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Introduccion Glucogenosis

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Indice
1. Definición
2. Trastornos del metabolismo del glucógeno
3. Clasificación
4. Otros trastornos de glucogeno
5. Genetica.
6. Pronostico
7. Diagnostico

1. Definición

El glucógeno representa la forma de almacenamiento de la glucosa en las células animales , esta formado por residuos de glucosa unidos en cadenas rectas por enlaces a –1-4 y ramificados con intervalos de 4-10 residuos con enlace a –1-6 .L a molécula con forma de árbol puede alcanzar un PM alto.
Desde el punto de vista histórico las enfermedades por deposito de glucógeno se clasificaron de forma numérica en el mismo orden en que su identificación de los efectos enzimáticos llega hasta el numero VII .Estos trastornos también se pueden clasificar según el órgano afectado y según la manifestación clínica.
Debido a que el hígado y el músculo presentan cantidades abundantes de glucógeno son los tejidos que se afectan con mayor frecuencia .
Las enfermedades por deposito de glucógeno en el hígado se pueden clasificar en dos grupos que presentan un cierto solapamiento.
El primero se caracteriza por hepatomegalia y por hipoglucemia , debido a que los carbohidratos en el hígado controlan los niveles de glucógeno y de la liberación de la glucosa, cursan con hipoglucemia en ayunas. Las enfermedades de este grupo son el déficit de glucosa-6-fosfatasa ( tipo I ) y el déficit de la encima desramificante ( Tipo III), el déficit de la fosforilasa hepática ( tipo II) y el déficit de la fosforilasacinasa ( tipo VI a ).
El segundo grupo se caracteriza por la cirrosis hepática y hepatomegalia , se acompaña de la acumulación de formas anómalas de glucógeno que pueden ser la causa de la lesión hepatocelular .En este grupo se incluyen el déficit de la enzima ramificadora ( tipo IV) y el déficit de la enzima desramificadora ( Tipo III). El papel que cumple el glucógeno en el músculo es el de proporcionar ATP que permite la contracción muscular y las enfermedades por deposito de glucógeno en el músculo son los trastornos energéticos musculares caracterizados por mialgias , intolerancia al ejercicio mioglobulinuria y facilidad para la fatiga. En estos grupos se incluye el tipo V ( enfermedad de Mc Ardle), un déficit muscular y atrofia , miocardiopatía o ambos, e incluye un déficit enzimático lisosómico (a -glucosidasa ácida , tipo II) el déficit enzimático de la enzima desramificadora muscular ( tipo IV) y el déficit de la fosforilasacinasa del músculo cardiaco.

2. Trastornos del metabolismo del glucógeno

Se incluyen bajo esta definición los trastornos genéticos que afectan la vía de formación del glucógeno y las de su utilización.
El glucógeno es un polisacárido formado por moléculas de glucosa unidas entre sí predominantemente por enlaces a-1- 4 y en un 7-10% por enlaces a-1,6. Estas uniones confieren a la molécula de glucógeno una estructura arbórea que permite acumular millones de moléculas de glucosa sin variación de la presión osmótica. El contenido de glucógeno es superior en el hígado que en el músculo (unos 70 mg/g de tejido y unos 15 mg/g de tejido, respectivamente). Sin embargo, este contenido fluctúa notablemente como consecuencia de la alimentación y de los estímulos hormonales. En el hígado, el glucógeno tiene como misión mantener la glucemia, y en el músculo, se utiliza para la obtención de energía (ATP) durante la contracción muscular.
La internalización de la glucosa en los tejidos requiere su fosforilación a glucosa6-fosfato (G-6-P), mediante una hexocinasa que en el hígado es específicamente una glucocinasa. La G-6-P se convierte en glucosa-1-fosfato (G-1-P) mediante la fosfoglucomutasa.
La G-1-P utilizando uridintrifosfato (UTP) y mediante la pirofosforilasa de glucosiluridildifosfato se transforma en uridindifosfato glucosa (UDPG). Seguidamente, a partir de un polímero preexistente, se van añadiendo restos de glucosa a través de enlaces 1-4 por acción de la glucógeno-sintetasa. Mediante la enzima ramificante a-1,4-glucano (a-1,4-glucano-6-glucosiltransferasa), que transfiere un oligosacárido con uniones a-1,4 a una posición a-1,6, se completa la estructura normal del glucógeno.
La degradación del glucógeno se lleva a cabo mediante dos sistemas enzimáticos: la fosforilasa y la enzima desramificante.
La fosforilasa hidroliza los enlaces a-1,4 liberando G-1-P. Esta enzima se presenta en una forma activa a, fosforilada, y una inactiva b. El paso de la forma b a la a requiere la participación de la enzima fosforilasa-b-cinasa. La enzima desramificante es una proteína bifuncional. Su actuación incluye dos pasos. En el primero transfiere tres restos de glucosa de una cadena lateral en degradación a una central (actividad de transferasa de glucano), dejando un único resto de glucosa unido a la cadena central por un enlace a-1,6. Éste es hidrolizado en un segundo paso a glucosa libre (actividad a-1,6-amilasa). Esta degradación del glucógeno se traduce en la formación de glucosa libre en un 8-10% y de G-1-P en un 90%. La G-1-P es convertida en G-6-P por acción de la fosfoglucomutasa.
Para poder ser liberada al torrente sanguíneo y de este modo mantener la glucemia, la G-6-P debe ser desfosfatada a glucosa mediante la enzima glucosa-6-fosfatasa. En el músculo, la G-1-P y la G-6-P entran en la glucólisis para la obtención de ATP durante la contracción muscular.
La regulación del metabolismo del glucógeno en el hígado se lleva a cabo a través de la concentración de glucosa extracelular. Para mantener la glucemia, el hígado actúa como dador o captador de glucosa, dependiendo de los niveles extracelulares. Las enzimas clave para la regulación son la fosforilasa y la sintetasa. Hormonas como el glucagón activan la glucogenólisis a través de una serie de reacciones en cascada que utilizan el AMPc para la activación de la fosforilasa y la inhibición de la sintetasa. Por su parte, la insulina activa la síntesis de glucógeno.
En el músculo no existe la regulación del metabolismo del glucógeno a través de la glucosa. El calcio estimula la fosforilasa b-cinasa, y es el mismo glucógeno el que actúa inhibiendo la síntesis excesiva. Al igual que en el hígado, la insulina favorece la síntesis de glucógeno.
Atendiendo a las manifestaciones clínicas, a los criterios de diagnóstico y a su tratamiento, los trastornos genéticos que afectan el metabolismo del glucógeno pueden dividirse en dos categorías: las que tienen una fisiopatología hepática hipoglucémica y las musculares. Dentro del primer grupo estarían las glucogenosis tipos Ia, Ib, III, VI y VIa, y dentro del segundo las glucogenosis tipos V, VII y los defectos de la glucólisis que no causan acumulación de glucógeno. Sin embargo,existen entidades que presentan una fisiopatología peculiar, como las glucogenosis tipos II y IV.
Si bien la nomenclatura más difundida de las glucogenosis es la de la numeración romana, existen ciertas confusiones por la asignación de diferente numeración para una mismaentidad. Por ello es recomendable nombrarlas utilizando el defecto enzimático. El uso de los nombres propios se mantiene por razones históricas.
En conjunto, la prevalencia de las glucogenosis es de 1:20.000-1:25.000, siendo los tipos I, II, III y IV los más frecuentes. Todas ellas se transmiten de forma autosómica recesiva, con excepción de la deficiencia de fosforilasa-b-cinasa que está ligada al cromosoma X.

