Agregar a favoritos      Ayuda      Português      Ingles     

Rabia

Enviado por erikag19



  1. Etiología:
  2. Distribución geográfica
  3. Historia
  4. Diagnóstico
  5. Vacunas antirrábicas
  6. Vacunas para inmunizacion oral de animales salvajes y domésticos
  7. Prueba de actividad para la autorizacion de un lote
  8. Rabia urbana:
  9. Tratamiento general especifico de la rabia
  10. Manifestaciones de la rabia
  11. Cuidados y obligaciones del personal de diagnostico de rabia
  12. Epidemiología
  13. Conclusión
  14. Bibliografia

INTRODUCCIÓN

La lucha por la sobrevivencia de las especies animales ha sido constante y proyecta innumerables factores de riesgo. Desde todos los tiempos, la lucha del hombre para librarse de las enfermedades transmitidas por animales (zoonosis) ha tenido una importancia real.

En la antigüedad, las enfermedades fueron consideradas como de "origen divino" y algunos las relacionaban con maldiciones provenientes de los demonios. A medida que pasó el tiempo, la manera de considerar las enfermedades zoonóticas como parte de la superstición fue desapareciendo.

Zoonosis se ha llamado a todas aquellas enfermedades que se transmiten de modo natural de los animales vertebrados al hombre. Las enfermedades zoonóticas son un extenso número de las cuales se enumeran alrededor de 150 clases de infecciones e intoxicaciones humanas que tienen reservorios en los animales.

La mordedura de un animal puede ser motivo de la transmisión de la rabia; las picaduras de algunos artrópodos como las garrapatas y varios insectos, pueden ser causa de transmisión de algunas enfermedades peligrosas para el ser humano.

Roedores como la rata de las alcantarillas y el ratón gris o casero pueden ser peligrosos por las enfermedades que son capaces de transmitir, sea por mordida, excretas o por la contaminación que pueden dejar en objetos de utilidad al hombre.

Personas dedicadas a actividades de tipo agropecuario pueden correr el riesgo de contraer alguna enfermedad proveniente de un reservorio animal, como la carne y sus derivados.

Los ganaderos corren el peligro de contagiarse, si antes no hacen un análisis del estado de salud de los animales. Agricultores, veterinarios, trabajadores en empacadoras de productos vegetales y animales, tienen el riesgo de infectarse de alguna enfermedad zoonótica.

Además, no sólo de animales domésticos se puede contraer alguna enfermedad, también los silvestres, como zorros, coyotes, monos, mofetas y muchos otros. Personas que trabajan como guardabosques, cazadores, están expuestos a la mordedura de animales silvestres, que pueden ser transmisores de la rabia.

Personal que trabaja con animales de laboratorio ha sido afectado por enfermedades que les han transmitido especies con ambientes aparentemente controlados, y en algunos de los casos se ha producido la muerte en alguno de ellos.

Es de considerar que muchos de los desórdenes actuales en la naturaleza han sido provocados por el hombre, el cual ha sido también autor de la difusión de muchas enfermedades zoonóticas por el mundo. Cuando una zoonosis se establece en algún sitio, la difusión se acelera cuando el ser humano utiliza productos que obtiene de animales enfermos, tales como leche carne, huevos; lana, pieles, entre otros, provenientes de animales infectados, que son vehículos importantes de transmisión de enfermedades.

El acelerado crecimiento de las urbes en muchos países subdesarrollados, la inmensa pobreza de las poblaciones, la falta de servicios públicos (agua y drenaje), la marcada desnutrición, la ignorancia, los conflictos sociales y la falta de atención médica oportuna han contribuido al incremento de los riesgos entre la población de contraer enfermedades de tipo zoonóticas agravadas por el paralelo aumento de la población de animales.

