Indice
1.
Introducción
2. Etiopatogenia.
3. Anatomía
patológica.
4.
Fisiopatología.
5. Homocisteína elevada y riesgo de
demencia
6. Bibliografía.
La enfermedad de Alzheimer es
la causa más frecuente de deterioro mental tanto en el
período presenil (convencionalmente hasta los 65
años) como en el senil. En EE.UU., entre el 1 y el 6% de
las personas mayores de 65 años padecen la enfermedad, y
esta prevalencia tiende a incrementarse con la edad.
La etiología de la enfermedad es desconocida.
Aunque limitados al hipocampo y parahipocampo, los hallazgos
anatomopatológicos de esta enfermedad pueden observarse en
el anciano sin demencia. En torno al 10% de
los casos la enfermedad es hereditaria con una transmisión
autosómica dominante. Los estudios
iniciales de ligamiento genético demostraron que el gen de
la enfermedad de Alzheimer se localiza en el brazo largo del
cromosoma 21.
Este hecho reviste enorme interés
porque desde hace años se sabía que los pacientes
con trisomía 21 (síndrome de
Down) desarrollan con gran frecuencia el cuadro de la
enfermedad, y porque el gen de la proteína precursora de
amiloide (PPA) cerebral se localiza también en el
cromosoma 21. Se han descrito mutaciones puntuales de la PPA en
varias familias con enfermedad de Alzheimer. Recientes estudios
genéticos han demostrado que en la mayoría de las
familias con la forma presenil, incluyendo algunas cuyo gen
responsable ya se había situado en el cromosoma 21, hay un
ligamiento a los marcadores del brazo largo del cromosoma 14.
Se ha sugerido, además, que en las familias ligadas a
alteraciones del cromosoma 14q la edad de inicio de los
síntomas se sitúa en la quinta década de la
vida, mientras que en aquellas con una mutación de la PPA
el inicio ocurre en la sexta década. La mutación en
el cromosoma 14q parece originar un fenotipo más grave que
el causado por la mutación de la PPA.
El gen defectuoso del cromosoma 14 podría actuar
modificando la expresión y el procesamiento de la PPA.
Más recientemente se ha descrito una asociación
entre formas familiares tardías o esporádicas de la
enfermedad de Alzheimer y la presencia del alelo e-4 de la
apolipoproteína E (apo-E-e4) que está localizado en
el cromosoma 19q13.2. Mediante técnicas
inmunocitoquímicas se ha demostrado que la apo-E
está presente en las placas seniles, en el amiloide
vascular y en los haces neurofibrilares.
Dado que la apo-E se une in vitro al amiloide beta,
aquélla podría estar implicada en el metabolismo
intracelular y extracelular del amiloide. La asociación
del alelo apo-E-e4 (en la población de control
predominan los alelos e2 y e3) y AD implica que la isoforma e4
modificaría el metabolismo del amiloide beta. Así
pues, la enfermedad de Alzheimer es genéticamente
heterogénea.
Una cuestión crucial en la investigación de la enfermedad es
establecer si el depósito del amiloide beta es causa o
consecuencia de la enfermedad y, al parecer la respuesta correcta
sería "ambas". Sea como fuere, la demostración de
mutaciones puntuales en la PPA y de otros defectos
genéticos en la regulación de esta proteína
refuerzan la hipótesis patogénica según la
cual la anomalía cerebral se debe al depósito de
amiloide a partir de una PPA anormal o mal regulada
("hipótesis de la
cascada de amiloide").
Los depósitos amiloides insolubles ejercerían su
neurotoxicidad por una doble vía: originando
degeneración neuronal (toxicidad directa) o modificando la
homeostasia del calcio neuronal a través del metabolismo
del ácido glutámico (toxicidad indirecta).
Pese a todos los avances, se desconocen todavía los
mecanismos que conducen a que el péptido amiloide soluble
normal (beta-A4) se transforme en un péptido insoluble y
tóxico.