Historia
El primer autor que escribió sobre casos de glucogenosis hepática adquirida fue Paul Mauriac (5-10) hacia el año 1930, y lo describió en niños con pobre control diabetológico en forma de un síndrome (Síndrome de Mauriac), que incluía el hallazgo de hepatomegalia, facies cushingoide, talla baja, retraso en la maduración sexual o en el crecimiento e hiperlipidemia, producido por depósitos intrahepatocitarios de glucógeno; desde entonces se han descrito numerosos casos y formas incompletas (6-10), presentándose habitualmente en pacientes jóvenes con un mal control metabólico o diabetes inestable con episodios frecuentes de cetoacidosis o hipoglicemia.

3. Clasificación

Enfermedades por depósito de glucógeno
Las enfermedades por depósito de glucógeno se caracterizan por una concentración tisular anormal ( > 70 mg / g de hígado o > 15mg músculo), con estructura anormal de la molécula de glucógeno o ambas. Durante los últimos 40 años se ha identificado pacientes con deficiencia de actividad de prácticamente todas las encimas importantes en la síntesis o degradación normal del glucógeno .Con excepción de la deficiencia de cinasa de fosforilasa, todas se heredan con carácter autosómico recesivo. Aunque la deficiencia enzimática puede variar entre los diferentes enfermos, la expresión clínica de la enfermedad suele relacionarse con el hígado o los músculos.

Enfermedades por deposito de glucógeno ( glucogenosis)
Los mejor conocidos , que constituyen además, la categoría mas importante , con las enfermedades por deposito de glucógeno secundarios a deficiencias hereditarias de una de las enzimas que intervienen en la síntesis o en la degradación escalonada del glucógeno.

Enfermedades por deposito de glucógeno ( glucogenosis)
Si existe una deficiencia de las enzimas que ponen en marcha la vía glucolítica , el glucógeno se almacenara en los músculos produciendo una debilidad , que se debe a la dificultad para producir energía.

Enfermedades por deposito de glucógeno ( glucogenosis)
Dependiendo de la distribución de la enzima especifica en los tejidos y órganos , el depósito del glucógeno puede limitarse a unos pocos tejidos ,puede mostrar una distribución sistemática.

Deficiencia de glucosidasa de a 1-4( maltosa â lisosómica )
El gen que codifica la enzima se encuentra en el cromosoma 17 .Se han identificado diversas mutaciones que afectan la síntesis , fosforilación y maduración de la enzima. Existen 3 variantes clínicas principales .El tipo infantil se presenta en la infancia temprana , con debilidad generalizada , rápidamente progresiva y crecimiento de corazón ,lengua e hígado .Hay un exceso extenso y notable de glucógeno en los tejidos que incluye las neuronas motoras bajas. La muerte ocurre por insuficiencia cardiorespiratoria antes de los dos años de edad. El tipo de la niñez se manifiesta en la infancia o niñez temprana por una miopatía . La debilidad es mas próximal que distal y puede haber crecimiento de la pantorrilla que simula distrofia muscular .El exceso de glucógeno es menos notable y se limita al músculo. La muerte ocurre antes de los 20 años por insuficiencia respiratoria .El tipo adulto se presenta entre el segundo y séptimo decenios de la vida , con debilidad muscular de los miembros lentamente progresiva que simula distrofia de la cintura de los miembros o polimiositis , o con insuficiencia respiratoria de desarrollo insidioso que origina insuficiencia respiratoria .
En los tres tipos esta elevado el valor sérico de C.C , pero menos de 10 veces de lo normal .EMG de los músculos afectados muestra alteraciones miopática e irritabilidad eléctrica excesiva anormal , que incluye descargas miotonicas ( pero no hay monotonía clínica ).La biopsia muscular muestra miopatía vascular con contenido alto de glucógeno y reactividad de la fosfatasa â en las vacuolas, una alteración que por otra parte esto ocurre con la miopatía por cloroquina y un trastorno por deposito lipososomico cardioesqueletico raro sin deficiencia de maltosa ácida.

