Enfermedad Granulomatosa Crónica

Indice
1.
Introducción
2. Síntomas y
signos
3. Etiología
4. Cuadro
Clínico.
5. Análisis de los mecanismos
fisiopatológicos.
6. Encuentros
histológicos
7. Bibliografía

1. Introducción.

La enfermedad granulomatosa crónica (EGC o CGD
del inglés
Chronic Granulomatous Disease) pertenece a la
clasificación de Inmunodeficiencia Primaria. Se contrae de
forma hereditaria recesiva y es rara (alrededor de uno en un
millón de nacidos vivos). Causa insuficiencia en la
actuación de los fagocitos que desencadena infecciones
recurrentes, pero no de cualquier tipo de microorganismos.
Un granuloma es un acumulo celular benigno, que nada tiene que
ver con el cáncer,
de características inflamatorias
crónicas que se puede producir por múltiples
motivos.

2. Síntomas y
signos

• Infecciones recurrentes por organismos productores de
  catalasa o catalasa positivos.
• Linfadenitis supurativa
• Hepatoesplenomegalia
• Neumonía
• Evidencias hematológicas de infecciones
  crónicas.
• Renitis persistente
• Dermatitis
• Diarrea
• Abscesos perianales
• Crecimiento retardado
• Crecimientos recurrentes en los ganglios
  linfáticos
• Manifestación de estos signos y
  síntomas en la primera infancia,
  después de los tres meses de vida.

3.
Etiología

Imposibilidad en los macrófagos y
neutrófilos de crear la explosión respiratoria,
debido a una incapacidad en la reacción:

Que permite el paso de un electrón al oxígeno, produciendo un anión
superoxido. Reacción catalizada por el complejo
enzimático NADPH-oxidasa. La incapacidad para realizar
esta reacción puede deberse a una herencia materna
(X-linked o XL) o a una mutación autosomal recesiva
(Autosomal recessive o AR), en las que se pierde o es defectuosa
alguna de sus subunidades.

La Nadph- Oxidasa solo se ensambla al momento de
activarse el fagocito producto de la
estimulación de citoquina

Exámenes

1. Es posible observar la reducción del nitroazul
   de tetrazolio (NAT) debido a que éste acepta un
   protón, cambiando su típica coloración
   amarilla transparente por un azul intenso, característico de los individuos sanos.
   En pacientes con EGC no se produce esta coloración azul
   o se produce en muy baja cantidad.
2. Test de la reducción de dihydrorodamina (DHR).
   Los fagocitos reducen el DHR a un compuesto fluorescente en
   individuos sanos. Al no haber presencia de fluorescencia se
   suele tratar de una EGC ligada al X, pero con presencia en
   bajas cantidades, hablamos usualmente de una AR.
3. Método de reducción por el
   ferricitocromo.
   1. Quimiotaxis normal
   2. Liberación de peróxido nula
   3. Matanza de bacterias y hongos
      nula.
4. Mediante las funciones del
   neutrófilo, donde los resultados usuales en una EGC
   son:
   1. Alza notable de los glóbulos blancos:
      10.000 a 20.000, de los cuales el 60 a 80 % son
      polimorfonucleares.
   2. Anemia en enfermedades infecciosas
      crónicas.
   3. Ig normales o elevadas.
5. Conteo de células
   sanguíneas:
6. Rayos X de pecho: suele ser anormal en el 90 % de los
   casos.
7. Scan: debe hacerse en todos los órganos debido a
   la probable presencia de abscesos y granulomas.
   1. Aplicación de NAT en el cordón
      umbilical o en sangre
      de la placenta.
   2. RFLP con pruebas para el gen ligado al
      X.
8. Exámen prenatal:

4. Cuadro
Clínico.

Enfermedad rara, en 1 de 1.000.000 de nacidos.
Existen dos formas posibles de contraerla, una, mediante herencia ligada
al cromosoma X que afecta principalmente a hombres y es recesiva;
y otra, mediante herencia recesiva autosómica, en la que no importa el
sexo del
individuo.