También se asocia a enfermedades de deposito
secundario de amiloide como diabetes
mellitus.
3. Anatomía
patológica.
Macroscópicamente hay una atrofia cerebral difusa
que predomina en las circunvoluciones de las áreas de
asociación con relativa preservación de las
áreas motora primaria, somatosensorial y visual. Las
lesiones fundamentales son los haces neurofibrilares, la placa
senil y la pérdida neuronal.
Pueden observarse también inclusiones eosinófilas
en las dendritas denominadas cuerpos de Hirano,
degeneración granulovacuolar de las neuronas y
angiopatía congófila (angiopatía amiloide).
Los haces neurofibrilares son estructuras
filamentosas argirófilas que se sitúan en el soma
neuronal y las dendritas. Están formados por filamentos
helicoidales apareados de 10 nm de espesor cuya periodicidad es
de 80 nm.
Estudios inmunocitoquímicos han revelado que en la
composición de estos filamentos intervienen proteínas
de los neurofilamentos, proteínas asociadas a los
microtúbulos (especialmente la fracción tau), la
ubiquitina, la proteína A4 (amiloide beta) y la
proteína A68 que se identifica con el anticuerpo
monoclonal Alz-50.
Las placas seniles o amiloides tienen un diámetro que
oscila entre 5 y 150 μm. Constan de un núcleo central
que contiene amiloide y materiales
inorgánicos, como aluminosilicatos, rodeado de neuritas en
diverso grado de degeneración. Recientemente se ha
demostrado que las placas amiloides y el amiloide vascular
comparten la misma estructura
molecular y supramolecular. Hay una estrecha correlación
entre el grado de demencia y la densidad de
placas seniles y de neuronas con degeneración
neurofibrilar.
No se conocen los mecanismos que gobiernan la aparición de
estas anomalías estructurales, aunque todo indica que se
trataría de deficiencias en la formación y
degradación de los neurofilamentos y neurotúbulos
–quizá debidas a modificaciones de su
fosforilación– que implicarían la
formación de polímeros anormales que se agregan
como depósitos fibrilares insolubles.
Las lesiones básicas en la enfermedad de Alzheimer se
distribuyen por la neocorteza y la paleocorteza. El área
entorrinal se afecta selectivamente, lo que contribuye a la
desaferenciación del hipocampo. También degeneran
los núcleos de proyección cerebral
colinérgicos (núcleo basal de Meynert, banda
diagonal de Broca y núcleo septal medial),
serotoninérgicos (núcleos de rafe) y
noradrenérgicos (locus coe-ruleus).
La degeneración cortical difusa es responsable
del deterioro de las funciones
instrumentales del sistema nervioso
y de las modificaciones de la
personalidad.
La afectación y desaferenciación del hipocampo y la
degeneración de los núcleos colinérgicos
basales explican la relevancia de los trastornos
amnésicos.
En la aparición de alteraciones de la atención y de fenómenos depresivos
es probable que desempeñe un papel
primordial la degeneración de los sistemas de
proyección noradrenérgicos y
serotoninérgicos.
Los resultados de este estudio son los primeros que relacionan
los niveles de homocisteína, medidos varios años
antes, con el diagnóstico posterior de Alzheimer y otras
demencias y proporcionan evidencias contundentes de que existe
una relación entre los altos niveles de
homocisteína y la posterior pérdida de memoria.
La relación entre la enfermedad de Alzheimer y el
aminoácido homocisteína es de especial
interés porque los niveles de homocisteína en la
sangre se
pueden reducir, por ejemplo aumentando la ingestión de
ácido fólico (o folato) y vitaminas B6 y
B12.
El empleo
terapéutico de estos compuestos está siendo
explorado a medida que los científicos tratan de
comprender mejor el rol de la homocisteína en el Alzheimer
y otros tipos de demencias, además de su posible
relación con varias formas de afecciones
cardíacas.
