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Mecanismos de resistencia (página 2)




Enviado por marioa_o



Partes: 1, 2

La utilización de los antimicrobianos en la
terapéutica de las enfermedades infecciosas, se
hacen cuando se ha efectuado el diagnóstico clínico
bacteriológico y se plantea la necesidad de saber cual es
el antibiótico que debe utilizarse para eliminar al
microorganismo que esta provocando la infección,
además, algunas veces el médico necesita
conocer:

  1. La susceptibilidad entre el microorganismo "in
    vitro".
  2. La relación de susceptibilidad entre el
    microorganismo y otras bacterias de la misma
    especie.
  3. Las propiedades farmacológicas de los
    antibióticos incluyendo toxicidad, absorción,
    metabolismo,
    vida media, distribución y
    excreción.
  4. Experiencia clínica previa de la eficiencia del
    antimicrobiano en el tratamiento de infecciones similares
    debida a la misma especie.
  5. La historia natural del
    proceso
    patológico.
  6. El estado
    inmune del Hospedero.

El patrón de referencia para conocer la
susceptibilidad a los antibióticos es en la que se mide la
concentración inhibitoria mínima (MIC) de un
antibiótico, o sea la concentración más
pequeña en la que se inhibe el crecimiento de las
bacterias in vitro. Los cálculos de los fármacos a
prueba se pueden realizar tanto en caldo como en agar y los
resultados son similares. Un estudio semejante de la MIC
sería la concentración bactericida mínima
(MBC), que representa la concentración más
pequeña de un antibiótico que destruye a la
bacteria. El pronostico clínico de infecciones graves
depende en gran parte de que el antibiótico sea
bactericida (destruye al microorganismo) o bacteriostático
(inhibe su proliferación sin destruirlo), estos factores
no guardan relación directa con la susceptibilidad y la
resistencia.

La prueba de susceptibilidad en agar (antibiograma) fue
creada para estimar la MIC y esta valorada por métodos
estandarizados y consiste en la difusión de los
antibióticos desde un disco a medios en los
que se le ha inoculado una suspensión estandarizada de
bacterias. bv

El diámetro obtenido de la zona de
inhibición que se presenta alrededor del disco se
correlaciona con los valores de
MIC estándar, y permite la extrapolación de los
datos de este
método
sencillo a la medición de MIC en dilución en caldo
que es un método
más complejo. La técnica de difusión
en disco, aunque estandarizada, puede sufrir alteración
por varios factores, principalmente por la velocidad de
proliferación bacteriana y la composición de los
medios de
cultivo, y de esta forma, no es absolutamente confiable para
evaluar a todos los microorganismos. Existe un método
estandarizado que nos informa de las fracciones de
microorganismos en diferentes grados, como susceptible,
intermedio o resistente que se basa en la correlación
entre la difusión en disco y la MIC, y los niveles
séricos máximos que pueden alcanzarse con un
antibiótico en particular. 1

LIMITACIONES DEL
MÉTODO.

La prueba de Bauer-Kirby, ha sido aceptada como la
técnica estándar para la realización de las
pruebas de
sensibilidad por difusión con discos, y en la
mayoría de los casos brinda información útil. Hay, sin embargo,
unas pocas limitaciones distintivas. La prueba sólo
debiera aplicarse a especies bacterianas que han sido
cuidadosamente evaluadas. Las bacterias que crecen con lentitud,
las que necesitan nutrientes especiales, o las que requieren CO2
o condiciones anaerobias para su desarrollo no
deben probarse, a menos que la validez del procedimiento
haya sido comprobada.5

Un método que utiliza una combinación de
las dos técnicas
descritas es la prueba, que se basa en que una tira de papel
impregnada con un antibiótico que se difunde contra el
gradiente de concentración en el medio bacteriano
inoculado, de manera muy similar a lo que ocurre en la
técnica de difusión en disco, sin embargo, en vez
de medirse el diámetro del disco, la zona de
inhibición es elíptica y cruza la tira en los
valores de la
concentración inhibitoria mínima. Esta
técnica no evita que eventuales problemas con
los medios de cultivo o con la velocidad de
crecimiento, pero mejora la posibilidad de correlacionar la
anchura de la franja o zona, con la concentración
inhibitoria mínima.2

Existen otras pruebas muy
especializadas que se pueden llevar a cabo en muchos
laboratorios, como son la de identificación de los
mecanismos de resistencia a los antibióticos por medio de
métodos
bioquímicos para inactivar enzimas, como la
b -lactamasa y la cloranfenicol
acetiltransferasa.1 o por sondas genéticas, para la
identificación de DNA que codifican la resistencia, como
las enzimas
inactivadoras de aminoglucosidos1 Por desgracia aunque estos
métodos son muy satisfactorios para identificar
microorganismos resistentes, no lo son en absoluto para medir su
susceptibilidad.

