La precisión, exactitud, simplicidad y todas las
demás características del RIA, no pudieron ser
igualadas por otras técnicas que se intentaron en el
año 1959.El principio del RIA era inmediatamente aplicable
a las hormonas
peptídicas y no peptídicas existiendo una gran
sensibilidad y resultados reproducibles. El RIA es aplicado
ampliamente en el campo de la endocrinología
clínica para medir las hormonas con mucha
precisión.
La luminiscencia ha sido conocida aproximadamente desde
1667, la existencia de la bioluminiscencia fue reconocida por
Boyle en Alemania, la
describió como luz caliente. En 1887, Rad Ziszewki
descubrió algunos componentes químicos que tienen
propiedades luminiscentes.
En 1928, Abrech descubrió las propiedades del
luminol un componente el cual cuando se oxida por medio de
peróxido de hidrógeno emite luz como fotones
individuales. Mientras es recordado que los soldados japoneses en
la segunda guerra
mundial hicieron uso de esto, mezclando bioluminiscencia de
crustáceos, amasados con saliva como fuente cruda de la
luz para leer mapas en la
noche.
El potencial para aplicaciones analíticas no fue
reconocido hasta 1947 cuando apareció la luciferasa y en
1952 Etrehler y Totter publicaron una aplicación
analítica específica de la luciferasa en un ensayo para
adenosin trifosfato (ATP).
El primer ensayo de
quimioluminiscencia fue descrito en 1976 con un reporte de
Schroeder et. al.; reportaron el desarrollo de
un ensayo
quimioluminiscente, este ensayo
utilizó como indicador el isoluminol, éste requiere
la adición de un catalizador para que la reacción
de emisión de luz ocurra.
Considerable interés se
creó en otras moléculas quimioluminiscentes con los
reportes de Mc. Capra, Woodhead, Weeks, Schroeder y otros. En
1978 se hicieron reportes de muchas publicaciones sobre el uso de
otro indicador quimioluminiscente llamado éster de
acridina que ha causado incremento en el interés y
aplicación de esta metodología.
El éster de acrinina, no requiere la
adición de un catalizador para que ocurra la
reacción de emisión de luz, en contraste con la
base del sistema de luminol, en donde una amplia variedad de
especies químicas pueden influenciar la
reacción.
Las reacciones
químicas que emiten luz y las reacciones
biológicas tienen un diverso rango de aplicaciones pero
muchas no han sido adoptadas para la rutina de los laboratorios
clínicos. Las ventajas de la quimioluminiscencia en los
ensayos incluyen sensibilidad (límites de
detección de moles, nanogramos, picogramos) y velocidad
(señal generada en unos pocos segundos y en algunos casos
estable por varias horas), sin residuos peligrosos, y procedimientos
simples. La mayoría de las aplicaciones son en
inmunoensayos, marcaje de proteínas,
ensayos en moléculas de DNA. Las moléculas
quimioluminiscentes investigadas marcadas incluyen el luminol,
isoluminol, ésteres de acridina, tioesteres y sulfaminas,
y ésteres de fenantreno. En bioluminiscencia, una
reacción química mediada por
enzimas es
responsable por la excitación, y esta reacción es
siempre emparentando a organismos vivos.
En 1976, una tecnología
semiautomatizada para ensayos de captación fue descrita al
usar isoluminol como el indicador con el requerimiento de la
adición de un catalizador para que la emisión de
luz ocurra. Con este método semiautomatizado esta
compañía ofrece los inmunoensayos utilizando la
tecnología de quimioluminiscencia. Aquí la
oxidación de éster de acridina ocurre
rápidamente, con un pico de emisión de luz en un
segundo.
Desde 1983, los métodos de
Quimoluminiscencia y Bioluminiscencia han sido desarrollados con
varios marcadores de enzimas tales como fosfatasa alcalina,
glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, peroxidasa del rábano,
la luciferasa de la renilla, y la xantina oxidasa. En estos
últimos años se introdujeron al mercado de la
comunidad
científica inmunoensayos, los cuales consistían en
una fase sólida como método de separación.
