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Homocisteina en la clínica médica práctica

Enviado por dr_modena



  1. Hiperhomocistinemia: fisiopatología e implicaciones médicas.
  2. Etiología
  3. Medición en plasma de la homocisteína
  4. Asociación de hiperhomocistinemia con aterosclerosis
  5. Hiperhomocistinemia e infarto al miocardio
  6. Homocisteína en pacientes con enfermedad coronaria conocida
  7. Relación entre folatos, B6 y aterosclerosis
  8. Asociación de hiperhomocistinemia con tromboembolismo venoso
  9. Complicaciones obstétricas
  10. Tratamiento
  11. La hiperhomocisteinemia: nuevo marcador de riesgo vascular.
  12. Causas de hiperhomocistinemia
  13. Tratamiento farmacológico.
  14. La hiperhomocistinemia como factor de riesgo de enfermedad vascular en diferentes territorios.
  15. Disfunción endotelial en pacientes que han tenido preeclampsia, (proceso duradero)
  16. La hiperhomocisteinemia ,factor de riesgo para la salud fetal.
  17. El ácido levofolínico evita defectos del tubo neural
  18. Cerveza y el ácido fólico
  19. Objetivos específicos.
  20. Conclusiones.
  21. Los altos niveles de homocisteína pueden duplicar el riesgo de demencia o de alzheimer.
  22. Homocisteína elevada y riesgo de demencia.
  23. Cuadros
  24. Bibliografia

Introduccion

La homocisteína es un aminoácido, producto intermedio del metabolismo de la metionina y la cistina.

Defectos genéticos, se asocian con elevaciones de los niveles del homocisteína en el plasma.

Dichas elevaciones plasmáticas se asocian a la ateroesclerosis prematura, trombosis recurrentes de arterias coronarias, cerebrales o periféricas y de la trombosis venosa.

Estudios científicos recientes han mostrado que incluso los niveles moderadamente elevados de homocisteína aumentan el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias, cerebrales, periféricas y de la muerte cardiovascular. Un metanálisis de 27 estudios calculaba que cada aumento de 5 µmol/L en el nivel de la homocisteína aumenta el riesgo para la enfermedad de la arteria coronaria en el 60% en hombres y en el 80% en mujeres, que es equivalente al efecto de un aumento de 20 mg/dL en colesterol total del plasma. Los niveles de homocisteína muestran una fuerte correlación inversa con la ingestión dietética y con los niveles del plasma de folatos; éstos son cofactores esenciales en metabolismo del homocisteína.

Actualmente, hay evidencia escasa a recomendar el medir de niveles de la Homocisteína en la población general.

La homocisteína en sí misma puede no ser un factor de riesgo independiente, se correlacionan con la función renal, el habito de fumar, los niveles de fibrinógeno y de la proteína C-reactiva, que son factores de riesgo creciente para enfermedad coronaria.

Además, el umbral del riesgo es variable y los niveles recomendados de varían entre 12 y 18 µmol/L.

El tratamiento con el ácido fólico, la vitamina B6 y la vitamina B12 baja los niveles de homocisteína.

Los niveles de la homocisteína se deben medir en los pacientes con una historia de la enfermedad de la arteria coronaria y/o del movimiento prematuros que no tienen factores de riesgo clásicos.

Debe también ser determinado en individuos con una historia del tromboembolismo y de patología de trombosis venosa.

Animase a los individuos con niveles de homocisteína > 12 µmol/L deben Ingerir productos ricos en ácido fólico tales como vegetales y fruta.

Hiperhomocistinemia: fisiopatología e implicaciones médicas.

En 1969, McCully hizo la observación clínica de que los niveles elevados de homocisteína en plasma se asociaban con enfermedad vascular. La homocisteína es un aminoácido intermediario formado por la conversión de metionina a cisteína. La homocistinuria o hiperhomocistinemia grave son desórdenes autosómicos recesivos raros caracterizados por elevación importante de homocisteína en orina o plasma. Las manifestaciones clínicas de la homocistinuria incluyen retardo en el crecimiento, osteoporosis, anormalidades oculares, enfermedad tromboembólica, y aterosclerosis prematura. Elevaciones menos marcadas de la homocisteína en plasma son más comunes, ya que ocurren en el 5 a 7% de la población, y constituye un factor de riesgo independiente para enfermedad vascular aterosclerótica y tromboembolismo recurrente. 1,2

Etiología:

La homocisteína es metabolizada por dos vías: trans - sulfuración; y remetilación. La trans - sulfuración de la homocisteína a cisteína es catolizada por la cistation-beta-sintetasa, un proceso que requiere fosfato de piridoxal (B6) como cofactor.

Por otro lado, la remetilación de la homocisteína produce metionina. Esta reacción es catalizada por la metionin sintetasa o por la beta-homocisteín metiltransferasa. La cobalamina (B12) es el precursor de metilcobalamina, el cual es cofactor de la metionin sintetasa. Las elevaciones en plasma de la homocisteína pueden resultar de una variedad de desórdenes por mecanismos diferente.

Deficiencias vitamínicas:

Los niveles plasmáticos de folatos y vitamina B12 son fuertes determinantes de la concentración de homocisteína.

Los niveles de homocisteína se relacionan inversamente con el consumo de folatos, manteniendo los niveles estables de la misma, cuando la ingesta de folatos excede a los 400 microgramos/día.5 La vitamina B6 es un determinante débil por la acción indirecta que manifiesta en el metabolismo de la homocisteína.6

La importancia de estas deficiencias vitamínicas en la patogénesis de la hiperhomocistinemia fue evaluada en una cohorte de 1,041 sujetos ancianos,5 dos terceras partes de éstos con niveles elevados de homocisteína y concentraciones subnormales de folatos, vitamina B12, o 5-fosfato de piridoxal (coenzima de la vitamina B6).

Variante termolábil MTHFR:

La forma genética más común de hiperhomocistinemia resulta de la producción de una variante termolábil de la metil tetrahidrofolato reductasa con actividad enzimática reducida, siendo la variante más frecuente el cambio de alanina por valina en la posición 677 (C677T).9

La MTHFR es una proteína que consiste en un polipéptido sencillo de 40kDa de codón catalítico dominante y otro de 36kDA de codón regulatorio dominante.

El polimorfismo de la mutación C677T (definido como un cambio mutacional presente en más del 1% de los alelos en la población general) es la única mutación de la MTHFR vista con relativa frecuencia en la población, lo cual llega a ser entre 5 y 14%, y definitivamente asociado con la hiperhomocistinemia.

Otros polimorfismos han sido identificados en los pares 1298 y 1317, pero el rol en la hiperhomocistinemia no ha sido comprobado adecuadamente. Es de interés mencionar que la población con enfermedad coronaria documentada por angiografía presentan en mayor frecuencia el gene de la variante termolábil. Por otro lado la forma homocigota de la variante termolábil de la MTHFR es una causa común de niveles elevados de homocisteína en la población general, vista en cerca del 11 a 15% de la población blanca norteamericana, es más común en hispanoamericanos (25%) y poco frecuente en afroamericanos (1%), guardando estrecha la relación de tal genotipo con niveles bajos de folatos.

Por otro lado se han hecho mediciones séricas de homocisteína en los pacientes con genotipo identificado de MTHFR y han establecido mayores niveles de homocisteína para el genotipo homocigoto (V/V) comparados con el genotipo normal (A/A) o el heterocigoto (A/V), exacerbados tales hallazgos como se menciona en párrafos superiores por el nivel de folatos, llegando a ser incluso 24% mayor en la variante genotípica homocigota (V/V).