5. Homocisteína
elevada y riesgo de
demencia
La relación existente entre los niveles de
homocisteína plasmática elevados, el genotipo de la
metilene -tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y el riesgo de
accidente vascular cerebral (AVC), demencia vascular (DV) y
enfermedad de Alzheimer (EA).
El nivel elevado de homocisteína sérica ya se
había asociado en estudios previos a un incremento del
riesgo tanto de enfermedad cardiovascular como de enfermedad
cerebrovascular. Las variaciones en los niveles de este
aminoácido han mostrado ser debidas fundamentalmente al
estado
nutricional y al genotipo MTHFR.
En este trabajo se compararon los genotipos MTHFR y los niveles
de homocisteína plasmática en ayunas en grupos de
pacientes con AVC, DV y EA, así como en controles normales
entre población de Irlanda del Norte.
Se observó un incremento significativo de la
homocisteína plasmática en los tres grupos de
pacientes en comparación con los controles sanos. Esta
diferencia siguió siendo significativa tras ajuste en
función
de la edad, sexo,
hipertensión, colesterol, tabaquismo,
creatinina y mediciones nutricionales. No se encontró en
este trabajo una influencia del genotipo MTHFR sobre los niveles
de homocisteína, aunque sí se halló que su
alelo T se asociaba a un mayor riesgo de DV.
Los autores concluyen que unos niveles moderadamente elevados de
homocisteína plasmática se asocian a AVC, DV y EA,
y que esto no es debido a factores de riesgo vascular, al estado
nutricional del paciente ni a su genotipo MTHFR.
Cuadro clínico.
La enfermedad empieza usualmente entre los 40 y los 90
años. Los síntomas iniciales suelen ser una
pérdida de la memoria
reciente y falta de concentración, a la que
imperceptiblemente se suman progresivas dificultades para la
expresión y comprensión del lenguaje, y
trastornos práxicos y visuospaciales.
El paciente, consciente de su menoscabo, puede mostrarse ansioso
y deprimido. No son raros los rasgos psicóticos y los
trastornos de la personalidad,
sobre todo en las etapas intermedias de la enfermedad. En un
pequeño porcentaje de casos hay alteraciones del sistema motor en forma de
mioclonías y rigidez extrapiramidal.
Suele conservarse el control de esfínteres durante gran
parte del curso clínico. El camino de la enfermedad es
hacia una amencia.
Al final, el paciente pierde su capacidad de percepción, de hablar y de moverse,
quedando en lo que se conoce como estado vegetativo.
Pruebas complementarias.
Los exámenes de laboratorio
habituales, incluyendo el LCR, son normales. No hay
todavía marcadores biológicos extracerebrales de la
enfermedad. El EEG es normal o, como mucho, revela, en fases
avanzadas de la enfermedad, enlentecimiento de la actividad de
fondo.
Sin embargo se han puesto en manifiesto elevados los valores
séricos de homocisteína y un déficit
importante de folatos, complejo B y ácido
ascórbico.
En la TAC o la RMN se observa atrofia cerebral difusa con la
correspondiente hidrocefalia ex vacuo; La atrofia medial del
lóbulo temporal es un hallazgo característico de la enfermedad.
Diagnóstico y diagnóstico diferencial.
Con los datos expuestos y
en ausencia de otras causas de deterioro mental, se establece el
diagnóstico de probabilidad,
cuya especificidad, comparada con estudios necrópsicos,
oscila entre el 75 y el 90%.
Para el diagnóstico definitivo son necesarios la biopsia
cerebral o bien el examen autópsico.
El National Institute for Neurological Disorders and Stroke
(NINDS) ha elaborado unos criterios diagnósticos. El
diagnóstico diferencial sindrómico debe plantearse
con el delirio, síndromes cerebrales focales,
seudodemencia y trastorno de la memoria asociada al
envejecimiento.