Éste grupo de
ensayos usan partículas paramagnéticas (PMP) como
fase sólida. La separación es perfeccionada al
colocar los tubos en una banda magnética. Ambas fracciones
ligadas se agregan en el área magnética y la
fracción libre es decantada, eliminando la necesidad de
centrifugación.
Ciba Corning fue el primero en ofrecer inmunoensayos
utilizando esta tecnología quimioluminiscente con el
equipo Magic Lite semiautomatizado. La compañía
abbot crea el Axsyn totalmente automatizado, la
compañía Sanofi Pasteur crea el sistema Access,
totalmente automatizado también. La compañía
Ciba corning (ahora llamada Bayer) no se queda atrás y
crea el sistema ACS 180 totalmente automatizado, de ahí el
ACS plus con capacidad de más pruebas después crea
el Centauro otro equipo también automatizado pero con
mayor capacidad y velocidad.
Todos ellos utilizando la tecnología de
quimioluminiscencia.
El RIA es un sistema que está relacionado con la
cuantificación in vitro de trazas de sustancias no
hormonales y hormonales existentes en la sangre y otros
líquidos corporales.
El RIA aprovecha la respuesta inmunitaria para obtener
anticuerpo específico y sensible por lo que se puede
usarse en la determinación de cualquier compuesto capaz de
actuar como inmunógeno que induzca la producción de anticuerpos en animales.
El RIA es una técnica analítica de
referencia con calidad
incomparable, además son un sin número de pruebas y
aplicaciones que se pueden realizar mediante este.
El procedimiento del
RIA funciona de esta manera: a una sustancia X marcada
radioactivamente (X+) que es el antígeno, que reacciona
con el anticuerpo específico fijándose
aproximadamente un 70% de X+. Diversas cantidades conocidas de X
no marcada son añadidas a la mezcla X+ anti-X,
estableciéndose una competición por la unión
del antígeno con el anticuerpo que va a ser regido por la
ley de
acción de masas. Después de una incubación,
X+ que se encuentra fijada al anticuerpo, es separada de X+
libre. De la cantidad de X+ fijada a diferentes concentraciones
se hace una curva que permite encontrar cualquier
concentración de X que sea desconocia.
El isótopo más utilizado para marcar
hormonas es el I125, I131. Son usados en el marcaje de hormonas
esteroides y drogas. La
vida media es de 60 días y de 8 días
respectivamente.
Los medios de
separación que utiliza el RIA son: separación
cromoelectroforética, cromatografía, difusión en gel,
electroforesis en el papel o
acetato de celulosa, absorción, proteína
A-estafilococcica. Estos medios separan
de la hormona libre y del complejo, eliminando la presencia de
sustancias no específicas y no alterando el equilibrio
antígeno anticuerpo conseguido en la incubación,
son rápidos, cómodos y baratos. Las
automatizaciones han disminuido el error inherente de las
técnicas manuales como lo
era la influencia de la temperatura,
medio ambiente
iónico, el pH, la
presencia de varios contaminantes que pueden interferir o
degradar una molécula o su porción radiactiva del
componente del componente final del sistema RIA será la
separación de la fracción marcada ligada al
complejo y la fracción que se encuentra libre, seguida por
la cuantificación de la actividad de ambas fracciones ya
sin interferencia por la automatización.
El RIA es una técnica de análisis en el que una pequeña
cantidad de sustancia marcada radioactivamente, es desplazada de
su unión específica por otra similar no marcada que
va a competir con la sustancia marcada
radioactivamente
Al sistema de fijación elegido se le agrega una
cantidad x de antígeno marcado, posteriormente se le
agrega una cantidad x de antígeno sin marcar o sea el
suero problema, así se establece la competencia por
los sitios de unión del anticuerpo, sigue la
incubación a 37 grados Celsius, procediendo a los lavados
mediante los cuales se realiza la separación del
antígeno unido y del libre, de la cantidad de
antígeno marcado fijado a diferentes concentraciones se
hace una curva que permite encontrar cualquier
concentración de antígeno no marcado que sea
desconocido.
Reactivos de análisis.
Es necesario contar con una forma muy purificada del
antígeno en cuestión para el marcaje. Las formas
menos purificadas de antígeno no pueden servir
perfectamente para usar como inmunógeno y estándar.