LA RABIA

SINONIMIA: Hidrofobia, lisa

1.- ETIOLOGÍA:

El virus rábico tiene forma de bala, es de genoma ARN y pertenece al género Lyssavirus, familia Rhabdoviridae. Tiene dos antígenos principales: uno interno de naturaleza nucleoproteínica que es grupoespecífico, y el otro de superficie que es de composición glucoproteínica y responsable de los anticuerpos neutralizantes. El virus rábico "clásico" y los virus con morfología similar a los rábicos aislados últimamente en Africa tienen en común el antígeno grupoespecífico, es decir el antígeno interno nucleoproteínico. Sobre la base de este hecho se ha propuesto formar el género Lyssavirus dentro de los rabdovirus. Los virus relacionados con el rábico se diferencian por sus antígenos superficiales o glucoproteínicos mediante las pruebas de neutralización y de protección cruzada; también se emplean anticuerpos monoclonales dirigidos contra la nucleocápside (Wiktor et al., 1980).

Dentro de los virus rábicos "clásicos" debe señalarese la distinción entre el "virus calle" y el "virus fijo". La denominación de "virus calle" se refiere al de reciente aislamiento de animales y que no ha sufrido modificaciones en el laboratorio. Las cepas de este virus se caracterizan por un período muy variable de incubación, que a veces es muy prolongado, y por su capacidad de invadir las glándulas salivales. En cambio, la denominación de "virus fijo" se refiere a cepas adaptadas a animales de laboratorio por pases intracerebrales en serie, que tiene un período de incubación corto, de solo 4 a 6 días, y no invaden las glándulas salivales. El Comité de Expertos de la OMS en Rabia ha señalado que, en ciertas condiciones, el virus fijo puede ser patógeno para el hombre y los animales (Organización Mundial de la Salud, 1984). Se conocen casos de rabia en personas que recibieron vacuna antirrábica mal inactivada y un caso por inhalación de virus al preparar una vacuna concentrada.

Desde hace tiempo se sospecha que los virus rábicos pueden diferir en su composición antigénica y se han obtenido evidencias al respecto mediante ensayos de protección cruzada, prueba de neutralización, estudios de cinética de neutralización y contrainmuno electroforesis (Díaz y Varela - Díaz, 1980). Con el advenimiento de los anticuerpos monoclonales se pudo comprobar la existencia de una gran variación antigénica entre los virus rábicos. En el análisis de varios virus fijos y virus calle se reveló una gran diversidad en la reactividad, con un panel de anticuerpos monoclonales dirigidos contra los antígenos glucoproteínicos (Wiktor et al., 1980). Estos nuevos conocimientos y técnicas permitieron la reciente confirmación del origen vaccinal de la rabia, debida a vacunas de virus vivo modificado, en perros, gatos y un zorro. En el análisis con un panel de ocho anticuerpos monoclonales de virus aislados de 14 animales - vacunados con virus modificado y virus muertos de rabia se comprobó la existencia de un patrón reactivo idéntico a los virus de la vacuna administrada (Whetstone et al. 1984). En varios países se realiza una intensa labor de investigación para correlacionar las diferencias antigénicas de los virus de vacunas con el virus presente en la población animal. Se trata de poder explicar las fallas de protección que ocurren a veces en personas vacunadas a tiempo y que han recibido todo el curso indicado para la profilaxis posexposición.

En uno de los últimos estudios realizados con un papel de 20 anticuerpos monoclonales dirigidos contra la nucleocápside, de 204 cepas de virus rábico de calle de Europa. Asia y Africa, se ha encontrado que las procedentes de Madagascar, Tailandia e Irán presentaban diferencias marcadas con las otras (Sureau et al., 1983).

1.1 VIRUS RELACIONADOS CON EL RABICO

Desde 1975, se conocen cinco de estos virus, aislados en Africa al sur del Sahara:

Virus murciélago Lagos (Lagos bat virus o LBV), aislado de tres especies de quirópteros frugívoros en Nigeria, República Centroafricana y Sudáfrica.