Enfermedades por deposito de glucógeno ( Glucogenosis)
Se divide en tres grupos principales
1.- Formas hepáticas como es bien sabida , el hígado desempeña un papel fundamental en el metabolismo del glucógeno .Contiene enzimas que lo sintetizan para almacenarlo y para degradarlo por completo hasta glucosa libre la forma liberada hacia la sangre .Por tanto ,la deficiencia hereditaria de las enzimas hepáticas que intervienen en el metabolismo el glucógeno no solo provocara su deposito en el hígado .Si no también la disminución de los valores de glucosa en sangre ( hipoglucemia ) .La deficiencia de la enzima glucosa –6-fosfatasa ( enfermedad de Von Gienke o glucogenosis de tipo I ) es el principal ejemplo de las formas hipoglucémico hepáticas , enzimas ambas que intervienen en la degradación del glucógeno .En todos estos casos el glucógeno se almacena en muchos órganos, pero el cuadro clínico esta dominado por la hepatomegalia y la hipoglucemia .
2.- Formas miopáticas .Al contrario que el hígado , los músculos estriados usan sobre todo el glucógeno como fuente de energía , conteniendo a partir de una glucólisis que acaba por dar lugar a la formación de lactato .Si existe una deficiencia de las enzimas que ponen en marcha la vía glucolítica el glucógeno se almacenara en los músculos , produciendo una debilidad muscular , que se debe a la dificultad para producir energía.
Ejemplos de esta categoría son las deficiencias de fosforilasa muscular y varias otras .Las pacientes con formas miopáticas típicas sufren calambres musculares y una insuficiente elevación de las concentraciones sanguíneas de lactato tras el ejercicio , todo ello debido al bloqueo de la glucólisis
3.- Las glucogenosis asociadas a una deficiencia de g<- glucosidasa ( maltosa â ) 2) ausencia de enzimas desramificante ; no se adaptan a las categorías hepáticas o miopática descritas .Producen deposito de glucógeno en muchos órganos y causa la muerte en etapas precoces de la vida .La maltosa â es una enzima liposomica ,por lo que su deficiencia da lugar al deposito de glucógeno en los lisosomas ( glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe ) de todos los órganos , aunque el signo mas llamativo es la cadiomegalia
.La glucogenosis ramificada ( tipo IV) se asocia a extensos depósitos de una forma anormal de glucógeno que produce efectos deletéreos en el encéfalo , el corazón , los músculos , los esqueléticos y el hígado.

Glucogenosis tipo Ia o enfermedad de Von Gierke
Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima glucosa-6- fosfato-fosfatasa, que conduce a la incapacidad para la obtención de glucosa a través de la glucogenólisis y la gluconeogénesis.
Este trastorno se manifiesta ya en el primer año de vida por hipoglucemia sintomática, hepatomegalia, nefromegalia, facies redondeada e hipotrofia muscular. Las hipoglucemias, más o menos graves, se acompañan de acidosis láctica e hiperlipemia, que incluye tanto la elevación de los triglicéridos como del colesterol. Esta hiperlipemia puede producir xantomas eruptivos y cambios retinianos típicos. La hepatomegalia y la nefromegalia son importantes, en tanto que la esplenomegalia es discreta. La hiperuricemia, como consecuencia del aumento del metabolismo de las purinas y de la insuficiencia renal, adquiere gran importancia en los individuos afectos a partir de la adolescencia. Suelen desarrollarse adenomas hepáticos, que en algunos casos pueden malignizarse. Aparecen anemia moderada, debido a hemorragias frecuentes, y diátesis hemorragípara, a causa de trastornos de la función plaquetaria. Son frecuentes las diarreas por la malabsorción intestinal de la glucosa y osteoporosis por las acidemias crónicas y la insuficiencia renal que presentan estos pacientes.
El diagnóstico definitivo se lleva a cabo mediante valoración de la glucosa-6-fosfato-fosfatasa en el hígado y la demostración de los agregados de glucógeno en el citoplasma de los hepatocitos. En los pacientes en los que la hipoglucemia y la acidosis láctica no son tan patentes, puede efectuarse la prueba del glucagón en ayunas, que consiste en determinar el incremento de los niveles de lactato superiores a 2,4 mmol/L frente a una respuesta normal de glucosa.
El tratamiento se basa en evitar las hipoglucemias y la acidosis láctica mediante una alimentación frecuente durante el día y continua por sonda nasogástrica durante la noche. El régimen debe incluir un 60% de hidratos de carbono que no contengan galactosa o fructosa. Es apropiado el empleo de harina de maíz crudo como base dietética. Dado que con la edad los niveles de ácido úrico tienden a ser muy elevados, deben controlarse con alopurinol (inhibidor de la xantina-oxidasa).
Sin embargo, no está claro si con este régimen se evita el riesgo de la degeneración maligna del hígado, así como el de aterosclerosis consecuente a la hiperlipemia. En algunos casos se han practicado anastomosis portocava, aunque no siempre con éxito. El trasplante hepático debe considerarse tras el fracaso de las otras posibilidades terapéuticas y para evitar las complicaciones, como la aparición de adenomas y su malignización. No es posible en la actualidad el diagnóstico prenatal.

Glucogenosis tipo Ib o deficienciade la actividad translocasa microsomal
La función de esta enzima es el transporte de la G-6-P dentro del retículo endoplásmico, para su posterior hidrólisis por la glucosa-6-fosfato-fosfatasa. Los individuos que padecen esta enfermedad presentan una clínica similar a la del tipo Ia, algo más grave y con dos rasgos típicos, la neutropenia y las infecciones recurrentes. Las pruebas de laboratorio, como las de tolerancia, son las mismas que se utilizan para el tipo Ia. En estos pacientes se observa una actividad normal glucosa-6-fosfato-fosfatasa en hígado congelado o en presencia de detergentes (debido a la rotura de membranas, que liberan las enzimas particuladas). La actividad es nula cuando se mide en tejido fresco. Se puede determinar el transporte de la glucosa en los neutrófilos polimorfonucleares.
El tratamiento es el mismo que para la Ia. Tampoco es posible eldiagnóstico prenatal.

Glucogenosis (Tipo II Pompe)
La glucogenosis de tipo II , se debe al déficit de la a -1-4 glucosidasa ácida lisosómica ( maltasa ácida) , una enzima responsable de la degradación del glucógeno en las vacuolas lisosómica .Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación de glucógeno en los lisosómas a diferencia de su acumulación en el citoplasma de otras glucogenosis.

