Enfermedad Granulomatosa Crónica

 

Indice
1. Introducción
2. Síntomas y signos
3. Etiología
4. Cuadro Clínico.
5. Análisis de los mecanismos fisiopatológicos.
6. Encuentros histológicos
7. Bibliografía

1. Introducción.

La enfermedad granulomatosa crónica (EGC o CGD del inglés Chronic Granulomatous Disease) pertenece a la clasificación de Inmunodeficiencia Primaria. Se contrae de forma hereditaria recesiva y es rara (alrededor de uno en un millón de nacidos vivos). Causa insuficiencia en la actuación de los fagocitos que desencadena infecciones recurrentes, pero no de cualquier tipo de microorganismos.
Un granuloma es un acumulo celular benigno, que nada tiene que ver con el cáncer, de características inflamatorias crónicas que se puede producir por múltiples motivos.

2. Síntomas y signos

• Infecciones recurrentes por organismos productores de catalasa o catalasa positivos.
• Linfadenitis supurativa
• Hepatoesplenomegalia
• Neumonía
• Evidencias hematológicas de infecciones crónicas.
• Renitis persistente
• Dermatitis
• Diarrea
• Abscesos perianales
• Crecimiento retardado
• Crecimientos recurrentes en los ganglios linfáticos
• Manifestación de estos signos y síntomas en la primera infancia, después de los tres meses de vida.

3. Etiología

Imposibilidad en los macrófagos y neutrófilos de crear la explosión respiratoria, debido a una incapacidad en la reacción:

Que permite el paso de un electrón al oxígeno, produciendo un anión superoxido. Reacción catalizada por el complejo enzimático NADPH-oxidasa. La incapacidad para realizar esta reacción puede deberse a una herencia materna (X-linked o XL) o a una mutación autosomal recesiva (Autosomal recessive o AR), en las que se pierde o es defectuosa alguna de sus subunidades.

La Nadph- Oxidasa solo se ensambla al momento de activarse el fagocito producto de la estimulación de citoquina

Exámenes

1. Es posible observar la reducción del nitroazul de tetrazolio (NAT) debido a que éste acepta un protón, cambiando su típica coloración amarilla transparente por un azul intenso, característico de los individuos sanos. En pacientes con EGC no se produce esta coloración azul o se produce en muy baja cantidad.
2. Test de la reducción de dihydrorodamina (DHR). Los fagocitos reducen el DHR a un compuesto fluorescente en individuos sanos. Al no haber presencia de fluorescencia se suele tratar de una EGC ligada al X, pero con presencia en bajas cantidades, hablamos usualmente de una AR.
3. Método de reducción por el ferricitocromo.
   1. Quimiotaxis normal
   2. Liberación de peróxido nula
   3. Matanza de bacterias y hongos nula.
4. Mediante las funciones del neutrófilo, donde los resultados usuales en una EGC son:
   1. Alza notable de los glóbulos blancos: 10.000 a 20.000, de los cuales el 60 a 80 % son polimorfonucleares.
   2. Anemia en enfermedades infecciosas crónicas.
   3. Ig normales o elevadas.
5. Conteo de células sanguíneas:
6. Rayos X de pecho: suele ser anormal en el 90 % de los casos.
7. Scan: debe hacerse en todos los órganos debido a la probable presencia de abscesos y granulomas.
   1. Aplicación de NAT en el cordón umbilical o en sangre de la placenta.
   2. RFLP con pruebas para el gen ligado al X.
8. Exámen prenatal:

4. Cuadro Clínico.

Enfermedad rara, en 1 de 1.000.000 de nacidos.
Existen dos formas posibles de contraerla, una, mediante herencia ligada al cromosoma X que afecta principalmente a hombres y es recesiva; y otra, mediante herencia recesiva autosómica, en la que no importa el sexo del individuo.