Virus Mokola (MOK), aislado de musarañas africanas (Crocida spp.), de 2 casos humanos y más recientemente de gatos y un perro (Foggin, 1983, en Nigeria, Camerún y Zimbabwe.

Virus Duvenhage (DUV), aislado del hombre en Sudáfrica.

Virus Kotonka (DOT), aislado de culicoides en Nigeria.

Virus Obodhiang (OBOD), aislado de mosquitos (Mansonia uniformis) en el Sudán.

Ninguno de estos virus afines al rábico parecen por ahora tener mucha importancia epidemiológica, si bien MOK y DUV han causado algunos caos de enfermedad humana y muerte. El aislamiento de virus MOK de gatos y de un perro en Zimbabwe (Foggin, 1983) debe ser tenido en cuenta por la posibilidad de su transmisión al hombre.

Un virus en apariencia idéntico a DUV fue aislado de 3 murciélagos de la región de Hamburgo - Bremen, Alemania Federal, y se sospecha que el agente fue introducido por barco desde Sudáfrica, pero tampoco se puede descartar que fuera nativo en la población de quirópteros en Europa (Organización Mundial de la Salud, 1983).

El virus KOT causa, según parece, una enfermedad en bovinos similar a la fiebre efímera bovina (Crick, 1981).

Estos virus pueden presentar cierto grado de reacción cruzada con el virus rábico, en las pruebas de inmonufluorescencia y fijación del complemento; por tanto, es posible cierta confusión en el diagnóstico de rabia. La introducción de estos virus de Africa en otros países complicaría el diagnóstico de la enfermedad y obligaría a preparar reactivos específicos para estos agentes. Asimismo, debe tomarse en cuenta que la vacuna antirrábica no confiere protección contra los virus relacionados.

En los estudios comparativos de patogenia realizados en hámsters con cepas de rabia clásica, Lagos y MOK se ha comprobado que los tres virus son similares en cuanto a su tropismo y al curso de la infección. En la experimentación también se ha demostrado que ratones, hámsters, perros y monos son susceptibles a la inoculación intracerebral de los virus africanos (Lagos y MOK), y los agentes pueden volver a aislarse del cerebro y glándulas salivales; en cambio, la inoculación de esos serotipos por otras vías raramente resulta en la muerte de los animales. Las cepas aisladas de mosquitos (OBOD) son patógenas solo para ratones lactantes inoculados intracerebralmente. En el ganado bovino, ovino, equino, como también en roedores e insectívoros del norte de Nigeria se encuentran con frecuencia anticuerpos neutralizantes para el virus KOT, aislado de culicoides.

2.0 DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA

La rabia se presenta en todos los continentes con excepción de la mayor parte de Oceanía. En la actualidad, varios países están libres de la infección, entre ellos Uruguay, Barbados, Jamaica y varias otras islas del Caribe en las Américas; Japón en Asia; varios países escandinavos, Irlanda, Gran Bretaña, Países Bajos, Bulgaria, España y Portugal en Europa (Organización Mundial de la Salud, 1982). La rabia no tiene una distribución uniforme en los países infectados, ya que en muchos de ellos existen áreas libres, de baja y de alta endemicidad, y otras con brotes epizoodémicos.

2.1 ZOONOSIS: LA RABIA

La rabia continúa siendo una de las zoonosis más importantes en el mundo, y representa un problema serio en muchos países. Se rata de una enfermedad infecciosa viral, aguda y de consecuencias fatales. Afecta principalmente el sistema nervioso central (SNC) y al final produce la muerte en su víctima.

El virus de la rabia se encuentra difundido en todo el planeta y ataca a los mamíferos domésticos y salvajes, incluyendo al hombre. El microorganismo se encuentra en la saliva y en las secreciones de los animales infectados y se inocula al hombre cuando éstos lo atacan y provocan en él alguna lesión por mordedura; además puede ser transfundido cuando un individuo que tiene alguna cortada en la piel (vía de entrada del virus) tiene contacto con las deyecciones y micciones de un animal infectado.