Enfermedad de Pompe
(Grupo de las Glucogenosis)
También conocida como:
Glucogenosis tipo 2
Déficil de Maltasa Ácida
Descripción
Las enfermedades de depósito o acúmulo de glucógeno, también conocidas como glucogenosis, son consecuencia de errores metabólicos que dan lugar a concentraciones o estructuras anormales del glucógeno (sustancia que se forma en el organismo para almacenar la energía que proviene de los hidratos de carbono). Estas enfermedades pueden clasificarse en diferentes tipos, según los defectos enzimáticos identificados.
La enfermedad de Pompe es debida al déficit congénito de la enzima llamada alfa glucosidasa ácida o maltasa ácida.

Glucogensis de (Tipo III)
La glucogenosis de tipo III se debe al déficit de una enzima desramificadora de glucógeno .La enzima desramificadora y la fosforilasa son responsables de la degradación completa de glucógeno. Cuando la enzima desramificante esta alterada por la degradación de glucógeno es incompleta y se acumula en glucógeno anormal lo que presenta cadenas cortas que se parece a la dextrina limite.

Glucogenosis tipo III o enfermedad de Cori
Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima desra-mificante, amilo-a-1,6-glucosidasa. Clínicamente estos pa-cientes pueden presentar hipoglucemias a partir del primer año de vida, junto con una clínica muy similar a la del tipo Ia pero más leve. Sin embargo, se diferencia de esta última por la presencia de esplenomegalia y porque ésta disminuye, al igual que la hepatomegalia, con la edad. Hay diferentes formas fenotípicas. En general evolucionan con la edad a miopatía muscular, que puede causar incapacidad en los adultos. Alrededor del 80% de los pacientes presentan hipoglucemia en ayunas, con elevación de colesterol y triglicéridos mucho más atenuada que en el tipo Ia; nunca se detecta hiperuricemia. Después de la administración de adrenalina o glucagón en ayunas, la respuesta de la glucosa es anormal, aunque puede ser normal si se realiza la prueba posprandial. No hay aumento de ácido láctico, pero la cetosis es manifiesta.
El diagnóstico se basa en la demostración de la acumulación de glucógeno, de la deficiencia de amilo a-1,6-gluco-sidasa en hematíes y de la presencia de oligosacáridos ricos en glucosa en la orina. Sin embargo, dada la gran variabilidad fenotípica, en los pacientes que presentan manifestaciones clínicas muy sugerentes y normalidad enzimática en los hematíes se recomienda la investigación de la actividad enzi-mática en otros tejidos (fibroblastos, hígado y músculo). El tratamiento es el mismo que para la glucogenosis tipo I, pero dado que las hipoglucemias no son tan intensas, sólo en los casos más graves se requiere la alimentación nocturna naso-gástrica.
En la mayoría de los casos es suficiente una comida nocturna. Se puede añadir galactosa y fructosa y también proteínas, siempre que el 40-50% del aporte calórico total proceda de los hidratos de carbono.

Glucogenosis tipo IV andersen
Enfermedad de Andersen
(Grupo de las Glucogenosis)
También conocida como:
Glucogenosis tipo IV, enfermedad de Andersen o amilopectinosis
Esta glucogenosis está causada por la deficiencia de la enzima ramificante amilo a-1,4-1,6-glucotransferasa.
Clínicamente estos pacientes presentan, en el período de lactancia, hepatosplenomegalia progresiva, hipotonía muy intensa y atrofia muscular, con desarrollo consiguiente de cirrosis hepática a causa de la acumulación de glucógeno de estructura anormal, sin ramificaciones. Los pacientes fallecen en el segundo año de vida por insuficiencia hepática y cardiopatía. Presentan una hepatopatía grave, sin hipoglucemias y con unos niveles de glucógeno dentro de la normalidad.

Glucogenosis muscular (Tipo V) (Mc Ardle)
El déficit de fosforilasa muscular es el prototipo de trastornos con alteración muscular energética .El déficit de cada enzima en el músculo limita la producción de ATP en la glucogenosis y da lugar a la acumulación de glucógeno.
glucogenosis por insuficiencia de la miofosforilasa , el glucógeno muscular con objeto de proporcionar energía para la contracción muscular ; así mismo la glucosa que llega a los músculos a partir del torrente sanguíneo resulta insuficiente , siendo suficiente solo para las demandas del ejercicio muy leve; los pacientes responden con un incremento normal de la glucosa plasmática a las administraciones del glucagón o adrenalina , lo que indica la normalidad de la fosforilasa del glucagón o adrenalina.

Enfermedad de McArdle
(Grupo de las Glucogenosis)
También conocida como:
Glucogenosis tipo 5
Descripción
Las enfermedades de depósito o acúmulo de glucógeno, también conocidas como glucogenosis, son consecuencia de errores metabólicos que dan lugar a concentraciones o estructuras anormales del glucógeno (sustancia que se forma en el organismo para almacenar la energía que proviene de los hidratos de carbono). Estas enfermedades pueden clasificarse en diferentes tipos, según los defectos enzimáticos identificados.
La glucogenosis tipo 5 aparece en casos de déficit de congénito de la enzima llamada fosforilasa muscular.
Clinicamente estos pacientes presentan intolerancia al ejercicio asociado a mialgias y debilidad muscular que desaparece en el reposo. En la mitad de los casos se producen mioglobinuria e inssuficiencia remnal. la edad de aparición mas frecuente es la infancia. sin embargo existe una gran variedad fenotipica que comprende desde la miopatica moderada a la aparicion en la cuarta o quinta decada.