Los requerimientos de pureza del material a marcar son muy
estrictos, porque en última instancia lo que se mide es la
radioactividad. Si ésta última se asocia en grado
significativo con especies moleculares ajenas a la que va a
medirse, en ese grado el análisis será no
específico y quizás inútil. Por otra parte,
siempre que el antígeno sea inmunógeno puede estar
contenido en una mezcla relativamente muy impura, pues la
especificidad de la inhibición de unión observada
depende exquisitamente de la pureza de la especie marcada con
ligando presente. El requerimiento más crítico del
ligando a usar como estándar es un análisis es que
se comporte en el sistema de análisis en forma
idéntica al comportamiento
del ligando de interés en el líquido
biológico analizado. También un agente de
unión con características apropiadas es indispensable
para un buen análisis. Para sustancias de peso molecular
bajo, especialmente aquellas en las que puede introducirse tritio
por vías biosintéticas en niveles muy altos de
actividad específica, este isótopo puede ser
apropiado para usar en análisis de unión
competitiva, aunque el marcador de elección es el I125, la
vida media es de alrededor de 60 días y permite gran
actividad específica pero no requiere uso inmediato de
análisis. Para la elección del agente de
unión se tiene que tomar en cuenta diversos factores. Si
el ligando en cuestión es un inmunógeno potente, la
producción de antisuero puede no ser
difícil y éste puede ser el método de
elección. Si hay interés especial en medir la
porción biológicamente activa de un grupo
heterogéneo pero estrechamente relacionado de
moléculas, un análisis radiorreceptor que emplea un
receptor tisular puede ser el método de elección.
Casi todos los análisis de unión competitiva son
satisfactorios con valores de
pH aproximados
de 7.0 a 8.6 pero hay excepciones, y cuando se emprende un
análisis es conveniente hacer por lo menos un experimento
de dependencia del pH para asegurarse de que no habrá
pérdida de tiempo
experimental siguiente. También
se necesitan diversas sustancias recolectoras o
limpiadoras que se emplean para saturar y limpiar sitios de
absorción física y minimizar
las pérdidas de reactivos críticos en plástico o
vidrio.
También se debe incluir los inhibidores de proteasa para
eliminar la susceptibilidad de glucagón y ACTH a las
proteólisis por enzimas normalmente presentes en el
plasma.
En los servicios de
medicina nuclear
se han realizado técnicas de RIA desde su
instauración, ya que en ellos ha existido la instrumentación necesaria, los
especialistas calificados y, además, acreditan la
condición de instalación radiactiva como imperativo
legal imprescindible para la utilización de
isótopos radiactivos.
Los especialistas en medicina nuclear
y la acreditación docente para los hospitales que pueden
impartirla exige la existencia de laboratorios en los servicios de
esta especialidad médica, en los que se deben realizar
técnicas de RIA.
La luminiscencia es definida como la emisión de
luz asociada con la disipación de energía con una
sustancia electrónicamente excitada.
Si los electrones de un componente luminiscente son
estimulados por una luz en estado normal,
estos dan energía en forma de luz cuando ellos regresan al
estado.
Tipos de luminiscencia.
Hay diferentes formas de luminiscencia,
distinguiéndose por el mecanismo que causa la
En fotoluminiscencia también conocida como
fluorescente la sustancia es estimulada por fotones de luz, la
emisión de la luz con un trazador fluorescente es
diferente.
En bioluminiscencia, una reacción química medida por
enzimas es responsable por la excitación, y esta
reacción está siempre emparentada a organismos
vivos.
En quimioluminiscencia, la emisión de luz es
causada por los productos de
una reacción específica química, en la cual
se involucran las siguientes sustancias según el sistema
automatizado que sea utilizado: éster de acridina,
peróxido-ácido, hidróxido de sodio,
fosfatasa alcalina. En el caso de esta reacción el agente
quimioluminiscente es el éster de acridina que es oxidado
por el peróxido-ácido y el hidróxido de
sodio.