XL (ligada al X)
Producto del
57 % de los casos. Se debe a una mutación en el gen Xp21.1
que codifica para la proteína de membrana gp91
phox. (GP deriva de glicoproteína y phox de
fagocítica oxidativa). Esta proteína forma parte
del flavocitocromo que a su vez, forma la parte membranosa del complejo
enzimático NADPH – oxidasa.
Cuando se produce una mutación en este gen, se produce una
inactivación en la explosión respiratoria, no solo
una deficiencia como en el caso de herecia autosomal. Se cree que
la proteína gp91phox posee los lugares de reconocimiento
al FAD y al NADPH, por lo que estando dañada esta
subunidad, no se produce respiración oxidativa en
absoluto.

AR (Recesiva autosomal)
Mutaciones a nivel de genes autonómicos son menos
frecuentes para está enfermedad y dañan unidades
distintas a la proteína gp91phox. Los genes afectados son
para las proteínas
p47phox, p22phox y p67phox, en un 33 %, 5% y 5% de los casos,
respectivamente.
Las subunidades 47 y 67 pertenecen a las subunidades
citosólicas del complejo NADPH-oxidasa y la 22, junto con
la 91, forman el flavocitocromo .
Mutaciones de estas proteínas
suelen implicar una deficiencia en la explosión
respiratoria, ya que la subunidad p47phox no es esencial para el
correcto funcionamiento de la NADPH-oxidasa. Su función es
aumentar la tasa de unión de la subunidad
p67phox.

Tratamiento

• Uso inminente de antibióticos: Los
  corticosteroides alivian los granulomas.
• Transplante de médula ósea:
  transferencia de granulocitos.
• Terapia con INF-γ. Estimula la producciσn
  de superσxido en fagocitos normales y con
  EGC autosómica en un 10 %.

5. Análisis de los mecanismos
fisiopatológicos.

Los enfermos con EGC no pueden producir peroxido de
hidrógeno, superóxido y otras sustancias oxigenadas
ya que tienen una deficiencia funcional de la NADPH-oxidasa
(nicotinamida adenin dinucleotido fosfato) que ejerce la función
oxidativa. Presentan entonces, trastornos a nivel de la
explosión respiratoria producida en macrófagos y
neutrófilos.
Pacientes con EGC infectados, tienen frecuentes reacciones
inflamatorias extensivas, que podrían reflejarse en fallos
de la degradación antígenos, propiciando una
acumulación persistente de neutrófilos. Los
microorganismos fagocitados entonces, sobreviven dentro del
fagocito, estimulando una respuesta celular contra los
antígenos dentro de la célula,
formándose granulomas. Las infecciones son producto de
microorganismos catalasa positiva, que producen catalasa, una
enzima capaz de destruir los productos
oxidantes de la explosión respiratoria (en caso de
deficiencia)

6. Encuentros
histológicos

Lo más destacable, tanto que le da nombre a la
enfermedad, es la presencia de numerosos granulomas de todos
portes en el cuerpo. Los granulomas son aglomeraciones celulares
con muchos fagocitos, especialmente neutrófilos, junto al
o los microbios causantes de esa infección en particular.
Estos granulomas pueden tener zonas necróticas.
El por qué se forman granulomas a nivel corporal como
respuesta a una infección no controlable no queda claro en
la literatura,
por lo que mi hipótesis se basará en
eso.

Ejercitación
¿Por qué se producen los granulomas en esta
enfermedad?
Hechos:

1. Los microorganismos catalasa positivos no son
   destruidos en su totalidad por lo fagocitos debido a que su
   catalasa destruye el poco peróxido de hidrógeno
   que logran producir los fagocitos.
2. Los microorganismos catalasa negativos son
   controlados fácilmente por el sistema inmune,
   debido a que usan el propio peroxido de hidrógeno que
   secretan los microorganismos y lo hacen actuar junto a la
   mieloperoxidasa de los fagocitos, controlando la
   infección.
3. Los microorganismos catalasa positivos se mantienen
   vivos dentro de los fagocitos, pudiendo incluso
   reproducirse.
4. Histopatológicamente, existe presencia de
   células
   epiteliodes, multinucleadas gigantes, linfocitos T CD4+ y CD8+
   en los granulomas, además de los microorganismos
   causantes de la infección y fibloblastos.