XL (ligada al X)
Producto del 57 % de los casos. Se debe a una mutación en el gen Xp21.1 que codifica para la proteína de membrana gp91
phox. (GP deriva de glicoproteína y phox de fagocítica oxidativa). Esta proteína forma parte del flavocitocromo que a su vez, forma la parte membranosa del complejo enzimático NADPH – oxidasa.
Cuando se produce una mutación en este gen, se produce una inactivación en la explosión respiratoria, no solo una deficiencia como en el caso de herecia autosomal. Se cree que la proteína gp91phox posee los lugares de reconocimiento al FAD y al NADPH, por lo que estando dañada esta subunidad, no se produce respiración oxidativa en absoluto.

AR (Recesiva autosomal)
Mutaciones a nivel de genes autonómicos son menos frecuentes para está enfermedad y dañan unidades distintas a la proteína gp91phox. Los genes afectados son para las proteínas p47phox, p22phox y p67phox, en un 33 %, 5% y 5% de los casos, respectivamente.
Las subunidades 47 y 67 pertenecen a las subunidades citosólicas del complejo NADPH-oxidasa y la 22, junto con la 91, forman el flavocitocromo .
Mutaciones de estas proteínas suelen implicar una deficiencia en la explosión respiratoria, ya que la subunidad p47phox no es esencial para el correcto funcionamiento de la NADPH-oxidasa. Su función es aumentar la tasa de unión de la subunidad p67phox.

Tratamiento

• Uso inminente de antibióticos: Los corticosteroides alivian los granulomas.
• Transplante de médula ósea: transferencia de granulocitos.
• Terapia con INF-γ. Estimula la producciσn de superσxido en fagocitos normales y con EGC autosómica en un 10 %.

5. Análisis de los mecanismos fisiopatológicos.

Los enfermos con EGC no pueden producir peroxido de hidrógeno, superóxido y otras sustancias oxigenadas ya que tienen una deficiencia funcional de la NADPH-oxidasa (nicotinamida adenin dinucleotido fosfato) que ejerce la función oxidativa. Presentan entonces, trastornos a nivel de la explosión respiratoria producida en macrófagos y neutrófilos.
Pacientes con EGC infectados, tienen frecuentes reacciones inflamatorias extensivas, que podrían reflejarse en fallos de la degradación antígenos, propiciando una acumulación persistente de neutrófilos. Los microorganismos fagocitados entonces, sobreviven dentro del fagocito, estimulando una respuesta celular contra los antígenos dentro de la célula, formándose granulomas. Las infecciones son producto de microorganismos catalasa positiva, que producen catalasa, una enzima capaz de destruir los productos oxidantes de la explosión respiratoria (en caso de deficiencia)

6. Encuentros histológicos

Lo más destacable, tanto que le da nombre a la enfermedad, es la presencia de numerosos granulomas de todos portes en el cuerpo. Los granulomas son aglomeraciones celulares con muchos fagocitos, especialmente neutrófilos, junto al o los microbios causantes de esa infección en particular. Estos granulomas pueden tener zonas necróticas.
El por qué se forman granulomas a nivel corporal como respuesta a una infección no controlable no queda claro en la literatura, por lo que mi hipótesis se basará en eso.

Ejercitación
¿Por qué se producen los granulomas en esta enfermedad?
Hechos:

1. Los microorganismos catalasa positivos no son destruidos en su totalidad por lo fagocitos debido a que su catalasa destruye el poco peróxido de hidrógeno que logran producir los fagocitos.
2. Los microorganismos catalasa negativos son controlados fácilmente por el sistema inmune, debido a que usan el propio peroxido de hidrógeno que secretan los microorganismos y lo hacen actuar junto a la mieloperoxidasa de los fagocitos, controlando la infección.
3. Los microorganismos catalasa positivos se mantienen vivos dentro de los fagocitos, pudiendo incluso reproducirse.
4. Histopatológicamente, existe presencia de células epiteliodes, multinucleadas gigantes, linfocitos T CD4+ y CD8+ en los granulomas, además de los microorganismos causantes de la infección y fibloblastos.

Hipótesis
Los granulomas se forman como un mecanismo que impide la expansión y distribución de la infección que no se ha podido controlar.