Es la cuantificación de una sustancia, utilizando
una reacción antígeno anticuerpo, un marcador como
indicador de la reacción que puede se el éste de
acrinina u otro. Que en combinación con los reactivos:
peróxido-ácido e hidróxido de sodio, en
contacto con la muestra y el
analizador proporcionan la reacción quimioluminiscente. El
peróxido-ácido provee el agente oxidante para el
éster de acridina. El hidróxido de sodio,
proporciona el cambio de pH
necesario para que la reacción de oxidación
ocurra.
La emisión de luz es causada por los productos de
una reacción química específica, involucran.
Los ensayos de separación y no separación que han
sido proyectados, han sido basados en la con la marcación
de éster de acridina. La combinación de las
propiedades de aplicación de una enzima y una
reacción de detección usando quimiluminiscencia o
bioluminiscencia proporciona una alta sensibilidad
analítica.
Los sistemas que la llevan a cabo esta reacción
fueron especialmente diseñados para realizar inmunoensayos
de una automatizada con tecnología de vanguardia
como lo es la quimilumiscencia, método de lectura con
mayor sensibilidad en la actualidad la cual se basa en el
principio de emisión de energía luminosa a
través de una reacción química (Enzima
– Sustrato). La gama de pruebas que conforman su
menú permite realizar diferentes perfiles de casi todas
las áreas del laboratorio
clínico, empleando reactivos de alta calidad que
permiten obtener resultados muy confiables.
En la luminiscencia, el antígeno en la muestra
del paciente compite covalentemente unido a las partículas
paramagnéticas para limitar los sitios sobre al anticuerpo
marcado con éster de acridina. Una relación inversa
existe entre la concentración del anticuerpo unido marcado
al antígeno, y el antígeno en la muestra del
paciente.
El ensayo CLIA es de tipo sándwich, el cual el
antígeno en la muestra del paciente es sometido en la
reacción sándwich, el anticuerpo covalentemente
unido a las partículas paramagnéticas y el
anticuerpo marcado con éster de acridina. Una
relación directa existe entre la concentración de
antígeno en el muestra del paciente y la cantidad de luz
emitida durante la oxidación de el éster de
acridina en la cubeta.
Para cuantificar el antígeno en la muestra, el
sistema inyecta automatizado un reactivo 1 y después el
reactivo 2 en las cubetas conteniendo la mezcla de
reacción. Esto dispara la reacción que resulta en
la emisión de fotones de luz. El fotomultiplicador (PMT),
un fotodetector, detecta los fotones de luz emitida y los
convierte en pulsos eléctricos. Los sistemas cuentan estos
pulsos eléctricos, leen y los resultados comparando con
una curva maestra definida para cada ensayo, calculando la
concentración.
A continuación se mencionan algunas
características y beneficios generales de estos
sistemas:
- Los inmunoensayos por quimioluminiscencia evitan los
desechos tóxicos y los resultados que se obtienen son
equiparables con Radioinmunoanálisis. - Estos sistemas cuentan con refrigeración integrada (menos el ACS 180
plus de Bayer) conservando los reactivos en buen estado con el
mínimo de manipulación por parte del operador,
evita la necesidad de reinicializar el equipo para las pruebas
con lo que se puede disponer del equipo en cualquier
momento. - También pueden trabajar directamente con tubo
primario en el cual se recolecta la sangre sin necesidad de
copas especiales. - Cuenta con lector de código de barras para identificar
muestras y reactivos permitiendo un mejor control de
los mismos evitando confusiones y disminuyendo el tiempo de
programación. - Estos equipos trabajan al menos 5 perfiles de pruebas
a una misma muestra sin necesidad de medir o de montar 5 veces
la misma muestra lo que disminuye considerablemente el tiempo
de trabajo de rutina en el laboratorio. - Capacidad para trabajar de urgencia sin interrumpir
el trabajo
ya programado en proceso
obteniéndose el resultado de la urgencia en el
mínimo de tiempo independientemente de las otras