La rabia ha recibido algunos otros nombres tales como hidrofobia, derriengue o rabia paralítica; en bovinos: encefalitis bovina, lisa (locura). Los romanos usaron la palabra rabere (rabiar), de donde se derivó el término actual.

Las especies carnívoras de una gran cantidad de países son los reservorios naturales de la rabia, en donde se ha visto mayor incidencia, y son los principales transmisores de la enfermedad. Animales domésticos como perros y gatos principalmente, y animales silvestres como lobos, zorros, se cuentan como los causantes de la difusión del virus en muchos lugares del mundo.

Los quirópteros (vampiros, murciélagos) también constituyen en muchos lugares un serio peligro porque muerden al ganado, transmiten el virus de la rabia, lo cual ocasiona la muerte y, en consecuencia, provocan pérdidas a la ganadería.

En países en vías de desarrollo, la incidencia de la rabia ha ocasionado severos problemas a las autoridades de salud y, a pesar del esfuerzo que se hace por controlarla o erradicarla de las ciudades, no se ha podido lograr una acción efectiva para detener esta enfermedad en los animales y en el hombre.

Respecto a otras naciones desarrolladas, como Estados Unidos e Inglaterra, ha sucedido lo contrario. Los datos de la Organización Mundial de la Salud señalan la eliminación de la rabia urbana hasta en un 100%.

Sin embargo, a pesar de que la rabia urbana ha sido eliminada por completo en los Estados Unidos, la silvestre es todavía un problema serio ya que el mayor número de muertes por ésta en ese país las ocasionan animales salvajes. Es por esto que los recursos económicos destinados al control del este mal en ese país sólo se enfocan en las especies silvestres.

3.0 HISTORIA

La rabia es una de las enfermedades más antiguas de la humanidad; su conocimiento se remonta aproximadamente 4 mil años A.C.

Esta enfermedad sólo se identificaba con las especies silvestres: zorros, lobos, mapaches, tejones. Al transcurrir los años, estos animales fueron difundiendo el virus por el mundo; más tarde llegó a las especies domésticas, y en consecuencia al hombre que convive con ellas.

El cambio total de comportamiento de una mascota fiel y benévola a un animal agresivo y fiero, ocasionó el terror en algunos pueblos, que consideraron este hecho como un "castigo divino", porque cuando un perro con este comportamiento atacaba a un individuo, la muerte llegaba en pocos días.

En las civilizaciones del mundo antiguo, como la egipcia, que se desarrollaron en las márgenes del Río Nilo, la rabia, "castigo de los dioses", ocasionó innumerables muertes. También en Asia Oriental y en las poblaciones que se asentaron en las orillas del Río Nilo,

la rabia, "castigo de los dioses", ocasionó innumerables muertes. También en Asia Oriental y en las poblaciones que se asentaron en las orillas del Río Indo; en Italia la rabia se presentó frecuentemente, lo que aterrorizaba a la población de muchas aldeas.

Demócrito, filósofo griego, describió a la rabia como una enfermedad terrible que se presentaba en perros y otros animales domésticos. Hacia el año 550 a.C., Aristóteles, en sus escritos, habla acerca de la rabia y la forma de cómo se transmite, por mordedura de animales rabiosos.

En el continente americano, el problema comenzó cuando los conquistadores españoles e ingleses pisaron las costas del nuevo mundo, pues ellos trajeron animales infectados.

Sin embargo, algunos datos históricos señalan que la rabia ya existía en América, y que los vampiros, cuya presencia se detectó en zonas del nuevo continente, eran causa de transmisión del mal, según ralatos de las crónicas de los conquistadores, en 1514 y 1527, principalmente en tierras mexicanas.