Hipótesis
Los granulomas se forman como un mecanismo que impide la
expansión y distribución de la infección que no
se ha podido controlar.

Argumentación

1. Los fagocitos se activan para producir la
   explosión respiratoria por acción de las
   citoquinas IL-2, MIP-1, IL-8, TNFα e
   IFNγ.
2. Al no poder
   producirse la explosión respiratoria, algún
   mecanismo de control para
   avisar que ya se produjo, no se genera. Lo que provoca una
   sobre estimulación de los fagocitos que produce que los
   fagocitos se transformen en células epiteloides y
   multinucleares gigantes.
3. Los fagocitos a su vez, secretan IL-8, avisando a los
   polimorfonucleares y otros mastocitos el sitio de la
   infección para que acudan. Esto comienza a producir un
   conglomerado celular.
4. Además, los macrófagos secretan IL-12
   que induce a las células Th1. IL-5 que aumenta la
   proliferación de T y MCP-1 y MIP-1 que provocan
   quimiotaxis y adherencia, llamando más a la
   reunión celular en una zona
   específica.
5. Con toda esta secreción crónica de
   citoquinas, se ven estimulados otros tipos celulares no
   inmunes, como el endotelio que ayuda al paso de células
   hacia el granuloma y a los fibroblastos, que comienzan a
   producir colágeno (en respuesta a factores de
   crecimiento y diferenciación fibroblásticos y
   endoteliovasculares para formar reparación de la
   matriz
   dañada en la inmunidad natural secretados por los
   macrófagos).
6. La secreción de este colágeno ayuda a
   impedir la migración e invasión de otras
   zonas por la infección y provoca, dependiendo la
   concentración de colágeno y el tamaño del
   granuloma, necrosis central, que se produce por lisis
   trófica de los macrófagos y microbios que
   allí se encuentran.
7. Esto, como último paso, ayuda también a
   controlar la infección, aunque sea a costa de
   células del individuo enfermo.

7.
Bibliografía

Textos:
Inmunología.
5º Edición. Roitt – Brostoff – Male
Editorial Harcourt
2000
Páginas 134-135 / 346 – 347 / 291-292.

Principles of Internal Medicine
12º Edition. Harrison
Editorial Mc Graw Hill
1991
Páginas 462 – 463

Inmunología Celular y Molecular
2ª Edición. Abbas
Editorial Mc Graw Hill
1998
Página 503

Patología Estructural y funcional
5ª Edición. Robbins – Cotran
Editorial Mc Graw Hill
1995
Página 70-72 / 91 – 93

Fisiopatología
2ª Edición. Smith – Thies
Editorial Panamericana
1988
Página 153

Patología Humana
5ª Edición. Kumar – Cotren
Editorial Mc Graw Hill
1995
Página 34

Inmunología Básica y Clínica
9ª Edición. Stiltes – Abbas.
Editorial Manual
Moderno
Página 433 – 436

Páginas web:

• http://www.pediatricresearch.org/talks/phagocyt/
• http://www.biochem.emory.edu/Lambeth/nadphpage.html
• http://bvs.sld.cu/revistas/ibi/vol20_1_01/ibi13101.htm
• http://www.ndif.org/Terms/granuloma.html
• http://www.ehu.es/~oivmoral/IOtema13.html
• http://www.uninet.edu/inflamac/glosario.html
• http://www.iztacala.unam.mx/~rrivas/patologiaperiapical3.html
• http://depa.pquim.unam.mx/inmuno/contenido/capi-3/celula4-3.htm
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowSection&rid=imm.glossdiv.d1e90606#d1e90981
• http://www.merck.com/pubs/mmanual/section12/chapter147/147c.htm
• http://www.magicbydesign.com/cgd/guide/cgd.html
• http://www.jmfworld.org/html/chronic_granulomatous_disease.html
• http://chorus.rad.mcw.edu/doc/00082.html
• http://www.magicbydesign.com/cgd/index.php
• http://www.niaid.nih.gov/publications/dateline/0196/page3.htm
• http://www.cgd.org.uk/
• http://www.icondata.com/health/pedbase/files/CHRONICG.HTM
• http://www.emedicine.com/PED/topic1590.htm

Autor:

María Paz Bustos