muestras programadas. - Cuentan con acceso continuo de muestras y reactivos
necesarios en forma constante sin necesidad de interrumpir el
trabajo que se está realizando y así, disminuye y
optimiza el tiempo de trabajo de rutina. - Tienen capacidad en el refrigerador para 24 reactivos
diferentes permitiendo realizar 24 pruebas de manera
simultánea a una sola muestra. - Todas las pruebas se realizan bajo el mismo principio
facilitando con lo cual no importa el orden o tipo de prueba
que se le programe a las muestras. - El rango de tiempo para la obtención de los
resultados de los perfiles va de 15 a 50 minutos, por ejemplo:
un perfil tiroideo se obtiene en 20 o 40 min., perfil
ginecológico igual, un VIH en 20 minutos, una GCH en 17
minutos, etc. - La estabilidad de las calibraciones es de 28
días optimizando el costo por
prueba (no en todas las pruebas por ejemplo ácido
fólico en el sistema ACS 180 la calibración dura
sólo 24 horas). Así mismo la estabilidad de los
reactivos va de 8 a 12 meses. - Tiene capacidad para procesar 60 muestras
simultáneamente con opción a seguir programando
por medio del software del
sistema, el cual reporta los horarios exactos para la
obtención de los resultados. - tienen disponibilidad de procesar 294 pruebas sin
intervención del operador e incubar 60 pruebas al mismo
tiempo creando horarios exactos para cada prueba. Por lo tanto
optimizan los tiempos de rutina. - Los sistemas cuentan con detección
ultrasónica para las muestras y reactivos facilitando la
planeación del trabajo y
requerimientos. - Asimismo, los equipos monitorean la cantidad de
reactivos disponibles a bordo del sistema suministrando
datos
importantes para la estadística interna del
laboratorio. - El sistema reporta los resultados tanto de muestra
impresa como en pantalla y se puede consultar momento aunque se
encuentre trabajando. Se puede obtener de la memoria
resultados de días anteriores ya que posee una memoria para
100 resultados. - Las curvas de calibración pueden ser
consultadas en cualquier momento y obtener su reporte impreso,
lo que constituye un soporte para la confiabilidad de los
resultados.
Los sistemas cuentan además con una función
especial para el control de
calidad de todas y cada una de las pruebas que realiza con la
posibilidad de obtener un reporte impreso diario, semanal,
mensual, por lotes de reactivos de manera específica,
etc., así como la curva de levey-Jennins y datos
estadísticos correspondientes.
Estas y otras características y ventajas
más ofrecen estos sistemas para la realización de
este tipo de ensayos dentro del laboratorio
clínico.
MENÚ DE PRUEBAS
PARA LOS SISTEMAS ANTES MENCIONADOS
El menú de pruebas para estos sistemas se
encuentra en continuo crecimiento y las pruebas que se mencionan
a continuación podrían variar de sistema a
sistema:
Perfil Tiroideo Perfil ginecológico
TSH BHGC
T4 Total LH
T4 Libre FSH
TU uptake Prolactina
T3 Total Progesterona
T3 Libre Estradiol
Alergia Marcador metabólico
IgE Cortisol
Perfil de anemia Enfermedades
infecciosas
Vitamina B12 Toxoplasma IgG e IgM
Ferritina Rubéola IgG e IgM
Folatos Chlamydea Ag
Virus sanguíneos Drogas
terapéuticas
HIV 1+2 3ª generación Teofilina
HBs Ag Digoxina
HBs Ag confirmatoria
Diabetes Cardiovascular
Insulina CK-MB
Mioglobina
Troponina 1
Ante la posible y previsible tendencia a cierta
unificación de laboratorios y sustitución de
técnicas de RIA por otras de tipo alternativo como lo es
la quimioluminiscencia, se requiere que se disponga de un
documento que contemple algunas características del RIA y
sus ventajas frente a otras técnicas
analíticas.
En la mayoría de los hospitales las
técnicas de RIA están sólidamente
establecidas desde hace muchos años. Recientemente en las
direcciones de los mismos se observa una tendencia a plantearse
la sustitución del RIA por otras técnicas de
más reciente introducción. Estas pretenden como
máximo objetivo
igualar la calidad del RIA. Ofrecen como mayor aportación
real, facilidad y velocidad en la obtención de resultados.