Progresivamente la rabia se fue difundiendo a todo el continente y para fines de 1719 ya había cobrado las primeras víctimas humanas en Las Antillas, así como en la Isla de Barbados en 1741. También en islas de Las Antillas Menores colonizadas en ese año por los ingleses. En Perú, en 1803, se desató una violenta epidemia de rabia que causó la muerte a 42 personas en la ciudad de Ica, localizada al oeste de ese país.

Europa, durante el siglo pasado, sufrió algunas epizootías de rabia ocasionada por zorros en 1803 y hasta finales de 1830, siendo éstos los últimos difusores del virus en el sur de Alemania y Suiza. El incremento de la población de perros a consecuencia de la expansión de las ciudades ocasionó la propagación en la población canina en los siglos XVII y XVIII.

La naturaleza infecciosa de la rabia se fue estudiando y conociendo mejor, y ya en 1804 el investigador alemán G. Zinke, en sus extensas investigaciones con el virus de la rabia, demostró que ésta se podía transmitir a perros sanos por inoculación de saliva de animales rabiosos.

Otro de los grandes hombres que contribuyó a la investigación de la rabia fue el químico francés Louis Pasteur en la década de los ochentas del siglo pasado, quien sugirió que el agente etiológico de la rabia no era una bacteria, sino un virus.

En aquel entonces, un veterinario llevó al laboratorio de Pasteur dos perros con hidrofobia, en donde el químico aceptó investigar la causa y la forma de transmisión de la rabia.

En base a un experimento de su colega. Emile Roux, que consistía en averiguar el tiempo que el virus de la rabia podría sobrevivir a la temperatura del cuerpo humano, 37 grados centígrados, Pasteur emprendió valiosas investigaciones.

El realizó varias prueba, las cuales efectuó en base a sus amplios conocimientos sobre las propiedades de los agentes infecciosos y a su gran experiencia, para demostrar que a través de pases repetidos del virus de la rabia en animales distintos, de la procedencia original (huésped natural) podría mostrar la patogenicidad real del virus.

Demostró a su vez que el virus de la rabia no se encontraba sólo en la saliva de los animales enfermos sino también en el sistema nervioso central, y partir de este descubrimiento extrajo microbios de animales rabiosos, los cultivó, y posteriormente los inoculó en perros y conejos, preparando así una vacuna que protegería a los animales de la infección con virus activo.

Noventa pases seriados que se efectuaron en cerebros de conejos dieron lugar a un virus atenuado llamado virus fijo, a diferencia del virus de la calle (sacado a partir de los animales rabiosos), lo que sirvió para la inmunización.

En 1885, una madre angustiada presentó a Pasteur a su hijo de 9 años, llamado Joseph Meister, quien había sido agredido por un perro rabioso. Debido a lo poco que se conocía acerca de la rabia y la incertidumbre de aplicar algún remedio que evitara una muerte segura a consecuencia de la rabia, Pasteur aplica una vacuna al niño Meister y, pocos días después, se presenta ante la Academia Francesa de las Ciencias mostrando el éxito de su vacuna.

Pasteur se enfrentó a diferentes problemas. En 1896 fue acusado de ocasionar la muerte a un niño de 10 años, quien recibió una vacuna antirrábica. Fue absuelto de toda culpa. Si hubiera sido condenado, la ciencia hubiera tenido un gran retroceso.

En las investigaciones realizadas por Pasteur con el virus de la rabia, mediante el pases seriado de éste a cerebros de animales, se conoció el período de incubación del mismo, perdiendo la capacidad de fijación al aplicarle subcutáneamente dicho virus vacinal, lo que en la actualidad ha seguido siendo la cepa madre de todas las vacunas antirrábicas.

En 1903, Negri describió cuerpos de inclusión con caracteres tintoriales específicos en el citoplasma de las neuronas de perros, gatos y conejos experimentalmente infectados con el virus de la rabia. Los hallazgos de Negri fueron el diagnóstico en encefalitis aguda y cuerpos de Negri e identificación inmunológica del contenido de las inclusiones como ribonucleoproteínas del virus de la rabia.