A diferencia de la enfermedad de Alzheimer, en el delirio hay un
comienzo sintomático abrupto, el nivel de conciencia es
característicamente fluctuante, predominan los trastornos
de la atención y la concentración y la
exploración puede revelar signos neurológicos
deficitarios.
La diferenciación de otros síndromes focales se
basa en la observación del curso clínico y en
los hallazgos de las técnicas de neuroimagen. Como
consecuencia de su apatía, el paciente con depresión
primaria puede tener trastornos de la concentración,
memoria y razonamiento abstracto.
Este trastorno funcional se designa con el término de
seudodemencia y es reversible con tratamiento antidepresivo
apropiado. No debe olvidarse, sin embargo, que la
depresión puede ocurrir en el inicio de la enfermedad de
Alzheimer. La amnesia es el único síntoma del
trastorno de la memoria asociado a la senescencia, es decir, a
diferencia de aquélla no hay una afectación
cognitiva múltiple.
En series clínicas de pacientes con demencia se ha
estimado que la etiología es degenerativa primaria en el
60% de los casos, vascular en el 20%, mixta (degenerativa y
vascular) en el 14% y secundaria en el 6% restante.
En estudios anatomopatológicos, sin embargo, la demencia
tipo Alzheimer alcanza una frecuencia del 87% de los casos,
mientras que sólo en una minoría (alrededor del 3%)
hay lesiones vasculares suficientes para justificar la
demencia.
El diagnóstico diferencial de la enfermedad de Alzheimer
incluye una larga lista de enfermedades en las que el deterioro
mental es ya un síntoma inicial o bien un dato
semiológico sobresaliente del cuadro clínico
establecido.
El deterioro neuropsicológico de cualquier ictus se
diferencia fácilmente de la demencia por su perfil
evolutivo abrupto y la existencia de hemiparesia, hemihipostesia
o hemianopsia. El diagnóstico de demencia multiinfarto se
fundamenta en la presencia de síntomas o signos de
enfermedad cerebrovascular y en la demostración por
técnicas de neuroimagen de infartos cerebrales
múltiples.
La escala de
Hachinski es un instrumento sencillo y útil para
diferenciar la demencia vascular de la degenerativa. La
encefalopatía arteriosclerótica subcortical fue
originalmente descrita por BINSWANGER como una
desmielinización de la sustancia blanca cerebral
periventricular en pacientes dementes con historia de
hipertensión arterial. El comienzo suele ser gradual, con
demencia como primer síntoma en la mayoría de los
casos. Hay amnesia, bradipsiquia y trastornos de la conducta, a los
que de forma característica se agregan episodios agudos de
déficit motor y caídas frecuentes. En estadios
avanzados, la exploración revela sistemáticamente
signos piramidales, disartria y apraxia de la marcha.
El diagnóstico se basa en la demostración de una
leucoencefalopatía mediante examen con TC o RM. La
afectación del SNC ocurre en la tercera parte de los
pacientes con vasculitis sistémica. Las manifestaciones
neurológicas habituales incluyen signos focales, crisis y
encefalopatía aguda o subaguda y, rara vez, un cuadro de
demencia multiinfarto.
En el síndrome de Sneddon y en la angioendoteliosis
maligna el deterioro mental crónico puede ser un rasgo
clínico predominante. Los exámenes
neurorradiológicos permiten descartar tumoraciones,
hematoma subdural crónico, hidrocefalia normotensiva y
enfermedades desmielinizantes. De idéntico modo, la
normalidad del examen licuoral descarta las meningitis
crónicas. Deben considerarse otras causas de demencia
tratable, que incluyen enfermedades carenciales (anemia
megaloblástica, pelagra y alcoholismo
crónico), metabolopatías (mixedema,
hiperparatiroidismo, hipoglucemia, uremia e insuficiencia
hepática), intoxicaciones y efectos adversos de la
farmacoterapia. Especialmente en el caso de la enfermedad de
Alzheimer mioclónica, el registro
electroencefalográfico es esencial para detectar los
complejos periódicos característicos de la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Alrededor del 20% de los
pacientes con SIDA desarrollan
un síndrome de demencia subcortical progresiva, por lo que
esta posibilidad diagnóstica debe tenerse en
consideración en individuos de riesgo.