Enfermedad por Deposito de Glucógeno de Tipo VI (hers)
Las alteraciones en el sistema de la fosforilasa dan lugar a un grupo heterogéneo de Glucogenosis una cascada de reacciones enzimáticas en las que están implicadas la adenilatociclasa. La proteína quinasa dependiente de AMPc y la fosforilasa quinasa activan la fosforilasa y es la encima que limita la propia glucógenolisis. Desde un punto de vista teórico se pueden producir enfermedades por almacenamiento de glucógeno debido al déficit de cualquier encima implicada en esta vía aunque el déficit de fosforilasa quinasa es el mas frecuente. La fosforilasa quinasa tienen cuatro subdivisiones (α, β, γ, δ) cada una de las cuales esta codificada por un gen deficiente y se expresa de manera diferencial en los distintos tejidos. La clasificaciσn numιrica de este grupo de Glucogenosis es bastante confusa e incluye los tipos VI y VII a hasta el IX. Es aconsejable desechar estas denominaciones y clasificar las distintas enfermedades según los órganos que afectan con mayor intensidad y según su modo de herencia.

Glucogenosis Tipo VII (tauri)
La Glucogenosis de tipo VII se debe al déficit de la encima fosfofructosinasa muscular (que cataliza la conversión de fructuosa – 6 – fosfatasa en fosfofructosinasa muscular) que cataliza la conversión de fructosa – 6p a fructasa – 1 – 6dip, encima reguladora clave de la glucólisis. La fosfofructosinasa esta formada por 3 sub unidades de isoenzimas (M musculo, L hígado, P) que están codificadas por genes distintos y que se expresan de manera diferente en los tejidos. El músculo esquelético contiene estos en la subunidad M., mientras que los eritrocitos contienen una forma híbrida de las subunidades L y M. La Glucogenosis de tipo VII se debe a la alteración en la isoenzima M, lo que causa un déficit enzimático complejo en el músculo y un déficit parcial en los eritrocitos.

Copiar del dibujop de la pagina del sujeto que dibujo todo
Glucogenosis tipo O
Sacar de farreras valenti

Bioquimica de la Glucogenosis
Hallazgos Clínicos y analíticos (Tipo I)
Las alteraciones clave de la enfermedad son hipoglicemia, acidosis láctica, hiperuricemia y la hiperlipemia. La hiperuricemia se observa en niños pequeños , pero no es frecuente que aparezca antes de la pubertad .A pesar de la hepatomegalia , los niveles de enzima hepática suelen ser normales o casi normales ,puede aparecerse diarrea intermitente (cuyo mecanismo es desconocido). La facilidad para la aparición de petequias y epistaxis se asocia con la prolongación del tiempo de hemorragia secundaria a la alteración en la adhesión plaquetaria hipertriglicediremia pueden hacer que el plasma presente un aspecto lechoso y también se observe elevación del colesterol y fosfolípidos .Las alteraciones lipídicas son similares a la de la hiperlipemia de tipo IV y se caracteriza por aumentar en los niveles de lipoproteínas de muy baja densidad por todos estos hallazgos se aplican a la glucogénesis de tipo Ia y Ib aunque el tipo Ib presenta la característica adicional de infecciones bacterianas recurrentes debido a neutropénia y a alteración en la función de los neutrófilos .Son frecuentes las ulceras orales y en la mucosa intestinal , también se puede producir una enfermedad intestinal inflamatoria.

Hallazgos clínicos y analíticos (Tipo Ib)
Los pacientes con enfermedad de tipo Ib pueden desarrollar hipoglicemia y acidosis láctica durante el periodo neonatal iniciando su sintomatología a los tres o cuatro meses de edad con hepatomegalia, hipoglicemia o ambas . estos niños pueden presentar facies de muñeco con mejillas abultadas extremidades relativamente delgadas, talla corta y abdomen protruyente debido a hepatomegalia masiva los riñones están acumulados de tamaño y el baso e hígado tienen un tamaño normal.

Hallazgos clínicos
Este trastorno incluye un espectro de fenotipos que tienen como denominador común la miopatía pero que difieren en cuanto a la edad de su inicio la afectación de otros órganos y la gravedad clínica. La mas grave es la del inicio de la lactancia con cardiomegalia hipotonía y fallecimiento antes de los dos años de edad al poco tiempo de nacido el lactante desarrolla debilidad muscular generalizada por déficit en su alimentación macroglosia hepatomegalia insuficiencia cardiaca. Los hallazgos electocardiográficos con el completo Q125 de alto voltaje y un intervalo de PR acortado. El fallecimiento se suele producir por insuficiencia cardiorespiratoria o neumática por esplamio.
La forma juvenil o de inicio en la fase de la de la niñez se caracteriza por las manifestaciones musculares ausencia de la afectación cardiaca y evolución lentamente progresiva. la forma juvenil se inicia típicamente con un retraso de habilidades motoras y dificultades para caminar mas adelante aparecen dificultades para la deglución de debilidad próximal y afectación de músculos respiratorios que pueden causar fallecimiento hasta de los 20 años. La forma del adulto de la enfermedad de tipo I se inicia como una miopatía lentamente progresiva sin afectación cardiaca hacia los 30 años el moda clínico se caracteriza por la debilidad muscular próximal lentamente progresiva acompañada de afectación mas intensa de los miembros inferiores que los superiores las zonas mas afectadas son la cintura pélvica la musculatura para espinal y el diafragma. Los síntomas iniciales pueden ser insuficiencia respiratoria que se manifiesta mediante somnolencia cefalea ortopnea y disnea. Las alteraciones analíticas consisten en la elevación de los niveles sericos de creatin cinasa aspartato transaminasa y láctico deshidrogenasa especialmente en los lactantes. El nivel sérico de creatina cinasa no siempre esta elevado en los adultos y según el músculo biopsia de la histología muscular o el EMG pueden ser normales una medida frecuente es realizar el estudio en el músculo afectado.
La función de esta enzima es el transporte de la G-6-P dentro del retículo endoplásmico, para su posterior hidrólisis por la glucosa-6-fosfato-fosfatasa. Los individuos que padecen esta enfermedad presentan una clínica similar a la del tipo Ia, algo más grave y con dos rasgos típicos, la neutropenia y las infecciones recurrentes. Las pruebas de laboratorio, como las de tolerancia, son las mismas que se utilizan para el tipo Ia. En estos pacientes se observa una actividad normal glucosa-6-fosfato-fosfatasa en hígado congelado o en presencia de detergentes (debido a la rotura de membranas, que liberan las enzimas particuladas). La actividad es nula cuando se mide en tejido fresco. Se puede determinar el transporte de la glucosa en los neutrófilos polimorfonucleares.