Países como la India, Filipinas, Tailandia, Pakistán, Indonesia, y Vietnam, presentaron hacia fines del siglo XIX fuertes brotes de rabia en perros que la transmitían a la población.

En 1905 se descubrió en Perú que el coyote es otro animal que puede transmitir la rabia. Se informa que en 1910, en México, por primera vez se presentaron casos de rabia en bovinos transmitida por murciélagos y otros animales silvestres.

De 1911 a 1918, se registraron fuertes epiezootías de rabia transmitida por la modedura de murciélagos en el Brasil; de igual manera Paraguay, Argentina, Honduras, Isla Trinidad, Guatemala, Bolivia, Colombia, Panamá y México presentaron numerosos casos de rabia pro mordeduras de murciélagos a mediados de la década de los veintes.

4.0-DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO CLÍNICO:

En muchas partes del mundo se sigue diagnosticando la rabia en animales y seres humanos sobre la base de los signos y síntomas clínicos.

Sin embargo, el diagnóstico clínico de la rabia en los animales es a veces difícil, y pueden darse casos en que los perros rabiosos son considerados no infectados, lo cual puede ser un peligro para el ser humano. Además, a veces las personas mordidas por animales con otras enfermedades o trastornos (como el moquillo canino) son vacunadas

contra la rabia innecesariamente. El diagnóstico clínico de la rabia en los seres humanos puede también ser difícil, puesto que los pacientes pueden presentar síndromes paralíticos o

parecidos al síndrome de Guillain - Barré. Si se presentan espasmos como respuesta a estímulos táctiles, auditivos, visuales u olfatorios (aerofobia, hidrofobia, por ejemplo) alternados con períodos de lucidez, agitación, confusión, y signos de disfunción autonómica, entonces se encuentra involucrado el cerebro. Estos espasmos ocurren en algún momento en todos los pacientes que padecen rabia y en quienes la excitación es prominente, en tanto que los espasmos inspiratorios espontáneos ocurren continuamente hasta la muerte; su presencia a menudo facilita el diagnóstico clínico. La excitación es menos evidente en la rabia paralítica, y los espasmos fóbicos aparecen en sólo el 50% de esos pacientes. Durante las etapas tempranas de la rabia paralítica, entre los signos más notables se incluyen el miodema en los sitios de percusión, generalmente en la región del pecho, músculo deltoide y muslo, y la piloerección.

Ocasionalmente los efectos secundarios que siguen a la inoculación con vacunas antirrábicas preparadas a partir de cerebro de ratón adulto o lactante pueden diagnosticarse equivocadamente como rabia, y en esos casos puede ser útil una prueba para determinar la existencia de anticuerpos a la proteína básica de mielina para identificar a tales pacientes. Se debe tener especial cuidado antes de diagnosticar rabia sobre la base de síntomas clínicos.

Debido a que se han encontrado casos importados de rabia en seres humanos y en animales en países exentos de la rabia (o en zonas libres de rabia en países infectados), el

Comité puso de relieve que la rabia debe ser incluida en el diagnóstico diferencial de todas las personas que presentan signos de afectación neurológica.

4.1.- DIAGNOSTICO LABORATORIAL

DIAGNÓTICO POSTMORTEM DE LA RABIA EN ANIMALES Y EN SERES HUMANOS

DETECCIÓN DE ANTÍGENOS

La técnica de anticuerpos fluorescentes (FA) constituye un método rápido y sensible de diagnosticar la infección rábica en animales y en seres humanos. La prueba se basa en el examen microscópico, bajo luz ultravioleta, de impresiones, frotis o secciones congeladas

de tejido luego del tratamiento con suero o globulina antirrábicos conjugados con isotiocianato de fluoresceína.

Para aumentar la sensibilidad de la prueba se recomienda emplear impresiones bilaterales (o frotis) de muestras de tejido del hipocampo (cuernos de Ammón) y del tallo encefálico; algunos laboratorios también tiñen muestras de cerebelo.