Pese a esto permanece incierto si la variante V/V se asocia con un incremento en el riesgo de enfermedad coronaria. Tres series han identificado tal asociación, en uno de estos tres reportes se compara 778 hombres sanos contra 362 con enfermedad coronaria.16 El patrón homocigoto de la MTHFR fue más frecuente en los pacientes con enfermedad coronaria comparado con los controles (16 vs. 10%). Un segundo estudio comparó 735 pacientes con enfermedad coronaria isquémica contra 1,259 sujetos sanos y reportaron una probabilidad 1.22 veces mayor para la asociación de rasgo homocigoto y enfermedad coronaria, hallazgos similares a los obtenidos por un meta-análisis de 8 estudios de casos y controles de MTHFR y cardiopatía isquémica.

En contraste hay estudios de casos y controles que no encuentran asociación entre el patrón V/V para la variante termolábil de la MTHFR y el riesgo de infarto del miocardio,18-20 siendo un estudio prospectivo de 754 pacientes sometidos a cateterismo cardiaco y no encontrando asociación con la evidencia angiográfica de enfermedad coronaria o clínica de infarto del miocardio.

Medición en plasma de la homocisteína:

La mayoría de los estudios clínicos miden la homocisteína plasmática total, la cual incluye homocisteína con disulfitos mixtos, tiolactato de homocisteína, homocisteína libre, y homocisteína unida a proteínas, esta última abarca el 70 a 80% del total.

Las concentraciones normales de homocisteína son de 5 a 15 micromoles por litro en ayuno. Se han clasificado la hiperhomocistinemia como leve con concentraciones de 15 a 30 micromoles por litro, intermedia 30 a 100 y grave arriba de 100. En los pacientes con la fuerte sospecha de hiperhomocistinemia como agente causal de fenómenos trombóticos pero con niveles basales normales, la carga oral de metionina (100 mg por kilogramo de peso corporal) debe ser realizada. Los niveles plasmáticos son determinados después de la carga de metionina y un cambio mayor a 2 desviaciones estándar por arriba de lo normal es considerado hiperhomocistinemia.

Sin embargo, el valor pronóstico de la carga de metionina es incierto. En una serie que incluyó 24 de 163 sujetos con homocigocidad para la variante termolábil, el ayuno, pero no los niveles postmetionina de homocisteína total fueron asociados con enfermedad coronaria.

Las técnicas de medición de la homocisteína son numerosas, siendo la más sensible y específica la cromatografía con espectrometría en masa C-EM, con la capacidad por la misma de determinar los niveles de sus metabolitos. Al igual que la C-EM, la cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) que incluye la detección por fluorescencia (DF), detección electrónica (DE), y colorimetría puede cuantificar metabolitos de la homocisteína. La medición de los niveles mediante test Abbott (Imx), completamente automatizado y con capacidad para determinar kitts de 480 muestras con imprecisión de menos del 3%. Las recomendaciones médicas para la medición de homocisteína acorde a los estatutos internacionales del convenio TASK es a todos los pacientes con historia de enfermedad aterosclerótica o tromboembólica.

Asociación de hiperhomocistinemia con aterosclerosis:

La asociación entre niveles elevados de homocisteína y enfermedad coronaria, periférica y cerebrovascular se ha evidenciado en más 20 estudios de casos y controles, que involucra más de 2,000 pacientes, estableciendo que los niveles de homocisteína se encuentran un 31% más altos en los sujetos con enfermedad vascular aterosclerótica comparado con los controles, siendo por lo tanto el riesgo relativo de la homocistinemia para enfermedad coronaria 23.9 veces mayor que en los sujetos control.

Hiperhomocistinemia e infarto al miocardio:

Hay evidencia de que los niveles de homocisteína se relacionan con infarto al miocardio en mujeres jóvenes. Un estudio de casos y controles comparó 79 mujeres menores de 45 años quienes habían tenido infarto contra 386 sujetos control. Aquéllos con infarto tenían niveles mayores de homocisteína y menores concentraciones de folatos, correlacionando la variante termolábil homocigota con estos niveles, más que la hiperhomocistinemia aislada sin demostración de variante V/V. Por otro lado los hombres con niveles arriba de la percentil 95 tienen 3 veces mayor riesgo de infarto, comparado con aquéllos por debajo de la percentil 90, estimando que un 7% de los infartos observados en población abierta puede ser atribuido a hiperhomocistinemia.

Homocisteína en pacientes con enfermedad coronaria conocida:

La importancia de la homocisteína en los pacientes con cardiopatía conocida es contradictoria, pero existiendo con mayor frecuencia una asociación fuerte y constante hacia la causalidad de la hiperhomocistinemia en este grupo de pacientes.

Un estudio mostró mortalidad de 4% entre los pacientes con niveles de homocisteína debajo de 9 micromoles/ L comparado con 25% de aquéllos con niveles de 15 o más, dejando a un lado factores que confunden la evidencia de que la homocisteína es un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular incluyendo afección renal, tabaquismo, niveles de fibrinógeno, dímero D y proteína C reactiva.

El riesgo incrementado de eventos vasculares en base al nivel plasmático de homocisteína no está del todo bien establecido, pero numerosos son los estudios que demuestran esta asociación, siendo importante recalcar el corte secciona de Framingham donde se encontró riesgo incrementado de estenosis carotídea arriba del 25%, y otros trabajos donde es mayor la frecuencia de enfermedad coronaria prematura e isquemia cerebral.

Relación entre folatos, B6 y aterosclerosis:

Los niveles plasmáticos elevados de homocisteína reflejan quizá deficiencia de folatos, vitamina B6, y/o B12, siendo tales deficiencias asociadas con un riesgo incrementado de aterosclerosis, independientemente de los factores de riesgo convencional.

El riesgo más bajo es visto en las mujeres con ingesta de folatos arriaba de 400 microgramos/día e ingesta de vitamina B6 arriba de 3 mg/día, valores por arriba de las dosis diarias recomendadas (180 microgramos y 1.6mg/día respectivamente.). La posible explicación a estos hallazgos es que la vitamina B6 por sí misma más que la homocistinemia se asocia con enfermedad coronaria, datos validados por los estudios de la ARIC.

Asociación de hiperhomocistinemia con tromboembolismo venoso:

Se fundamenta por las siguientes aseveraciones:

• En el estudio de trombofilia Leiden se comparó 269 pacientes con un primer episodio de trombosis venosa profunda, con un riesgo relativo en el grupo de pacientes con hiperhomocistinemia (por arriba de percentil 95) de 2.5 veces.

• Otro meta-análisis encontró rangos de probabilidad de 2.5 a 2.95 para enfermedad tromboembólica venosa en aquéllos pacientes con dos o más desviaciones estándar sobre el grupo control.

Por otro lado el riesgo de trombosis esta incrementado considerablemente en la asociación de hiperhomocistinemia y factor V Leiden 40,41 siendo el riesgo relativo para eventos trombóticos venosos en hiperhomocistinemia, con la mutación de factor V Leiden, y con ambos desórdenes.

Los niveles de homocistinemia tienen un riesgo proporcional con los fenómenos trombóticos, al igual que los episodios recurrentes de tromboembolismo (18.2 vs. 8.1 de aquéllos pacientes sin hiperhomocistinemia ).

Complicaciones obstétricas:

La variante termolábil C677T de la tetrahidrofolatometil reductasa ha sido ligada a complicaciones obstétricas importantes como preclampsia grave, desprendimiento de placenta, retardo en el crecimiento fetal, parto pretérmino, condicionadas tales alteraciones por trombosis intervellosa o de las arterias espirales, aunado a una inadecuada perfusión placentaria.