Argumentación

1. Los fagocitos se activan para producir la explosión respiratoria por acción de las citoquinas IL-2, MIP-1, IL-8, TNFα e IFNγ.
2. Al no poder producirse la explosión respiratoria, algún mecanismo de control para avisar que ya se produjo, no se genera. Lo que provoca una sobre estimulación de los fagocitos que produce que los fagocitos se transformen en células epiteloides y multinucleares gigantes.
3. Los fagocitos a su vez, secretan IL-8, avisando a los polimorfonucleares y otros mastocitos el sitio de la infección para que acudan. Esto comienza a producir un conglomerado celular.
4. Además, los macrófagos secretan IL-12 que induce a las células Th1. IL-5 que aumenta la proliferación de T y MCP-1 y MIP-1 que provocan quimiotaxis y adherencia, llamando más a la reunión celular en una zona específica.
5. Con toda esta secreción crónica de citoquinas, se ven estimulados otros tipos celulares no inmunes, como el endotelio que ayuda al paso de células hacia el granuloma y a los fibroblastos, que comienzan a producir colágeno (en respuesta a factores de crecimiento y diferenciación fibroblásticos y endoteliovasculares para formar reparación de la matriz dañada en la inmunidad natural secretados por los macrófagos).
6. La secreción de este colágeno ayuda a impedir la migración e invasión de otras zonas por la infección y provoca, dependiendo la concentración de colágeno y el tamaño del granuloma, necrosis central, que se produce por lisis trófica de los macrófagos y microbios que allí se encuentran.
7. Esto, como último paso, ayuda también a controlar la infección, aunque sea a costa de células del individuo enfermo.

7. Bibliografía

Textos:
Inmunología.
5º Edición. Roitt – Brostoff – Male
Editorial Harcourt
2000
Páginas 134-135 / 346 – 347 / 291-292.

Principles of Internal Medicine
12º Edition. Harrison
Editorial Mc Graw Hill
1991
Páginas 462 – 463

Inmunología Celular y Molecular
2ª Edición. Abbas
Editorial Mc Graw Hill
1998
Página 503

Patología Estructural y funcional
5ª Edición. Robbins – Cotran
Editorial Mc Graw Hill
1995
Página 70-72 / 91 – 93

Fisiopatología
2ª Edición. Smith – Thies
Editorial Panamericana
1988
Página 153

Patología Humana
5ª Edición. Kumar – Cotren
Editorial Mc Graw Hill
1995
Página 34

Inmunología Básica y Clínica
9ª Edición. Stiltes – Abbas.
Editorial Manual Moderno
Página 433 - 436

Páginas web:

• http://www.pediatricresearch.org/talks/phagocyt/
• http://www.biochem.emory.edu/Lambeth/nadphpage.html
• http://bvs.sld.cu/revistas/ibi/vol20_1_01/ibi13101.htm
• http://www.ndif.org/Terms/granuloma.html
• http://www.ehu.es/~oivmoral/IOtema13.html
• http://www.uninet.edu/inflamac/glosario.html
• http://www.iztacala.unam.mx/~rrivas/patologiaperiapical3.html
• http://depa.pquim.unam.mx/inmuno/contenido/capi-3/celula4-3.htm
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowSection&rid=imm.glossdiv.d1e90606#d1e90981
• http://www.merck.com/pubs/mmanual/section12/chapter147/147c.htm
• http://www.magicbydesign.com/cgd/guide/cgd.html
• http://www.jmfworld.org/html/chronic_granulomatous_disease.html
• http://chorus.rad.mcw.edu/doc/00082.html
• http://www.magicbydesign.com/cgd/index.php
• http://www.niaid.nih.gov/publications/dateline/0196/page3.htm
• http://www.cgd.org.uk/
• http://www.icondata.com/health/pedbase/files/CHRONICG.HTM
• http://www.emedicine.com/PED/topic1590.htm

 

 

 

Autor:

María Paz Bustos