El tratamiento es el mismo que para la Ia. Tampoco es posible eldiagnóstico prenatal.
Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe
Breve descripción y perspectivas terapéuticas
La enfermedad de Pompe está originada por un problema genético que se manifiesta en la escasa o nula producción de la enzima denominada alpha-glucosidasa o maltasa ácida. Como consecuencia de esta deficiencia, la transformación del glucógeno no se efectúa adecuadamente y, por tanto, se acumula en los músculos, impidiendo un funcionamiento adecuado de los mismos.
La gravedad depende de la edad en la que se manifiesta y también de la intensidad con la que lo hace. En todo caso, a menor edad, la incidencia muscular es mayor y las perspectivas son peores. El tipo II-a identifica a los niños que muestran claramente en sus primeros meses de vida los síntomas de la enfermedad. Estos niños, normalmente, no tienen una esperanza de vida superior a los dos años. La II-b es el la que se refiere a la forma llamada juvenil; los síntomas se pueden manifestar durante la infancia. Finalmente, se utiliza el término II-c para los casos de Pompe que afectan a los adultos. También existe un tipo intermedio: es el que se manifiesta en niños que no pueden ser adscritos a los recién nacidos ni tampoco se les puede calificar como jóvenes. Es una forma que algunos denominan híbrida.
En la actualidad hay dos líneas de investigación destinadas a un mismo fin: generar un tratamiento útil para esta enfermedad. La primera trata de identificar el gen defectuoso con la intención de sustituirlo por un gen correcto. Esta hipótesis no está por el momento proporcionado resultados que permitan pensar en una solución próxima en el tiempo. Mejores resultados están dando las investigaciones sobre una posible terapia basada en el reemplazamiento enzimático. Se trata, pues, de proporcionar al enfermo la enzima de la que carece e intentar estabilizar su presencia en el músculo, lo que supondría, en principio, la reparación de las funciones musculares. La alpha-glucosidasa se están produciendo biotecnológicamente. Hembras de conejo a los que se les introduce un gen humano producen en su leche alpha-glucosidasa que es extraída posteriormente con la intención de ser suministrada a las personas afectadas. La Universidad de Rotterdam y el Hospital Infantil Sofia de la misma ciudad trabajan, conjuntamente con la compañía Pharming, en esta esperanzadora investigación. Para que el medicamento sea aprovechado debe superar satisfactoriamente una serie de fases. La primera fase, ya finalizada, se llevó a cabo con voluntarios sanos y se demostró su buena tolerancia. La fase II se ha iniciado con enfermos de Pompe y finalizará próximamente.

Hallazgos Clínicos y Analíticos Tipo III
La enfermedad de tipo III que puede presentar esplecnomegalia y en este tipo glucogénesis no se presenta el aumento de los riñones .De manera característica , la hepatomegalia y los síntomas hepáticos de la mayor parte de los pacientes de tipo III mejoran con la edad y desaparecen habitualmente después de la pubertad , excepto en los pacientes japoneses con afectación muscular (tipo IIIa ) , la debilidad muscular suele ser mínima y durante la niñez puede ser grave y en el tercer o cuarto decenios de vida , con debilidad lentamente progresiva y atrofia muscular.
Las alteraciones electromiográficas / EMG ) son congruentes con una miopatía generalizada y también puede estar alterada la condición nerviosa .Es frecuente la hipertrofia ventricular pero no así la disfunción cardiaca florida..

Glucogenosis tipo IV, enfermedad de Andersen o amilopectinosis
Esta glucogenosis está causada por la deficiencia de la enzima ramificante amilo a-1,4-1,6-glucotransferasa. Clínicamente estos pacientes presentan, en el período de lactancia, hepatosplenomegalia progresiva, hipotonía muy intensa y atrofia muscular, con desarrollo consiguiente de cirrosis hepática a causa de la acumulación de glucógeno de estructura anormal, sin ramificaciones. Los pacientes fallecen en el segundo año de vida por insuficiencia hepática y cardiopatía. Presentan una hepatopatía grave, sin hipoglucemias y con unos niveles de glucógeno dentro de la normalidad. El diagnóstico se basa en la demostración del déficit enzimático en fibroblastos y hematíes y en la acumulación de glucógeno de estructura anómala en tejidos. El único tratamiento paliativo es, al parecer, el trasplante hepático (efectuado en un solo paciente pero con resultados muy alentadores). El diagnóstico prenatal es posible utilizando tanto amniocitos como vellosidades coriónicas cultivadas.

Hallazgos Clinicos (Tipo V)
Los síntomas aparecen en la edad adulta y se caracteriza por la intolerancia al ejercicio físico con calambres musculares. Existen dos tipos de actividades físicas que tienden a causar los síntomas.

  1. Ejercicios de elevada intensidad como carrera de velocidad y,
  2. Actividad física menos intensa pero sostenida como subir escaleras. La mayor parte de los pacientes puede realizar ejercicios físicos moderados como caminar en lleno "según la oportunidad" si se descansa brevemente cuando aparece el dolor muscular pueden volver a realizar el mismo ejercicio con mayor facilidad.

Aproximadamente la mitad de los pacientes orina color vino tras el ejercicio físico debido a la mioglobulina secundaria a la rabdomiolisis. La mioglobulina después el ejercicio físico causa insuficiencia renal pero esto se da durante segundas o terceros decenios de la vida. En casos infrecuentes los hallazgos EMS pueden seguir una miopatía inflamatoria y el diagnostico se pueden confundir con poliomielitis.
El nivel de creatinacinasa – sérica suele estar elevado y aumentado durante el ejercicio físico. El ejercicio también acrecienta los niveles de amonio, inucina, hipoxantina y a orico en la sangre. Estas ultimas alteraciones son atribuidas al reclinage acelerado de los nucleotidos de purina musculares con un contexto de producción insuficiente de ATP. No es frecuente la detereogenidad clínica, aunque se han observado casos de inicio tardio de la enfermedad sin aparición de síntomas en pacientes hasta 80 años de edad así como una forma mortal de inicio precoz con hipotonía de debilidad muscular generalizada e insuficiencia respiratoria progresiva.