Dichas relaciones se ejemplifican en un estudio de 110 mujeres Israelitas quienes tenían una de estas complicaciones y 110 con embarazo normal.

Las mujeres con complicaciones obstétricas tenían trombofilia (52 vs. 17%, p < 0.001) y mutación C677T (22 vs. 8%, p = 0.005). Las implicaciones clínicas de la hiperhomocistinemia conjuntas se muestran en el cuadro 1.

Propiedades aterotrombóticas de la homocisteína:

La homocisteína tiene propiedades aterogénicas y protrombóticas que explican un riesgo incrementado de enfermedad vascular. Los marcadores histopatológicos de la lesión vascular por homocisteína incluyen engrosamiento de la íntima, laceración de la lámina elástica, hipertrofia del músculo suave, agregabilidad plaquetaria, y formación de trombo oclusivo plaquetario.

Hay múltiples mecanismos por los cuales la homocisteína induce lesión vascular; el metabolito tiolactona puede combinarse con las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y producir agregados, que provocan quimiotaxis a macrófagos en la íntima arterial, condicionando la placa ateroesclerosa.

La exposición prolongada de las células endoteliales a la homocisteína provoca la producción de óxido nítrico.

El daño endotelial directo puede ocurrir mediado en parte por los radicales libres formados durante la oxidación de la homocisteína reducida, la marcada acumulación plaquetaria secundaria a un efecto proagregatorio directo de la homocisteína o a una inadecuada inhibición plaquetaria mediada por el endotelio.

Los efectos protrombóticos de la homocisteína incluyen atenuación del plasminógeno tisular, activación del factor V, inhibición de la proteína C y heparán sulfato, así como una actividad antitrombótica endotelial reducida , aunado a los cambios en la función de la trombomodulina.(Cuadros 2 y 3).

TRATAMIENTO

Las observaciones mencionadas en párrafos superiores han mostrado que la hiperhomocistinemia es un factor de riesgo independiente cerebrovascular, vascular periférico, enfermedad venosa tromboembólica y coronaria.

El tratamiento de la hiperhomocistinemia varía con base en la causa, pero generalmente involucra suplemento vitamínico con ácido fólico, piridoxina, y vitamina B12. 3 El ácido fólico y la vitamina B12 bajan los niveles de homocisteína en un 25 a 50% en individuos normales y en pacientes con hiperhomocistinemia.

Las dosis mínimas requeridas de ácido fólico y piridoxina para el tratamiento son inciertas. Las actualmente utilizadas son de 1 mg/día de ácido fólico, 25 mg/día piridoxina, y 0.5 mg/día de vitamina B12.

Las dosis de ácido fólico se incrementan 5 mg/día tanto como sea necesario para bajar los niveles de homocisteína, siendo factible la dosis inicial de 5 mg/día de ácido fólico en los sujetos con más de 30 nanomoles/ mL o aquéllos con insuficiencia renal crónica, debiendo completar 6 semanas, encontrando reducción en los niveles incluso desde las primeras 2 semanas, pero puede ocurrir hasta las 8 semanas.

LA HIPERHOMOCISTEINEMIA: NUEVO MARCADOR DE RIESGO VASCULAR.

La homocisteína y su metabolismo han sido objeto de especial interés a partir de los años 60, cuando se describió que un grupo de pacientes con defectos genéticos cursaban con un aumento de la excreción urinaria de homocistina (dímero de homocisteína), por lo que se le denominó homocistinuria.

Estos pacientes presentaban frecuentemente ectopia del cristalino, signos y síntomas derivados de afectación ósea y neurológica, así como trombosis arteriales y venosas. La base bioquímica de la forma más frecuente de homocistinuria, denominada clásica, es la deficiencia de la enzima cistationina beta-sintasa. Las oclusiones vasculares que se producen en esta enfermedad son graves y cursan con la muerte de aproximadamente el 50% de los individuos afectos antes de los treinta años de edad.

Desde entonces un número creciente de estudios clínicos y epidemiológicos demuestran que la elevación moderada de la concentración de homocisteína plasmática constituye un factor de riesgo independiente de padecer enfermedad vascular con afectación del sistema nervioso central, el sistema vascular periférico, el coronario y el cerebral.

Fisiopatología.

Los mecanismos fisiopatológicos propuestos mediante los cuales la hiperhomocisteinemia (H) podría causar arterioesclerosis y trombosis incluyen: 1) inhibición de la polimerización de la elastina y desintegración de la elástica interna; 2) hiperplasia de las células musculares lisas y aumento de la síntesis del tejido conectivo extracelular; 3) degradación del glicocálix vascular y de la membrana basal debido a una acumulación de proteiglicosaminoglicanos; 4) activación de algunos factores de la coagulación; 5) estimulación de la síntesis de tromboxanos B2 por las plaquetas; 6) disminución de la producción de sustancias vasorrelajantes y antiagregantes del endotelio, tales como el óxido nitroso, y 7) inhibición de la proteína C. La H es un factor de riesgo de trombosis independiente de los factores trombogénicos convencionales (alteración de la proteína C, proteína S, factor V y antitrombina III), pero cuando coexiste con alguno de ellos el riesgo de episodios tromboembólicos aumenta, lo que sugiere un efecto sinérgico.

Para la comprensión del papel fisiopatológico de la H en las enfermedades vasculares es necesario considerar el metabolismo de la homocisteína.

Metabolismo de la homocisteína.

La metionina procedente de la dieta o del catabolismo de las proteínas endógenas es transformada en las células a homocisteína mediante tres reacciones sucesivas. Esta es la única fuente de homocisteína en vertebrados. A nivel de la homocisteína, el metabolismo se bifurca en las rutas metabólicas de la transulfuración y de la remetilación.

- en la ruta de la transulfuración, la homocisteína se transforma a cisteína mediante dos reacciones dependientes de la vitamina B6. La primera de estas reacciones es catalizada por la cistationina beta-sintasa y en ella, la homocisteína se condensa con una molécula de serina para formar cistationina. En condiciones fisiológicas esta reacción es irreversible. En la segunda reacción, la cistationina gamma-liasa cataliza la formación de cisteína y alfa-oxobutirato a partir de la cistationina.

- en la ruta de la remetilación, la homocisteína se metila para formar metionina mediante dos rutas metabólicas independientes, en las que participan respectivamente las enzimas 5-metil-tetrahidrofolato-homocisteína S-metiltransferasa y la betaína-homocisteína metiltransferasa. La primera de estas enzimas se encuentra en la mayoría de estirpes celulares y requiere de 5-metiltetrahidrofolato como fuente de grupos metilo y de metilcobalamina como cofactor. La segunda, se encuentra en hígado y, en menor proporción, en riñones y glándulas suprarrenales; empleando betaína como fuente de grupos metilo. La acción de ambas reacciones permite conservar la metionina y mantener ciertas concentraciones de S-adenosilmetionina. En humanos, aproximadamente el 50% de la homocisteína es convertida en metionina mediante remetilación.