SISTEMAS DISPONIBLES EN EL COMERCIO.

En el comercio hay
múltiples sistemas semiautomáticos para la
realización de pruebas de sensibilidad antimicrobiana. El
mayor mercado lo
comparten dos productos:Vitek (bioMérieux, Hazelwood, MO)
y MicroScan (Dade International, West Sacramento, CA).

El instrumento Vitek utiliza un análisis computarizado del crecimiento en
tarjetas
plásticas para calcular la CIM. En algunos casos el
cálculo
de éste depende de la identificación bacteriana. La
precisión adicional proporcionada por la
correlación, manejada por la
computadora, del patrón de crecimiento y la
identificación está contrabalanceada por la falta
de certeza acerca de los resultados de sensibilidad, si la
identificación aún no se conoce o no puede ser
proporcionada por el sistema con la
certeza adecuada

Los productos
MicroScan se basan en la metodología CIM tradicional.5

PRINCIPALES MECANISMOS EN LA RESISTENCIA A
ANTIBIÓTICOS.

Mecanismos de
actividad antibiótica.

Los principales mecanismos se pueden agrupar de la
siguiente manera. Para destruir bacterias, los
antibióticos deben penetrar por la pared de éstas
sin que sean metabolizados intrínsecamente, y actuar en el
"blanco". De este modo, para conocer los mecanismos de
resistencia es de suma importancia entender la forma en que
actúa cada clase de antibióticos.
Prácticamente todos los agentes antimicrobianos
obstaculizan funciones
críticas dentro de la bacteria6. Varias actividades
bioquímicas son especialmente vulnerables a la
interferencia por los antibióticos, por ejemplo, la
síntesis de la pared celular bacteriana y la función de
sus membranas, la síntesis de proteínas,
el metabolismo de
ácidos
nucleicos y las vías metabólicas
intermedias.

Disminución de la permeabilidad hacia el
antibiótico.

  • Inactivación del
    antibiótico.
  • Modificación química del blanco
    sobre la que actúa el antibiótico.
  • Síntesis de una enzima
    resistente.7
  • Enzimas que inactivan a los
    antibióticos.

El mecanismo de resistencia más común a
los antibióticos es su inactivación por mecanismos
enzimáticos. Algunas enzimas inactivadoras de
fármacos quizá fueron formadas para evitar el
"suicidio" por
especies productoras de antibióticos. Transferidas a otra
especie, los genes de tales enzimas inactivadoras ocasionan
resistencia a los antibióticos. Los ejemplos
clásicos de enzimas con tales propiedades son las
b -lactamasas, las modificadoras de
aminoglucósidos y la cloranfenicol
acetiltransferasa.

Las b -lactamasas hidrolizan
el anillo b -lactámico de las
penicilinas y las cefalosporinas, y lo transforman en el derivado
inactivo ácido peniciloico. Los grampositivos y los
gramnegativos producen b -lactamasas.
Las de los grampositivos son más activas contra
penicilinas y en menor grado contra las cefalosporinas. Por la
estructura
simple de la pared bacteriana que caracteriza a los
grampositivos, las b -lactamasas de
grampositivos son enzimas inducibles secretadas al entorno, las
de las gramnegativos son mucho más heterogéneas y
pueden ser constitutivas o inducibles. La estructura
parietal más compleja de los microorganismos
gramnegativos, con una membrana interna y otra externa, permite
la síntesis de b -lactamasas
dentro del citoplasma y su excreción al espacio
periplásmico. Por el mecanismo mencionado, los
gramnegativos, en forma constitutiva, producen cantidades
relativamente pequeñas de enzima, que impiden el acceso de
los antibióticos b
-láctamicos activos, a los
"blancos" presentes en la membrana, que son las Proteínas
Ligadoras de Penicilina (PBP).1

Como sabemos, los ß-lactámicos forman
complejos covalentes estables con algunas de las PBPs
(peniciloil-PBPs), que hacen que estas autolisinas se inactiven.
Pues bien, existen indicios de que las ß-lactamasas
serían unas "autolisinas" evolucionadas que en vez de
formar complejos estables con los ß-lactámicos, se
habrían especializado en cortar el anillo lactamico (dando
ácido peniciloico) a expensas de su actividad
transpeptidasa original.7

¿DE DONDE SE
ORIGINAN LAS BETA-LACTAMASAS?