El diagnóstico diferencial con otras enfermedades
neurodegenerativas que cursan con demencia puede ser
difícil y, en todo caso, se basa en la aparición de
manifestaciones clínicas propias de la atrofia de sistemas
neuronales subcorticales.
Curso clínico.
La enfermedad es inexorablemente progresiva. En su evolución se distinguen tres estadios
sucesivos. En el estadio I, el enfermo sufre olvidos, está
sujeto a bruscos cambios de humor y puede tener problemas en
la utilización del lenguaje, pero todavía es capaz
de desarrollar su actividad cotidiana habitual. En el estadio II
hay una notable alteración de la memoria reciente,
el lenguaje se
empobrece y la
comunicación con los demás se ve
progresivamente reducida; el comportamiento
está sometido a reacciones desmesuradas, el paciente tiene
dificultades en la manipulación de los objetos y ya no es
capaz de enfrentarse solo a la vida diaria. En el estadio III el
paciente puede conservar la memoria emocional, pero su humor es
imprevisible y se limita a balbucear palabras sin comprender lo
que se le dice; pierde el control de los esfínteres, le
cuesta tragar y su actividad cotidiana habitual ha desaparecido
completamente. La muerte
sobreviene, por lo general, como consecuencia de las
complicaciones (p. ej., neumonía por aspiración), a
los 4-10 años del inicio.
Tratamiento.
Los múltiples ensayos
terapéuticos (fármacos colinérgicos, L-DOPA,
vasodilatadores o vitaminas) no han brindado resultados
suficientemente concluyentes para recomendar su uso en la
práctica clínica diaria.
En un reciente ensayo
terapéutico multicéntrico con tacrina
(fármaco inhibidor de la colinesterasa) los pacientes
experimentaron cierta mejoría de su menoscabo cognitivo,
de acuerdo con los resultados de una escala que valora las
actividades cotidianas del paciente, aunque dicha mejoría
no se confirmó objetivamente en las pruebas
neuropsicológicas. La esperanza terapéutica se
cifra en la investigación de fármacos que alteren
el metabolismo de la PPA previniendo el depósito de
fibrillas amiloides.
La depresión puede ser tratada con fluoxetina (10-20
mg./día) que, además, mejora la ansiedad y la
agitación; debido a su efecto anticolinérgico, los
antidepresivos tricíclicos pueden empeorar el deterioro
cognitivo del paciente, por lo que deben ser usados con
cautela.
La ansiedad se trata con lorazepam (0,5-1 mg./día),
alprazolam (0,25-0,5 mg/8 h) u oxazepam (10 mg/12 h).
Para la agitación se recomienda tioridazina (10-20
mg./día) o haloperidol (0,5-2 mg/12 h). Se aconseja que
los familiares y personas allegadas del paciente lean una
guía práctica de la enfermedad como la de
Selmes.
Son de enorme ayuda las asociaciones de enfermos en las que
éstos hallan soporte educacional y
psicológico.
6. Bibliografía.
Medicina Interna, Farreras Rozman, Edición
2000
Neuro Anatomía Clínica; Snell.
Patología Funcional y Estructural; Robbins Edición
2000.
Patología y Clínica Medica, Pedro Pons,
Edición 1973
Stephen P. McIlroy et al. Moderately elevated plasma
homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase genotype, and
risk for stroke, vascular dementia, and Alzheimer disease in
Northern Ireland.
Stroke 2002;33:2351-2356
Autor:
Ezio Modena
Universidad
Nacional de Córdoba.
Facultad de Ciencias
Medicas.
Cátedra de Anatomía Normal. Argentina.