La concentración plasmática de metionina determina la ruta de transulfuración o transmetilación que debe seguir la homocisteína. Cuando la metionina se encuentra aumentada se ponen en marcha dos mecanismos de adaptación que estimulan la transulfuración. Uno, de acción inmediata, que aumenta el flujo de la transulfuración, la concentración de la S-adenosilmetionina, y disminuye la tasa de remetilación. El aumento de la S-adenosilmetionina a su vez, regula la transulfuración y la transmetilación de la homocisteína. Cuando aumenta su concentración tisular, se activa la cistationina beta-sintasa y aumenta el flujo de la transulfuración. Paralelamente, se inhibe la enzima metilenotetrahidrofolato reductasa y disminuye la tasa de remetilación hepática de la homocisteína. Por tanto, a corto plazo, aumenta la síntesis de cistationina y disminuye la formación de 5-metiltetrahidrofolato. A largo plazo, disminuye la síntesis de las enzimas que participan en la remetilación y se incrementa la de cistationina beta-sintasa. Cuando disminuye la concentración de metionina en la sangre, la concentración de los metabolitos y la actividad de las enzimas cambia en dirección opuesta. Este mecanismo de regulación asegura una conservación eficiente de metionina a través de la remetilación.

La síntesis endógena de metionina y de S-adenosilmetionina está regulada por las necesidades metabólicas de las células, y paralelamente permite mantener las concentraciones de homocisteína en un intervalo no tóxico. La concentración intracelular de homocisteína es, en condiciones fisiológicas, muy reducida (1-5 nmol/g). Cuando se aumenta la síntesis de homocisteína o se inhibe su catabolismo, aumenta la exportación hacia el espacio extracelular. La tasa de exportación refleja el balance entre la síntesis y la utilización. Por esta razón, la concentración extracelular de homocisteína, y en particular la del plasma, son indicadores de la actividad de las enzimas y de la disponibilidad de cofactores y sustratos involucrados en su metabolismo. La semivida de la homocisteína en la sangre oscila entre 12 y 24 horas.

Las concentraciones de homocisteína "total" en ayunas, según diferentes autores de distintos países, que se consideran de referencia oscilan entre 5 y 16 umol/l.

Causas de hiperhomocistinemia

La H por sí sola no revela el origen último del defecto metabólico. En efecto, existen diversos factores hereditarios, patológicos, nutricionales y tratamientos farmacológicos capaces de inducir H, que a continuación se detallan:

Hereditarias.

Deficiencia de la enzima cistationina beta-sintasa. Es la causa más frecuente de homocistinuria y se suele denominar homocistinuria clásica. Se hereda de forma autosómica recesiva. Se presenta en aproximadamente 1 de cada 334.000 nacimientos en todo el mundo. En algunas regiones y países, esta incidencia es considerablemente mayor (en Irlanda 1 de cada 10.000).

Los pacientes con homocistinuria clásica presentan retardo mental, luxación del cristalino y anormalidades esqueléticas. Sin embargo, es el desarrollo de enfermedad vascular prematura, y en concreto el tromboembolismo, lo que hace peligrar su vida desde edad muy temprana.

Alteración de la remetilación o de la síntesis de metionina.

Las alteraciones en la remetilación originan otras formas de homocistinuria. En estas variantes hay un suministro inadecuado del cosustrato 5-metiltetrahidrofolato, la principal forma de folato en la sangre y tejidos, o de la coenzima metilcobalamina, debida a un defecto en una de las enzimas involucradas en el proceso de activación de estas coenzimas. Pueden ser por: 1) alteraciones en el metabolismo del ácido fólico, o 2) déficit de cobalamina.

Adquiridas:

Este tipo de H son inducidas por la deficiencia nutricional de folato, cobalamina o vitamina B6, por medicamentos o por fallo renal.

Nutricionales.

1) deficiencia de folato. La deficiencia de folato, además de anemia megaloblástica, induce H en el 94.8% de los casos. Este porcentaje es del 84% de los casos cuando la concentración de folato está ligeramente disminuida (deficiencia subclínica).

2) deficiencia de cobalamina. En los pacientes con evidencia clínica de deficiencia de cobalamina, la concentración basal de homocisteína es, en el 98.7% de los casos, significativamente superior a las observadas en los individuos controles. En la deficiencia subclínica de cobalamina, la concentración de homocisteína en sangre es dos veces superior a la de los individuos controles y significativamente mayor que la encontrada en los heterocigotos para la deficiencia de cistationina beta-sintasa. La administración de 1 mg de hidroxicobalamina por vía parenteral durante dos semanas normaliza los valores de homocisteína.

3) deficiencia de vitamina B6. La deficiencia de B6 afecta significativamente la velocidad de las reacciones que transforman la homocisteína en cisteína al disminuir la actividad de las enzimas cistationina beta-sintasa y cistationina gamma-liasa e induce un aumento de las concentraciones de homocisteína en sangre tras una sobrecarga oral de metionina en humanos y en ratas. Esta alteración se corrige con la inclusión de B6 en la dieta.

Alteración renal.

En los pacientes con fallo renal crónico o recién transplantados aumenta la homocisteína en la sangre, probablemente por una disminución en la excreción renal o del catabolismo de la homocisteína. Existe una correlación negativa significativa entre el aclaramiento de creatinina y las concentraciones de homocisteína en plasma (r = 0.40; p < 0.01). Probablemente, la H juegue un papel importante en la marcada susceptibilidad a desarrollar enfermedad vascular prematura de estos pacientes.

Tratamiento farmacológico.

Antifolatos.

Las sustancias como el metotrexate y sus derivados hepáticos, los poliglutamatos, inhiben la enzima dihidrofolato reductasa. Al interferir con la remetilación de la homocisteína pueden producir H. Las fenotiacinas, los antidepresivos tricíclicos, los contraceptivos orales, los tuberculostáticos y el trimetropin pueden actuar por mecanismos similares. Las sustancias anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamacepina, ácido valproico) alteran el metabolismo del folato, disminuyen su absorción intestinal y alteran algunas de las enzimas involucradas en la transferencia de un átomo de carbono induciendo deficiencia de folato e hiperhomocisteinemia.

Antivitamina B12.

El óxido nitroso empleado como anestésico oxida el cobalto de la cobalamina, bloquea el transporte de grupos metilos por la cobalamina, inactiva irreversiblemente la enzima 5-metiltetrahidrofolato-homocisteína S-metiltransferasa e induce H.

Antagonistas de la vitamina B6.

El azabirina (triacetato-6-azaurina) empleado en el tratamiento de la psoriasis refractaria interfiere con la síntesis de uridina-5-monofosfato, es un antagonista de la vitamina B6, por lo tanto, inhibe la cistationina beta-sintasa e induce aumento de la concentración de homocisteína en la sangre. La isoniacida, cicloserina, hidralacina, carbamacepina y la teofilina también interfieren con la función de la vitamina B6.

La hiperhomocistinemia como factor de riesgo de enfermedad vascular en diferentes territorios.

Numerosos estudios han demostrado que los pacientes con diferentes tipos de enfermedad vascular presentan con frecuencia H en estado de ayuno y/o tras una sobrecarga oral de metionina. La H se observa con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad cerebrovascular o vascular periférica, seguidos por los pacientes con patología arteriocoronaria.

Hiperhomocistinemia y accidente cerebrovascular.

Las concentraciones plasmáticas de homocisteína en estado de ayuno son significativamente superiores en los pacientes con accidente cerebrovascular que en los controles (1.1 - 1.6 veces; p < 0.05). Una proporción importante de pacientes con accidente cerebrovascular también presenta una H tras la sobrecarga de metionina (20 - 42%), comparable a la observada en los heterocigotos para la deficiencia de la cistationina beta-sintasa.

La frecuencia de H en los pacientes con accidente cerebrovascular es independiente del tipo de accidente (infarto aterotrombótico, infarto embólico, infarto lacunar e infarto hemorrágico).

La relación entre la H y la enfermedad cerebrovascular se evidencia en los resultados de un meta-análisis que evidencia una odds ratio de 2.3 a la H en estado de ayuno. Por cada 5 umol que aumenta la concentración de homocisteína, aumenta la odds ratio en 1.9.