Su argumentación la basan en la automatización de los equipos y en la
información incorporada a los mimos. En
esta situación los responsables de las direcciones
hospitalarias, de forma aislada o dirigidas por decisiones
superiores, parecen intentar el cambio del RIA
por aquellas técnicas sin que se conozcan los criterios
utilizados para justificarlo. Cabe la posibilidad de que no
dispongan de una información completa sobre las ventajas e
inconvenientes de cada una de ellas, de los distintos procedimientos y
de su óptima utilización. Una de las causas que
potencian la desviación de determinaciones
analíticas hacia otras técnicas no RIA es la
información errónea sobre la peligrosidad radiante
y contaminante del RIA. Sin embargo, esta potencial peligrosidad
está totalmente reglamentada y controlada, cosa que no
sucede con los residuos biológicos y químicos de
otras técnicas alternativas.
El RIA es una técnica analítica de
referencia cuya calidad, en general, aún no ha sido
superada por ninguna otra. Se puede decir que cualquier otra es
comparada con los resultados obtenidos por el RIA. Posteriormente
aquellas solamente se introducen en el mercado cuando
sus parámetros de calidad se acercan a los determinados
por RIA. El RIA es una técnica tradicional en la
mayoría de nuestros hospitales, con una dotación
completa de recursos materiales y
humanos. Actualmente, en general, los costos del RIA
son inferiores a los de otra técnicas alternativas en las
que hay que considerar, además del precio del
reactivo propiamente dicho, otros costos
adicionales por materiales
accesorios (calibradores, controles, cubetas, buffers, otros
reactivos, etc.
En relación con técnicas automatizadas
alternativas al RIA merecen destacarse los siguientes
puntos:
- Sólo se pueden realizar un determinado tipo de
técnicas. - Son equipos cerrados, de tal forma que están
diseñados para ser utilizados exclusivamente con
reactivos de un único fabricante. Ello conlleva un
compromiso entre institución y laboratorio suministrador
cuyo período de tiempo puede ser muy dilatado e
importante. - La información está en la actualidad
incorporada al RIA igual que cualquier otra técnica
analítica. Ahora bien, esta incorporación se ha
realizado como algo natural, sin que se haya planteado como
negociable. Se trata sencillamente de un avance común
que alcanza a todos los campos de la tecnología. Por
tanto, en este sentido, el RIA se encuentra en la misma
situación que otras técnicas alternativas.
Además, la tarjeta de presentación del RIA es su
mayor calidad y su menor costo, por
lo que no es necesario recurrir a otras características
para defender la necesidad y utilización de esta
técnica. - Los servicios deberían evaluar análisis
detallados de los costos reales tanto en técnicas de RIA
como en las alternativas, delimitando lo que son costos fijos
de costos variables y
que se modifican de forma importante en función
del número de determinaciones realizadas. - Aun cuando el RIA es altamente sensitivo, exacto, y
preciso, hay algunas desventajas en este método, estas
incluyen la vida media corta de los radioisótopos usados
como marcadores, y los problemas
relacionados con la exposición del usuario a los compuestos
radioactivos. - Por lo contrario en quimioluminiscencia el hecho de
no utilizar material radioactivo. El costo para realizar
inmunoensayos por método es más económico
teóricamente. - Debido que el método de quimioluminiscencia es
un método automatizado el tiempo de elaboración
de la prueba es mucho más corto y mucho menos tedioso.
Disminuyendo así el riesgo de
efectos operadores en las determinaciones
inmunológicas. - Se presenta como un alternativa este nuevo
método, por que además de poseer las ventajas
mencionadas anteriores, se pueden realizar muchas pruebas al
igual que con el RIA y algunas otras más. - Y no se necesita licencia especial para poder
establecer un laboratorio de medicina nuclear las
determinaciones sólo la persona con el
permiso correspondiente. - Con esto teóricamente puede decir que el CLIA
es un método alternativo para aquellos laboratorios
grandes y pequeños que deseen - montar estos inmunoensayos sin mayor
complicación como lo es el RIA.
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Palabras Clave: Quimioluminiscencia,
Radioinmunoanálisis, Inmunoradiometría,
Partículas paramagnéticas, Anticuerpos
monoclonales, Ensayo tipo Sándwich, Ensayo tipo
competitivo.
Q.F.B ARMANDO FORTUNY ARANO
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