Aunque la prevalencia de cepas (sobre todo
patógenas) resistentes a ß-lactámicos es un
fenómeno que se "disparó" desde los años 50
con el uso masivo de estos antibióticos, está claro
que la resistencia debía de existir previamente al uso
humano de los antibióticos. La aplicación
clínica a gran escala
(incluyendo el abuso) de las penicilinas y cefalosporinas
sólo ha permitido que veamos en acción un caso
"acelerado" de evolución bacteriana, donde las cepas
más aptas han sobrevivido y se han multiplicado, y en el
que, merced a los procesos de
intercambio genético y a la construcción "modular" (transposones) de
muchos plásmidos R, las entidades genéticas
responsables se han diseminado de unas especies bacterianas a
otras. Se supone que en la naturaleza como
en los suelos, ciertas
cepas bacterianas, antes de la aparición de la
quimioterapia, poseían ya mecanismos para destruir los
ß-lactámicos segregados por hongos con los
que coexistían.

Profundizando más en el tema, parece que las
propias ß-lactamasas proceden evolutivamente (por
mutaciones sucesivas) de alguno de los genes que originalmente
codificaban algunas de las "autolisinas" (PBPs) que intervienen
en la maduración del peptidoglucano. Es decir, las
ß-lactamasas serían formas modificadas de los mismos
blancos (por ejemplo las transpeptidasas) sobre las que
actúan los ß-lactámicos.

Como sabemos, los ß-lactámicos forman
complejos covalentes estables con algunas de las PBPs
(peniciloil-PBPs), que hacen que estas autolisinas se inactiven.
Pues bien, existen indicios de que las ß-lactamasas
serían unas "autolisinas" evolucionadas que en vez de
formar complejos estables con los ß-lactámicos, se
habrían especializado en cortar el anillo lactámico
(dando peniciloico) a expensas de su actividad transpeptidasa
original.7

INACTIVACIÓN
ENZIMATICA DEL ANTIBIÓTICO.

Las enzimas que modifican aminoglucósidos
constituyen el mecanismo primario de resistencia adquirida a
tales fármacos en grampositivos y gramnegativos. Las tres
clases principales de dichas enzimas son las acetiltransferasas,
las fosfotransferasas y las adeniltransferasas. Cada una modifica
al aminoglucósido por transferencia del grupo
químico indicado por ejemplo, un acetilo, un fosforilo o
un adenilo a la cadena lateral especifica. La nomenclatura se
basa en el grupo
químico desplazado y el sitio al cual es transferido. Por
ejemplo, la enzima que fosforila el grupo
3’-fosfotransferasa (APH [3’]) Se conocen
innumerables subgrupos de enzimas que sirven como sustratos a los
aminoglucósidos; se les designa con números
romanos. Al parecer, la modificación de los
aminoglucósidos no inactiva el fármaco a nivel
extracelular, sino que, más bien, disminuye el transporte o
la modificación del medicamento durante la fase de
transporte con
menor unión a ribosomas.

DISMINUCIÓN DEL ACCESO DE LOS
ANTIBIÓTICOS.

El acceso de los antibióticos a sus "blancos"
intracelulares es un factor importante para valorar la
susceptibilidad de los microorganismos a ellos. (figura 1) Muchos
gramnegativos son "intrínsecamente" resistentes a clases
amplias de antibióticos, por su complicada estructura de
membrana, que no permite la penetración de los
fármacos; por lo contrario, los estreptococos y los
enterococos son resistentes a los aminoglucosidos, por la poca
permeabilidad de su pared. Los principales mecanismos primarios
de disminución del acceso de los antibióticos a las
bacterias son una menor permeabilidad de la membrana externa,
salida activa del fármaco y "atrapamiento" del
antibiótico. La menor permeabilidad de la membrana externa
de los gramnegativos es un mecanismo común de resistencia
a múltiples antibióticos, dicha membrana es una
bicapa de lípidos
asimétrica, compuesta de lipopolisacáridos (LPS) en
la "hojilla" externa, y fosfolípidos en la interna. En la
bicapa están intercaladas proteínas transmembrana,
como las porinas, que forman conductos llenos de agua a
través de la membrana externa. Los antibióticos
hidrófobos, como la tetraciclina, penetran en la bacteria
por difusión a través de la bicapa lípida,
en tanto que los hidrófilos, incluidos los b -lactámicos, algunas quinolonas y los
aminoglucósidos, utilizan conductos de porina para
penetrar por el espació periplásmico.9