Recientemente en un estudio prospectivo , encontraron que en 107 pacientes de los 147 que padecieron accidente cerebrovascular, la homocisteína total en estado de ayuno estaba aumentada respecto a los controles (13.7 frente a 11.7 umol/l en los casos y controles, respectivamente; p < 0.005) y fue considerada un poderoso factor de riesgo para esta enfermedad. Este estudio es de particular interés porque a diferencia de otros confirma los hallazgos anteriores y, además, establecen la relación causa - efecto entre H y accidente cerebrovascular.

Hiperhomocistinemia y enfermedad vascular periférica.

La evaluación de la influencia de la homocisteína en la enfermedad vascular periférica ha sido objeto de diferentes estudios. Las concentraciones basales de homocisteína en la sangre en el grupo de pacientes con enfermedad vascular periférica son entre 1.21 y 1.7 veces superiores a las de los controles. Entre el 20 y el 37% de estos pacientes presentan concentraciones anormales de homocisteína tras una sobrecarga oral con metionina.

En los pacientes con enfermedad vascular periférica confirmada mediante angiografía, y sin hipertensión esencial, diabetes mellitus o hiperlipidemia, se encontró que la concentración de homocisteína libre, después de una sobrecarga de metionina, estaba aumentada en el 28% de los pacientes respecto al grupo control. Las concentraciones de homocisteína libre fueron similares a las observadas en los heterocigotos para la deficiencia de cistationina beta-sintasa. En estos pacientes también se ha encontrado aumentada la homocisteína total en estado de ayuno, y tras la sobrecarga oral de metionina. Las concentraciones de homocisteína tras sobrecarga de metionina se correlacionaron con la extensión de la enfermedad vascular periférica en miembros inferiores, la progresión de la enfermedad también fue mayor en los pacientes con H.

Independientemente de los factores de riesgo convencionales para la enfermedad vascular periférica temprana, la H podría contribuir a la lesión aterosclerótica periférica en el 28-50% de los pacientes. El riesgo de enfermedad vascular periférica en los pacientes con H basal es 6.8 veces superior respecto a los controles.

Hiperhomocistinemia y enfermedad arteriocoronaria.

Se han realizado un cierto número de estudios clínicos encaminados a estudiar la relación de las concentraciones plasmáticas de homocisteína y la enfermedad arteriocoronaria. Los resultados indican que los pacientes estudiados con enfermedad arteriocoronaria objetivada presentan una concentración de homocisteína en estado de ayuno que es entre 1.13 y 1.32 veces la observada en los controles (p < 0.05).

Diversos estudios sugieren que la H en los pacientes con enfermedad arteriocoronaria, en una proporción significativa, es debida a alteración de las enzimas cistationina beta-sintasa y metilentetrahidrofolato reductasa. La presencia de la variante termolábil de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa es considerada un potente factor de riesgo para la enfermedad coronaria.

Los resultados de un meta-análisis indica una odds ratio de 1.8 para la enfermedad arteriocoronaria en los individuos con H. Los incrementos de 5 umol/l de homocisteína, respecto a los controles, aumenta la odds ratio en 1.7 de la misma forma que lo harían 518 umol/l de colesterol. En la población con enfermedad arteriocoronaria, el riesgo aparente atribuible a la H es del 10%.

Conclusión.

Diferentes estudios de los últimos años han demostrado que la elevación de la concentración de homocisteína es un parámetro indiscutible de riesgo de enfermedad vascular. Esto ha sido demostrado tanto para alteraciones del sistema nervioso central como en los sistemas periférico y coronario, siendo la correlación más alta con la enfermedad cerebrovascular.

Los mecanismos por los que se produce esta relación no están suficientemente claros, pero existen suficientes evidencias que implican que la elevación de la concentración de homocisteína interfiere sobre distintos factores de la coagulación y también sobre los mecanismos endoteliales reguladores de esta.

Las concentraciones de homocisteína se alteran fundamentalmente por dos mecanismos:

a) por las alteraciones genéticas que afectan a la enzima cistationina beta-sintasa, dependiente de vitamina B6, o a las enzimas que participan en la remetilación de la homocisteína y que dependen de la vitamina B12 y del ácido fólico.

b) por las alteraciones funcionales de estas enzimas debidas a déficit de las vitaminas B6, B12 y ácido fólico; de ahí el interés en el empleo de estas vitaminas como medidas terapéuticas.

Los estudios en curso de distintos grupos servirán para demostrar que el tratamiento con estas vitaminas, además de disminuir la concentración plasmática de homocisteína, consigue disminuir el riesgo de enfermedad vascular.

Disfunción endotelial en pacientes que han tenido preeclampsia, (proceso duradero)

En años recientes, se ha hecho cada vez más evidente que en la preeclampsia hay un trastorno de la función endotelial.

Artículos recientes han sugerido que influyen factores paternos quizá incidentes sobre fenómenos inmunes asociados al proceso preeclámptico.

La disfunción endotelial coincidente con la preeclampsia, ha sido sustentada. Sin embargo, no ha habido estudios remotos en el tiempo que evalúen la función endotelial de una manera temporalmente separada del embarazo.

Estudios de ese tipo, por supuesto, tendrían el objeto de demostrar la alteración de la función endotelial independiente en el tiempo del embarazo y de la preeclampsia.

La preeclampsia es una causa importante de morbilidad y mortalidad maternoinfantil, que complica 10% de los primeros embarazos y es responsable de 40% de los partos prematuros, dice la introducción de un artículo reciente en JAMA, en el cual los autores del Imperial College School of Medicine, vinculados a 3 hospitales: Ealing, Hammersmith y Queen Charlotte’s, estudiaron la función endotelial en mujeres que una mediana de 3 años antes, habían tenido un embarazo con preeclampsia.

Los autores investigaron 116 mujeres, 78 con un antecedente de preeclampsia y 38 con preeclampsia recurrente. Los preeclámpticas fueron comparadas con 48 mujeres que sirvieron como control, quienes habían tenido embarazos no complicados.

Entre las manifestaciones de preeclampsia, que sugieren una disfunción endotelial, están, por supuesto, hipertensión, proteinuria y edema, y se ha dicho, que la disfunción endotelial se debe a la liberación de factores derivados de la placenta y precipitados por isquemia placentaria. Se ha sugerido que ocurre un estrés oxidativo. Los autores midieron la dilatación de la arteria braquial mediada por el flujo que depende del endotelio, así como la dilatación inducida con trinitrato de glicerilo, que es independiente del endotelio.

Para medir la dilatación mediada por el flujo, utilizaron un transductor y un equipo de ultrasonido de alta resolución. La arteria braquial fue analizada longitudinalmente y el diámetro medido al final de la diástole.

La investigación del estrés oxidativo, se hizo repitiendo las medidas de la arteria braquial después de la administración de ácido ascórbico, utilizando 15 casos y 15 controles.

Al mismo tiempo, los autores midieron determinantes de la disfunción vascular endotelial como colesterol total, HDL-C, triglicéridos, glucosa y homocisteína y marcadores de la activación endotelial como la selectina E plasmática soluble y la molécula de adherencia ICAM.

En comparación con los controles, las mujeres con preeclampsia única o recurrente presentaron una más alta prevalencia de hipertensión y de historia familiar de hipertensión así como valores más altos de presión sistólica y diastólica.

En el grupo con historia de preeclampsia, la dilatación dependiente del endotelio y mediada por el flujo de la arteria braquial, fue más baja siendo el fenómeno más severo en los casos recurrentes.

