
de sinapsis eléctricas o químicas.

Neuromodulador: compuesto capaz de modificar la
acción de un neurotransmisor sin ser uno
propiamente.

Neurotransmisor: moléculas encargadas de
transmitir un mensaje de una neurona a otra.

Norepinefrina: noradrenalina, neurotransmisor del
grupo de las catecolaminas.

Psicotrópico: efecto o compuesto que
modifica las funciones cerebrales relacionadas con la
conducta.

Serotonina: también llamada
5-hidroxitriptamina, es un neurotransmisor perteneciente al grupo
de las indolaminas. Parece tener un papel
importante en las depresiones y en los efectos de las drogas
alucinógenas.

Sinapsis: conjunto de estructuras a través
del cual se comunican las neuronas. La sinapsis incluye la
porción terminal del axón de una neurona (neurona
presináptica), la región de interacción de
ésta con la neurona con que se comunica
(postsináptica) y el espacio sináptico que las
separa.

Receptor postsináptico: proteína
localizada en la neurona postsináptica, con la que
interactúa el neurotransmisor.

Sistema límbico: conjunto de estructuras
cerebrales que se relacionan con las génesis y la modulación
de las emociones.

Tomografía de emisión de
positrones: técnica para obtener imágenes
de secciones del cerebro en vivo, usando trazadores
radiactivos.

Vesícula sináptica: estructura
esférica que almacena los neurotransmisores hasta el
momento de su liberación.

.

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