Para el diagnóstico de la rabia se ha elaborado un ensayo de inmunosorción ligada a enzimas (ELISA) llamado inmunodiagnóstico enzimático rápido de la rabia (RREID), basado en la detección del antígeno de nucleocápsida del virus rábico en el tejido cefálico.

Debido a que el antígeno puede detectarse a simple vista, la prueba puede efectuarse en el terreno (con la ayuda de un estuche especial).

EL RREID es una técnica rápida que puede ser muy útil en las encuestas epidemiológicas. La prueba puede emplearse para examinar muestras de tejidos parcialmente descompuestos con el fin de determinar si existe infección rábica, pero no puede usarse con muestras que han sido fijadas en formol. Además, se debe hacer notar que la prueba FA puede dar resultados positivos cuando la de RREID resultó negativa.

4.2.- AISLAMIENTO DEL VIRUS IN VITRO

El aislamiento del virus puede ser necesario para confirmar los resultados de las pruebas de detección de antígenos y para caracterizar mejor el virus aislado.

Las células de neuroblastoma murino (NA C1300) son más susceptibles a la infección del virus de campo que cualquiera otras líneas celulares ensayadas. El aislamiento del virus en cultivos celulares (con células de neuroblastoma) es tan eficaz como la inoculación del ratón para demostrar la existencia de pequeñas cantidades de virus rábico.

Además, reduce el tiempo necesario para el diagnóstico de 10-15 días a 2 días , elimina la necesidad de contar con animales experimentales, y es considerablemente menos costoso. No obstante, esta técnica no puede efectuarse en cualquier laboratorio, y la inoculación intracefálica del ratón sigue siendo una prueba útil en el diagnóstico laboratorial de la rabia. El ratón recién destetado o que el adulto, y debe usarse siempre que sea posible. El período de observación puede acortarse mediante el examen por FA del cerebro de ratones inoculados que fueron sacrificados 3-4 días (o más) después de la inoculación.

4.3.-IDENTIFICACIÓN DEL VIRUS EMPLEANDO ANTICUERPOS MONOCLONALES:

CONSIDERACIONES EPIDEMIOLÓGICAS:

Hasta la fecha, varios cientos de lyssavirus aislados de seres humanos, de animales domésticos, y de animales salvajes del Africa, de las Américas, del Asia y de Europa Occidental han sido comparados empleando anticuerpos monoclonales. Esos estudios demuestran que el virus de la rabia puede distinguirse de otros Lyssavirus, y que los virus rábicos aislados de cierta zona geográfica o especie tienen patrones singulares de reactividad, tanto en los componentes de nucleoclapsidia como de glucoproteína del virión. En ecosistema relativamente sencillos, algunos huéspedes carnívoros importantes (cánidos salvajes, por ejemplo) hacen de reservorios primarios de la rabia. En el Canadá y los EUA, los virus rábicos del terreno se mantienen en "compartimientos" en regiones geográficas específicas en especies tales como el zorro, el mapache y el murciélago; la transferencia de la enfermedad a otras especies es relativamente poco importante para el mantenimiento de la infección. Son notables las diferencias existentes entre los virus aislados de murciélagos de los aislados de carnívoros terrestres, lo cual confirma los hallazgos epidemiológicos anteriores.

4.4.- DETECCIÓN MEDIANTE TÉCNICAS MOLECULARES

En la actualidad no se recomienda el empleo de ensayos moleculares y de la reacción de polimerasa en cadena en el diagnóstico habitual de la rabia.

4.5.- DIAGNÓSTICO INTRA VITAM DE LA RABIA EN SERES HUMANOS

La elección de las técnicas de diagnóstico intra vitam varía considerablemente según la etapa de la enfermedad; la detección de antígenos por lo general es sensible durante los primeros días, mientras que los anticuerpos neutralizantes de virus en el líquido cefalorraquídeo y suero usualmente tienden a aparecer después de los 7-10 días de contraída la enfermedad.