En el grupo con preeclampsia recurrente la dilatación mediada por el flujo fue de 9%, para aquellas con un episodio único de preeclampsia 2.7% y para los controles 4.7% (figura).

El estudio vascular en un sitio remoto del útero y temporalmente removido del episodio preeclámptico, comprueba que la disfunción endotelial existe de manera continuada en mujeres con preeclampsia previa.

Para mejor definir la causa de la disfunción endotelial y bajo la presunción que pudiese tratarse de un efecto de estrés oxidativo por varias razones posibles como la peroxidación de lípidos y la isquemia placentaria, los autores recurrieron al uso de ácido ascórbico encontrando que la administración del antioxidante, aumentó la dilatación mediada por el flujo en las mujeres con preeclampsia previa no así en los controles.

La disfunción endotelial no se explica por la presencia de factores de riesgo cardiovascular, pero mejora con ácido ascórbico dicen los autores.

De la misma manera que hay una persistente disfunción endotelial, los niveles de presión arterial en mujeres con preeclampsia previa, están desviados hacia la derecha, es decir, son más altos que en las mujeres que no han sufrido preeclampsia.

Estudios recientes han demostrado que la dilatación dependiente del endotelio puede ser inhibida por N–monometil-L-arginina (L-NMNA) un antagonista de la sintasa del óxido nítrico, lo cual sugiere que esa dilatación es mediada por liberación de óxido nítrico.

La reducción del óxido nítrico, el vasodilatador principal derivado del endotelio induce vasoconstricción, agregación plaquetaria y adherencia de monocitos, todos los cuales pueden jugar un papel en las alteraciones vasculares en preeclampsia.

Como conclusión, el estudio inglés primero confirma la presencia de disfunción endotelial en preeclampsia. En segundo lugar, corrobora que esa disfunción persiste en el tiempo y no está relacionada con otros factores de riesgo vascular. En tercer lugar, que el fenómeno es más severo en preeclampsia recurrente y, en cuarto lugar, que hay una tendencia a elevación persistente de los valores tensionales. Finalmente, que la disfunción endotelial está probablemente relacionada con el estrés oxidativo y es reducible con el uso de ácido ascórbico.

La hiperhomocisteinemia ,factor de riesgo

para la salud fetal.

Los niveles de homocisteína elevados son un factor de riesgo para el embarazo que pueden provocar malformaciones congénitas, ruptura de la bolsa de la placenta, abortos repetitivos y preclampsia.

Este tema ha sido analizado en profundidad en el V Congreso Mundial de Medicina Perinatal que ha tenido lugar en Barcelona.
Malformaciones congénitas, ruptura de la bolsa de placenta y preclampsia son algunas de las consecuencias que los niveles altos de homocisteína pueden tener sobre la salud del feto y la mujer embarazada. Los niveles altos de homocisteína están relacionados con el déficit de folato en la dieta y también se ha constituido como un factor importante de riesgo cardiovascular. Este tema se ha debatido en profundidad en el V Congreso Mundial de Medicina Perinatal celebrado en Barcelona, en donde se han presentado las conclusiones de diversos estudios en España y que son pioneros en el estudio de la homocisteína y su relación con la salud fetal.
Es un hecho totalmente aceptado en ginecología que el déficit de folatos es un factor de riesgo importante para el feto y causa de deformaciones de tubo neural, como es el caso de la espina bífida. La solución es un aporte adicional de ácido fólico antes de la concepción, pero la mujer española no acude a la consulta preconcepcional .
Hay que tener en cuenta que el tubo neural se forma durante los dos primeros meses del embarazo, por lo que apenas queda tiempo para que la embarazada reciba una dosis suplementaria de folatos para corregir el riesgo de malformación, ya que la confirmación del embarazo se produce alrededor del primer mes. Hay que actuar, por lo tanto, con rapidez. Según el doctor Ernesto Fabré González, jefe del servicio de Ginecología del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza, "la suplementación de ácido levofolínico por la vía oral durante 30 días disminuye de forma rápida, intensa y persistente los valores plasmáticos de homocisteína y aumenta la concentración de los folatos intraeritrocitarios en mujeres sanas en edad reproductiva". Incluso la mujer que no ha estado tomando folatos antes de iniciar la gestación "debe ser informada de la conveniencia de iniciar la suplementación con ácido levofolínico inmediatamente después de la ausencia de menstruación, ya que los valores de homocisteína disminuyen con gran rapidez ya al segundo día de tratamiento".
Un estudio reciente revela que el ácido levofolínico es más eficaz que el ácido fólico a la hora de elevar la concentración de folatos intraeritrocitarios y de reducir los niveles de homocisteína plasmática. En el estudio presentado en el Congreso Perinatal se ha comparado el efecto de la aportación de ácido fólico y levofolínico sobre las concentraciones de folatos intraeritrocitarios y de homocisteína plasmática total. Este estudio demuestra que la aportación de 5 mg/día de ácido levofolínico tiene un efecto más rápido e intenso sobre el aumento de folatos intraerocitarios que el ácido fólico. En el mismo estudio se prueba que la suplementación de 5 mg/día de ácido levofolínico es más intensa en la reducción de los niveles de homocisteína en plasmática que el producido por las mismas dosis de ácido fólico.
Las mujeres españolas sanas parten de unos niveles de folatos intraerocitarios más bajos de lo que sería deseable para iniciar un embarazo. Los resultados del estudio han demostrado la importancia de la consulta preconcepcional, ya que la administración de suplementos debe comenzar al menos un mes antes de la concepción y continuar durante las primeras 10/12 semanas de gestación con tal de asegurar un embarazo de calidad con el mínimo riesgo de malformación para el feto. Sin embargo, en España no son habituales las consultas preconcepcionales, aunque la tendencia empieza a cambiar. "El interés por el valor pronóstico de los niveles de homocisteína continúa creciendo día a día, los folatos son, con claridad, la forma de suplementación más eficaz para disminuir la concentración de homocisteína en personas con hiperhomocisteinemia.

El ácido levofolínico evita defectos del tubo neural

El aumento de la homocisteína plasmática total es un factor de riesgo especialmente para los defectos del tubo neural, por lo que un tratamiento preventivo se considera una opción óptima. Ernesto Fabre, del Hospital Clínico Lozano Blesa, propone reducir los niveles de este aminoácido con 5mg/día de ácido levofolínico.

La suplementación durante un mes con 5 mg/día de ácido levofolínico disminuye los valores de homocisteína plasmática total, un efecto que ya es evidente al segundo día del tratamiento y que persiste a lo largo de todo el período de exposición, siendo máximo al finalizarlo, según ha expuesto Ernesto Fabre González, del Departamento de Obstetricia y Ginecología del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, de Zaragoza, en un simposio organizado por los laboratorios Wyeth -Lederle y celebrado en el marco del V Congreso Mundial de Medicina Perinatal que se está celebrando en Barcelona y al que asisten 3.000 profesionales de 103 países.

Fabre y su equipo han estudiado este folato en España se emplea también para el mismo fin el ácido fólico y el ácido folínico para disminuir las concentraciones de homocisteína en la mujer joven y sana en la consulta preconcepcional.

El tratamiento para reducir las concentraciones de homocisteína, con folatos solos o en combinación con vitaminas B6 y/o B12, se plantea actualmente como preventivo óptimo de defectos del tubo neural –anencefalia y espina bífida -, defectos congénitos, interrupciones del embarazo tempranas de repetición y enfermedades vasculares durante la gestación, entre otros problemas relacionados con la hiperhomocisteinemia, según confirmaron, entre otros, Armando Reyes-Engel, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga, y Manuel Gallo Vallejo, del Hospital Regional Materno Infantil Carlos Haya, de Málaga, que también han participado en el estudio.