Déficit de Fosforilasa Hepática Tipo VI
El déficit de fosforilasa hepática esto se a documentado con un pequeño numero de pacientes. Parece representar un trastorno benigno. Los pacientes inician el cuadro con h hepatomegalia y retraso de del crecimiento durante las primeras etapas de la niñez. En los casos en los que existen hipoglucemia, hiperlipemia e hipercetosis suelen ser de grado leve. El corazón y el músculo no están afectados, la hepatomegalia mejoran con la edad y suelen desaparecer durante la pubertad. El gen de la fosforilasa hepática a sido clonada y localizada en el cromosoma 14.

Fosforilasa Quinasa en el Músculo Cardiaco
El déficit de fosforilasa quinasa en el músculo cardiaco se ha observado solamente en dos casos y ambos pacientes fallecieron durante la lactancia debido a insuficiencia cardiaca secundaria al deposito masivo de glucógeno en el miocardio.

Fosforilasa Quinasa Especifica Muscular Tipo VI
El déficit de fosforilasa quinasa muscular ocurre con calambres y mioglobinuria tras el ejercicio físico o bien debilidad muscular progresiva con atrofia. La actividad de esta encima esta disminuida en el músculo pero es normal en el hígado y en las células de la sangre. No existe hepatomegalia ni cardiomegalia si supone que el trastorno se transmite de forma autosómica recesiva.

Déficit Autonómico de la Quinasa y Músculo Tipo VI
En varios pacientes se ha observado una forma autosómica recesiva de déficit de fosforilasa quinasa hepática y muscular. Como ocurre en la forma ligada al cromosoma X, la hepatomegalia y el retraso del crecimiento en los síntomas predominantes de la niñez algunos pacientes presentan hipotonía muscular y muestra una actividad disminuida de la fosforilasa quinasa en el músculo debido a la forma autosómica recesiva son frecuentes las mutaciones en los genes que modifican las subunidades b , g o ambas de la fosforilasa quinasa.

Déficit de Fosforilasa Quinasa Tipo VI
El déficit de la fosforilasa quinasa hepática ligado al cromosoma X representa una de las glucogenosis mas frecuentes. La actividad de la fosforilasa quinasa también puede estar reducida en eritrocitos y leucocitos, pero es normal en el músculo. Típicamente los pacientes son niños de los 5 años que presentan retraso del crecimiento y hepatomegalia, los niveles de colesterol triglicéridos y enzimas están ligeramente elevados. Puede aparecer cetosis después del ayuno. Los niveles de lacto y ácido úrico son normales. La hipo glucemia es leve en los casos que aparecen el incremento de glucosa en sangre tras la administración de glucagón en normal la hepatomegalia y las alteraciones de la bioquímica sanguínea vuelve a la normalidad a la medida que avanza la edad del paciente, la mayor parte de los pacientes adquiere una talla final normal y son prácticamente asintomáticas a pesar del déficit de la fosforilasa quinasa.
En el estudio anatomopatológico del hígado se observa la presencia de hepatocitos distendidos por el glucógeno, el glucógeno acumulado presenta un aspecto deshilachado y es menos compacto que el que se observa con las enfermedades de tipo I, II, también se pueden observar tabiques fibrosos y alteraciones inflamatorias de baja intensidad del gen estructural de la isofusina apática de la sub unidad a de la fosforilasa quinasa se localiza en el cromosoma XP22 y se han detectado mutaciones de este gen en la enfermedad.

Hallazgos Clínicos Tipo VII
Las características son similares a las del tipo V es decir inicio precoz de la fatiga y el dolor con el ejercicio físico. El ejercicio intenso causa calambres musculares graves y mioglobinuria no obstante varias características de la enfermedad de tipo VII son distintivas:

  1. La intolerancia al ejercicio suele ser evidente durante la niñez, es mas grave que en el tipo V a nauseas y vómitos.
  2. Se produce una hemólisis compensadora como se muestra por el aumento en el nivel sérico de bilirrubina.
  3. Es frecuente la hiperuricemia que se hace mas marcada tras el ejercicio.
  4. En las fibras musculares se observa la presencia de un glucógeno anómalo similar a la amilopeptina que es positivo con la tinsión del PAS y resiste la digestión con diastasas.
  5. La intolerancia al ejercicio es especialmente aguda tras la ingestión de comidas ricas en carbohidratos debido a que la glucosa no se puede utilizar en el músculo y debido también a que la glucosa ingerida inhibe la lipólisis y por tanto priva al músculo de los sustratos de ácidos grasos y cenotes. Por el contrario los pacientes de la de tipoV pueden metabolizar la glucosa procedente de la glucógeno lisis o de origen exógeno. En efecto, la infusión glucosa mejora, la tolerancia al ejercicio en los pacientes con la enfermedad de tipo V.

Se ha observado dos variantes infrecuentes de la enfermedad de tipo VII; una de ellas se inicia durante la lactancia con hipotonía y debilidad de los miembros y consiste en una miopatía rápidamente progresiva que conduce al fallecimiento hacia los 4 años de edad la segunda se inicia en el adulto y se caracteriza por la debilidad muscular lentamente progresiva mas que por calambres y mioglobinuria.

Glucogenosis tipo 0 o deficiencia de glucógeno-sintetasa
Los pacientes con este trastorno presentan hipoglucemias e hipercetosis en ayunas e hiperlacticoacidemias posprandiales. El hígado está ligeramente aumentado de tamaño y las manifestaciones clínicas son similares a las de las hipoglucemias cetósicas. La prueba del glucagón es anormal, con obtención de una curva plana de glucosa. La prueba de las hexosas produce un aumento de lactato. Al igual que la glucogenosis tipo III, el déficit se demuestra en el hígado y en los hematíes. El tratamiento consiste en comidas frecuentes ricas en proteínas para prevenir la hipoglucemia y la cetosis.
Otros defectos en la glucólisis que no causan acumulación de glucógeno Se han descrito casos aislados con déficit de fosfoglicera-tocinasa, fosfoglicerato-mutasa o láctico-deshidrogenasa muscular. Estos pacientes presentan un cuadro clínico similar al de aquellos con glucogenosis tipo V.