Otro mecanismo de captación referente a los
aminoglucósidos es la llamada vía "autopromovida"
presente en P. Aeruginosa: los aminoglucósidos desplazan
los cationes divalentes que estabilizan la interacción de
los lipopolisacáridos y las porinas en la hojuela externa
de la membrana externa, y asi permiten la penetración de
los fármacos. Los cambios en la cantidad, la estructura y
la función
de las porinas y los LPS pueden ocasionar resistencia a
b -lactámicos, tetraciclina,
quinolonas y cloranfenicol, como resultados de una
disminución de número de poros o de su
diámetro en los conductos de porina
transmembrana.1

Figura 1. – MECANISMOS DE RESISTENCIA A LOS
ANTIBIÓTICOS b -lactamicos
.

INTERES CLÍNICO DE LA
RESISTENCIA BACTERIANA.

La base genética
de la resistencia guarda relación íntima con los
mecanismos bioquímicos de este fenómeno, y es
importante para precisar la rapidez con que puede surgir la
resistencia a los antibióticos en una población bacteriana. Un ejemplo es la
resistencia mediada por plásmidos más a menudo es
consecuencia de la síntesis de una enzima inactivadora de
antibióticos, y está muy extendida tanto dentro de
cada especie en particular como entre organismos afines. La
resistencia puede ser mediada por cromosomas o
plásmidos; en el primer caso puede deberse a una
mutación genética o un cambio en la
regulación genética.8

CONCLUSIONES

La síntesis de quimioterápicos
artificiales y el descubrimiento y mejora de los
antibióticos han supuesto en este siglo una
auténtica revolución
médica en el tratamiento de enfermedades infecciosas.
Sin embargo, la extrema versatilidad y adaptabilidad de los
microorganismos ha impedido que la victoria humana sobre las
bacterias patógenas haya sido total: muchas bacterias han
ido desarrollando en los últimos decenios mecanismos que
las protegen frente a muchos fármacos.

De hecho, desde la introducción de la antibioterapia en todo
el mundo, estamos realizando un gigantesco "experimento" de
intervención genética en los seres vivos más
abundantes del planeta: Las bacterias. Estamos "sufriendo" la
verdad de la supervivencia darwiniana de los más aptos, ya
que la presión
selectiva que representa la aplicación a gran escala de los
quimioterápicos ha permitido la diseminación de
cepas microbianas con mecanismos de resistencia que, en muchas
ocasiones dificultan el adecuado tratamiento
clínico.7

Los mecanismos de resistencia bacteriana son muy
variados. No se han descrito mecanismos
especie-específicos, ni exclusivos contra un tipo
particular de antibiótico. Es importante resaltar que, en
muchos casos, la resistencia es mediada por elementos
genéticos móviles (plásmidos y
transposones), que pueden diseminarla entre diferentes
géneros bacterianos. En este caso el problema se vuelve
critico, porque generalmente estos elementos llevan determinantes
multirresistentes. No es esta la única manera en que la
presión
selectiva, durante la
administración de un tipo de antimicrobiano, genera
resistencia.6

BIBLIOGRAFÍA

  1. Jane J. Burns. M D Mecanismos de Resistencia
    Bacteriana, Clínicas Pediátricas de
    Norteamérica, Volumen 3/1995
    Pág. 463-470
  2. Patrich, R. Murria, Kobayashi, G. S., Pfaller, M. A.
    Rosenthal, K. S. Microbiología Médica, segunda
    edición, Editorial Harcourt-Brace, 1997, Pág.
    123-127
  3. Jorge Ortigoza Ferado, Cesar H. Hernández
    Rodríguez, Microbiología Practica, Esc. Nal. De
    Ciencias
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  4. Joel G. Hardman, Lee E. Lumbird, Perry B. Molinoff,
    Raymond W. Ruddon, Alfred Goodman Gilman, Las Bases
    Farmacológicas de la Terapéutica, Ed. Mc
    Graw-Hill Interamericana, 9ª edición, Vol. II
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    Microbiologico, Texto y
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    Arg. 1999. Págs. 800-805
  6. Elsa Garcia, C. Ramos, Silvia Giono Cerezo,
    Bacteriología Medica Diagnostica, Instituto
    Politécnico Nacional, Escuela
    Nacional de Ciencias
    Biológicas, departamento de Microbiología.
    México 1993
  7. www.insp.mx/salud/36/364-7
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  8. www.microbiologia.com.or/antimicrobianos/anti.resistencia.html
  9. www.insc.es/salud/epidemiologia/resp/resist

 

 

 

. MARIO ALBERTO ORTIZ

 

 

 

Partes: 1, 2
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