Según ha apuntado Fabre, un hallazgo importante del estudio sobre el ácido levofolínico es que su efecto es evidente e intenso ya en el segundo día de tratamiento y el aumento de los folatos intraeritrociarios se aprecia alrededor del décimo día.

Un estudio previo de suplementación con ácido fólico había concluido que el descenso de la homocisteína plasmática total se observa a la semana de iniciar el tratamiento, sin que se hayan realizado observaciones más tempranas.

"Los resultados obtenidos indican que, incluso la mujer que no ha estado tomando folatos antes de iniciar la gestación –por ejemplo en el caso de un embarazo no planificado -, debe ser informada de la conveniencia de iniciar suplementación con ácido levofolínico inmediatamente después de la ausencia de la menstruación, pues los valores de homocisteína plasmática total disminuyen con gran rapidez", ha apuntado.

El efecto preventivo de los folatos en los defectos del tubo neural, que es su principal indicación, no se conoce bien. La homocisteína es un aminoácido no esencial cuya única fuente en el organismo es el catabolismo de la metionina.

CERVEZA Y EL ÁCIDO FÓLICO

La cerveza es una bebida de bajo contenido calórico, aproximadamente 32 Kcal por 100 ml, no contiene grasas y sí una cantidad considerable de hidratos de carbono, vitaminas y proteínas. Dentro de este amplio espectro de nutrientes, nuestro interés radica básicamente en el ácido fólico, vitamina hidrosoluble del grupo B, que en la cerveza se encuentra en cantidades comprendidas entre 1 y 10 g/100 ml dependiendo del tipo de cerveza y los métodos analíticos empleados. Las Tablas de Composición de Alimentos Españoles indican un contenido de 4,1 g/100 ml.

En la actualidad, las Ingestas Recomendadas de ácido fólico para la población adulta en los distintos países, incluyendo España, oscila entre 180 y 200 g/ día. Por tanto, podemos estimar que el aporte de ácido fólico de una botella de tercio o una lata de 33 cl de cerveza al día sería de unos 20 a 25 g, lo que supondría cubrir entre un 10 y un 15 % de las Ingestas Recomendadas para la vitamina. Este es un porcentaje muy importante por dos razones: hay pocos alimentos que "per se" puedan administrar tal cantidad de ácido fólico, y porque la cerveza se consume regularmente. Por ello, aunque pueda haber alimentos con mayor contenido de ácido fólico, tales como el hígado, pero también es indudable que la cerveza tiene una mayor aceptación para la mayor parte de la población. De tal modo, teóricamente la cerveza puede constituir una fuente relativamente importante de ácido fólico en la dieta española, por supuesto dentro de los límites que hoy se consideran de consumo moderado y responsable.

Cravo et al. En un estudio realizado en alcohólicos crónicos observaron que consumidores de cerveza presentaban concentraciones significativamente más bajas de homocisteína comparado con bebedores de vino o destilados. En consonancia con estos estudios, la cerveza, de acuerdo con los resultados de la Estudio Nacional de Nutrición (E.N.N.A. 1991), es la única bebida alcohólica cuya ingesta se correlaciona de forma negativa con el riesgo de padecer cáncer. Este estudio de tipo "ecológico"analiza la asociación causa/efecto entre ingesta de alimentos/nutrientes y patrones de morbilidad/mortalidad.

Nos encontramos con grandes diferencias en los valores de ingesta entre diferentes países y en el contenido de folatos reflejado en las tablas de composición de alimentos. Ello se debe en gran medida a la dificultad que entraña la determinación analítica de esta vitamina, debido principalmente a que el término folato-como ya se ha señalado en el apartado de estructura química engloba una serie de vitámeros diversos, y con una base común que corresponde al ácido pteroilglutámico. Éste, a su vez, está formado por: un anillo de pteridina, un residuo de ácido p-aminobenzoico, unido a la pteridina por un puente metileno mediante un enlace C9- N10 y de uno a seis ácidos glutámicos.

Los distintos folatos se diferencian entre sí por los sustituyentes que se pueden localizar a lo largo de su molécula y los diferentes grados de reducción que el anillo de pteridina puede presentar. De este modo, el lograr un método de análisis único y reproducible es una tarea difícil, más aun, sí además del contenido total de folatos, pretendemos determinar la distribución de los mismos en alimentos. La biodisponibilidad de los folatos, es decir, si los folatos en el alimento van a estar disponibles para ser verdaderamente utilizados por el organismo, va a depender en gran medida de la forma en que se encuentre el ácido fólico en los alimentos.

Por todo lo expuesto anteriormente, el objetivo de este proyecto ha sido el mejorar el conocimiento en cuanto al contenido total y la distribución de los folatos en algunos componentes habituales de la dieta, en concreto en la cerveza. Para ello se ha aplicado un método combinado de cromatografía de afinidad y HPLC, ya validado en muestras biológicas, lo que nos permite un análisis cuantitativo del folato total y un análisis cualitativo de la distribución de los diferentes derivados. Con ello, se evalúan las propiedades de los folatos en la cerveza, haciendo énfasis en su distribución, estabilidad y, finalmente, en su verdadera biodisponibilidad.

Por otro lado, mediante estudios en animales de experimentación, se ha estudiado si la cerveza por su contenido en ácido fólico puede ejercer un efecto distinto al de otras bebidas alcohólicas en diferentes parámetros de ciclo de la metionina, en concreto, folato, vitamina B6, vitamina B12 y homocisteína y en un periodo de tiempo prolongado.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS.

Aplicación del método combinado de cromatografía de afinidad, seguido de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), que permita el análisis cuali y cuantitativo de folatos en cerveza.

Estudio in vivo mediante el empleo de un modelo experimental animal del efecto de la cerveza comparando con el de otras bebidas alcohólicas en relación con algunos marcadores claves del metabolismo del ácido fólico.

RESULTADOS.

Se dan los resultados expresados en valores absolutos para los derivados del ácido fólico identificados, así como en forma de porcentaje respecto al total de folatos: la mayor cantidad corresponde al 10-formil tetrahidrofolato (40%), seguido de los tetrahidrofolatos (31.7%), y ya en mucho menor porcentaje respecto del total hemos cuantificado 5-metiltetrahidrofolatos (16.7%) y pteroilmonoglutamatos (10.8%). Estas medias, sin embargo, representan diferencias en la distribución de folatos entre cervezas analizadas, que pudieran explicarse a las materias primas de origen empleadas para la fabricación.

En cuanto al contenido total, la media obtenida para las cervezas analizadas es de unos 3 microgramos por 100 ml. de cerveza. Lógicamente, la extrapolación en cuanto al aporte va a depender del consumo, pero si consideramos un consumo moderado de unos 30 gramos de etanol/día vía cerveza, representaría un aporte de aproximadamente el 10% de las necesidades para la población adulta, siempre que lógicamente no haya patologías presentes. Nuestros resultados no son comparables a los escasos obtenidos en la bibliografía, ya que la metodología empleada en estos casos era mucho más imprecisa, y de menor fiabilidad. En cualquier caso, la bibliografía muestra valores que oscilan entre 1-1.3 g/100 ml (Maury LA, 1984), a los 10-13 g /100 ml (Trémolieres, 1975). Por otro lado, los valores encontrados para diferentes cervezas inglesas, de acuerdo con las Tablas de Composición de Alimentos de la Royal Society of Chemistry and Ministry of Agriculture, Fisheries and Food, Reino Unido, son los siguientes:

Bitter: 4 ug/100 ml

Brown ale: 4 ug/100 ml

Lager: 4 ug/100 ml

Strong ale (6.6 ug alcohol/100ml): 9 ug/100 ml

CONCLUSIONES.