Complicación a Largo Plazo Tipo I
Aunque la glucogenosis de tipo I afecta principalmente al hígado, también pueden estar afectados otros órganos o sistemas. La pubertad suele estar retrasada por la fertilidad suele ser normal. Hipertrigliceridemia se acompaña de un incremento en el riesgo de pancreatitis pero no se han documentado casos de arteriosclerosis prematura. La alteración en la agresión plaquetaria puede reducir el riesgo de arteriosclerosis hacia el segundo o tercer decenios de la vida, la mayor parte de los pacientes con glucogenosis de tipo I desarrollan además humanos que pueden sangrar y casos infrecuentes pueden sufrir malignisación, otras complicaciones son osteoporosis e hipertensión pulmonar. La afectacion renal es una complicación tardía casi todos los pacientes mayores de 20 años presentan proteinuria, muchos pacientes también hipertensión, cálculos renales, nefrocalcinosis y alteraciones es el aclaración de la creatinina.

Hallazgos Clínicos Tipo III

Durante el déficit de enzima desramificante del glucógeno , causa hepatomegalia , hipoglucemia tal la carta , miopía esquelética variable y miocardiopatía .Habitualmente el trastorno afecta al hígado y al músculo denominándose " glucogenosis" de tipo IIIa .Sin embargo , el aproximadamente 15% de los pacientes, parece afectar solo al hígado y se clasifica como glucogénesis de tipo IIIb.

Hallazgos clínicos y Analíticos Tipo IV
Esta enfermedad presenta variabilidad clínica la forma mas frecuente se caracteriza por cirrosis hepática progresiva y se manifiesta durante los primeros 18 meses de vida como hepaespleno retraso del desarrollo .La cirrosis evoluciona hasta causar protección portal, ascitis , varices esofágicas , insuficiencia hepática , que conduce al fallecimiento del paciente hacia los 5 años de edad, algunos pacientes sobreviven sin progresión de la afectación hepática. Es posible demostrar el deposito tisular de sustancias de tipo amilopeptina en hígado , corazón músculo , pie , intensivo , cerebro , medula espinal, nervio periférico .Las alteraciones histológicas en el hígado se caracterizan por cirrosis micronodular y por la presencia de inclusiones débilmente basofilas en los hepatocitos. Estas inclusiones están formadas por material acumulado de manera grosera y presentan posibilidad con PAS que revise parcialmente la digestión con diastasa La microscopia electrónica muestra , además de las partículas & convencionales : la acumulación de agregados fibrilares típicas de amilopeptina .El diagnostico definitivo requiere la demostración de la disminución de la actividad e la enzima ramificadora en el hígado , músculo , fibroblasto cutáneo , leucocitos.
También se han demostrado una forma neuromuscular de la glucogénesis de tipo IV .Estos pacientes pueden : uno :iniciar el cuadro desde el nacimiento con hipotonía grave, atresia muscular y afectación neuronal, fallecimiento durante el periodo neonatal ; se inicia el cuadro durante las etapas finales con miopatía y cardiopatía ; tres , inicia la clínica en la edad adulta con disfunción adulta del S.N.C. Y S,V,P, el S.N .El diagnostico definitivo de la enfermedad del adulto requiere la determinación de la actividad de la enzima ramificadora en las leucocitos .En la biopsia de N.P , dado que el déficit se limita a estos tejidos.

Glucogenosis acompañada de cirrosis (tipo IV)
El déficit de la actividad de las enzimas ramificadoras da lugar a la acumulación de un glucógeno anómalo por lo que muestra escasa solubilidad .La enfermedad se denomina glucogenosis de tipo IV o amilopeptinosis ,debido a que el glucógeno anómalo presenta menos puntos desramificados con enlaces (a -1-4 ) y cadena externa mas larga , dando lugar a una estructura con semejanza a la amilopeptina

Hallasgos Clínicos (Tipo Iv)
Esta enfermedad presenta variabilidad clínica. La forma mas frecuente se caracteriza por cirrosis hepática progresiva y se manifiesta durante los primeros 18 meses de vida, la hepatoesplecnomegalia y retraso del desarrollo. La cirrosis evoluciona hasta causar hipertensión portal, ascitis varices esofágicas e insuficiencia hepática, que conducen al fallecimiento del paciente hacia los 5 años de edad algunos pacientes sobreviven sin progresión de la afectación hepática. Es posible demostrar el deposito tisular de sustancias de tipo amilopeptina en hígado, corazón, músculo, piel, intestino, cerebro, medula espinal y nervios periféricos. Las alteraciones histológicas en el hígado se caracterizan por cirrosis micronodulo y por la presencia de inclusiones débilmente basófilas en las hepatocitos. Estas inclusiones estas formadas por material acumulado de manera grosera y presentan posibilidad con la tinsión del PAS, que resiste parcialmente la digestión con diastasa. La microscopio electrónica muestra, además de la partícula de glucógeno a —b convencionales la acumulación de agregados fibrilares típicos de amilopeptina, el diagnostico definitivo requiere de la demostración de la disminución de la actividad de la encima ramificadora en hígado, músculos, fibroblastos cutáneos, en cultivos o leucocitos. También se ha demostrado una forma neuromuscular de la glucogenosis de tipo IV. Estos pacientes pueden:

  1. iniciar el cuadro desde el nacimiento con hipotonía grave, atrofia muscular y afección neural, falleciendo durante el periodo neonatal.
  2. iniciar el cuadro durante las etapas finales de la niñez con miopatía y cardiopatía.
  3. iniciar la clínica con la edad adulta con disfunción difusa del SNC. SNP acompañado con la acumulación de cuerpos de poliglucagón en el SN.

Partes: 1, 2

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