La cerveza no se puede considerar como una bebida "más", ya que presenta características específicas en su composición y funcionalidad que la diferencian del resto de bebidas alcohólicas.

Tradicionalmente, entre los componentes nutritivos presentes en la cerveza se había considerado la presencia de algunas vitaminas, entre ellas el ácido fólico. Sin embargo, las dificultades para disponer de un método fiable y preciso para su determinación, hacía que finalmente no se le diera importancia al aporte de esta vitamina vehiculizada a través de la cerveza.

El ácido fólico, además de su bien conocida función en la prevención de la anemia, es un ejemplo de "nuevas funciones" de las vitaminas, más allá de su papel en la prevención de las enfermedades carenciales o deficitarias.

Las nuevas funciones del ácido fólico, para las que existe acuerdo entre la comunidad científica, son la prevención de los defectos del tubo neural en el nacimiento, así como en la disminución de un nuevo factor de riesgo cardiovascular, la homocisteína.

El renovado interés por la vitamina hace que sea imprescindible conocer las fuentes del ácido fólico en la dieta, no sólo en cuanto al contenido total en los alimentos o bebidas, sino también en la distribución de los derivados del ácido fólico, en definitiva, aquellos vitámeros que tengan mayor o menor biodisponibilidad o rendimiento final en nuestro organismo.

La aplicación de un método combinado que emplea cromatografía de afinidad seguida de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) ha permitido, por primera vez, de acuerdo con la bibliografía existente, la determinación del contenido total de folatos y la distribución de los mismos según la estructura del anillo pteridínico y la elongación de la cadena de restos de ácido glutámico. Las determinaciones se han llevado a cabo en las cervezas más consumidas en España.

Los resultados obtenidos muestran que el contenido medio de ácido fólico es de 3 microgramos por 100 ml. de cerveza. Si se considera que en personas adultas sanas, sin patologías, el consumo de 600-700 ml. de cerveza/día está dentro de los límites de consumo moderado y responsable, esta cantidad supondría un aporte de aproximadamente el 10-12% de las necesidades diarias de la vitamina.

Por primera vez, se han obtenido datos sobre la distribución de los derivados del ácido fólico: la mayor cantidad presente es la correspondiente al 10-formil tetrahidrofolato (40%), seguido de los tetrahidrofolatos (31.7%), y en un porcentaje mucho menor se encuentran los 5-metiltetrahidrofolatos (16.7%), y pteroilmonoglutamatos (10.8%). Este patrón de distribución nos permite considerar como satisfactoria la biodisponibilidad potencial de la vitamina contenida en la cerveza.

Ante la posibilidad de que el etanol presente en la cerveza pudiera interferir con el metabolismo del ácido fólico, se ha empleado un modelo experimental animal que permite conocer si se comporta igual la cerveza frente a otras bebidas alcohólicas en diferentes marcadores claves de la vitamina.

La cerveza, en cantidades isoalcohólicas, fue la bebida más aceptada, al ser la ingesta líquida significativamente superior frente a otras bebidas alcohólicas incluso cuando se comparó con el agua que es su habitual ingesta líquida.

Los tratamientos aplicados en las condiciones del ensayo en animales no dieron lugar a alteraciones significativas en la concentración de folato, vitamina B6, vitamina B12 u homocisteína.

Los altos niveles de homocisteína pueden duplicar el riesgo de demencia o de Alzheimer.

Esta relación es de especial interés porque los niveles de homocisteína se pueden reducir con la ingesta de ácido fólico.

Las personas que tienen altos niveles de homocisteína en la sangre duplican el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, según un nuevo estudio de investigadores de la Universidad de Boston que publica la revista New England Journal of Medicine (NEJM).

Los resultados de este estudio son los primeros que relacionan los niveles de homocisteína, medidos varios años antes, con el diagnóstico posterior de Alzheimer y otras demencias y proporcionan evidencias contundentes de que existe una relación entre los altos niveles de homocisteína y la posterior pérdida de memoria.

La relación entre la enfermedad de Alzheimer y el aminoácido homocisteína es de especial interés porque los niveles de homocisteína en la sangre se pueden reducir, por ejemplo aumentando la ingestión de ácido fólico (o folato) y vitaminas B6 y B12.

El empleo terapéutico de estos compuestos está siendo explorado a medida que los científicos tratan de comprender mejor el rol de la homocisteína en el Alzheimer y otros tipos de demencias, además de su posible relación con varias formas de afecciones cardíacas.

Homocisteína elevada y riesgo de demencia.

Un artículo original que aparece en el número de octubre de 2002 de la revista Stroke investiga la relación existente entre los niveles de homocisteína plasmática elevados, el genotipo de la metilene-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y el riesgo de accidente vascular cerebral (AVC), demencia vascular (DV) y enfermedad de Alzheimer (EA).

El nivel elevado de homocisteína sérica ya se había asociado en estudios previos a un incremento del riesgo tanto de enfermedad cardiovascular como de enfermedad cerebrovascular. Las variaciones en los niveles de este aminoácido han mostrado ser debidas fundamentalmente al estado nutricional y al genotipo MTHFR.

En este trabajo se compararon los genotipos MTHFR y los niveles de homocisteína plasmática en ayunas en grupos de pacientes con AVC, DV y EA, así como en controles normales entre población de Irlanda del Norte.

Se observó un incremento significativo de la homocisteína plasmática en los tres grupos de pacientes en comparación con los controles sanos. Esta diferencia siguió siendo significativa tras ajuste en función de la edad, sexo, hipertensión, colesterol, tabaquismo, creatinina y mediciones nutricionales. No se encontró en este trabajo una influencia del genotipo MTHFR sobre los niveles de homocisteína, aunque sí se halló que su alelo T se asociaba a un mayor riesgo de DV.

Los autores concluyen que unos niveles moderadamente elevados de homocisteína plasmática se asocian a AVC, DV y EA, y que esto no es debido a factores de riesgo vascular, al estado nutricional del paciente ni a su genotipo MTHFR.

CUADROS:

 Bibliografia

Córdoba A, Blanco F, González F. Bases moleculares de la hiperhomocistinemia. Quim Clin 1998; 17: 5-18.

Córdoba A, Blanco F, González F. Hiperhomocistinemia, un nuevo marcador de riesgo vascular: territorios vasculares afectados, papel en la patogénesis de la arteriosclerosis y la trombosis y tratamiento. Med Clin (Barc) 1997; 109: 715-725.

Brattström L, Lindgren A. Hiperhomocystinemia as a risk factor for stroke. Neurol Res 1992; 14: 81-84.

Den Heijer M, Koster T, Blom HJ et al. Hiperhomocystinemia as a risk factor for deepvein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 759-762.

Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995; 74: 1049-1057

Determinación "In vitro In vivo" de la
Biodisponibilidad del ácido fólico contenido en la cerveza:
Efecto sobre algunos marcadores clave en el ciclo de la metionina metilación.

Stephen P. McIlroy et al. Moderately elevated plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate
reductase genotype, and risk for stroke, vascular dementia, and Alzheimer disease
in Northern Ireland. Stroke 2002;33:2351-2356.

Llorca Escuín. Servicio Análisis Clínicos. Hospital Vega Baja. Orihuela (Alicante).

http:\\www.imbiomed.com.mx

 

 

 

 

Autor:

Ezio Modena.

ICQ# 48171180

 


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