El antígeno vírico puede detectarse mediante la técnica FA en impresiones corneales o bipsias de piel de pacientes con rabia; sin embargo, las muestras positivas por FA son

más comunes durante las etapas finales de la enfermedad. La piel para la biopsia por lo general se toma de la zona de la nuca, con folículos de pelos que contengan nervios periféricos. Las impresiones corneales (nunca raspaduras) se obtienen de pacientes encefalíticos, tocando ligeramente la parte central de la cornea con un portaobjetos de microscopio.

La calidad de las muestras tanto de las impresiones corneales como de las biopsias de piel es fundamental; deben refrigerarse inmediatamente después de la recolección y hasta el momento en que se lleve a cabo la prueba.

No obstante, la sensibilidad de la técnica AF para el diagnóstico intra vitam es limitada, a saber:

Se ha demostrado la existencia del antígeno de la rabia en impresiones corneales obtenidas de pacientes y de animales infectados natural y experimentalmente. Sin embargo, mientras que un resultado positivo indica que hay rabia, uno negativo no necesariamente elimina la posibilidad de que haya infección.

Aunque el antígeno de la rabia puede detectarse en biopsia de piel cuando aparecen los primeros signos clínicos, la proporción de los resultados positivos tiende a aumentar a medida que avanza la enfermedad. En las biopsias de piel de la nuca,

sólo algunos pacientes muestran signos positivos, especialmente durante la fase temprana de la enfermedad clínica.

No obstante, la sensibilidad general de la prueba AF es más elevada en las biopsias de piel que en las impresiones corneales.

El virus de la rabia puede aislarse en cultivos celulares y de cieros tejidos y líquidos, especialmente la saliva y el líquido cefalorraquídeo.

Las muestras de saliva deben mantenerse congeladas luego de su recolección; el contenido de la escobilla debe expresarse en el medio de recolección; la escobilla debe ser retirada, y la muestra debe enviarse congelada para su ulterior examen. El material de biopsia y el líquido cefalorraquídeo deben congelarse después de su retiro. Al medio de recolección no se le deben agregar agentes conservadores en ningún caso.

En algunas raras ocasiones, será necesario examinar las biopsias de encéfalo para detectar la presencia de antígenos o virus de la rabia; de ser posible, en la búsqueda del antígeno se debe emplear la técnica AF. Sin embargo, aun en las etapas avanzadas de la enfermedad, la biopsia, la saliva o el líquido cefalorraquídeo pueden estar libre de virus.

4.6.- TITULACIÓN DE ANTICUERPOS

Los anticuerpos neutralizantes en el suero o en el líquido cefalorraquídeo de pacientes no vacunados pueden medirse por la prueba de neutralización en suero de ratón (mouse serum neutrlaization test-MNT) o por la prueba rápida de inhibición focal de la fluorescencia (rapid fluorescent focus inhibition test-RFFIT). El Comité recomendó que, de

ser posible, la prueba MNT fuese reemplazada por la de RFFIT, debido a que esta última es más rápida y tan sensible como la primera.

Un ensayo de inmunosorción ligada a enzimático (ELISA) empleando glucoproteína antirrábica purificada ha sido utilizado para determinar los niveles de anticuerpos neutralizantes de virus en el suero de varias especies, incluyendo el ser humano. El ensayo puede efectuarse en el terreno (con la ayuda de un estuche especial) y proporciona resultados en unas pocas horas. Además, parece ser bastante reproducible, aunque es limitada su sensibilidad. La medición puede abarcar diversos anticuerpos, aparte de los anticuerpos neutralizantes de virus.

5.0.- VACUNAS ANTIRRÁBICAS

CONSIDERACIONES GENERALES

Se ha logrado un progreso considerable en la producción y empleo de las vacunas antirrábicas en el último decenio. Sin embargo, la disponibilidad de vacunas antirrábicas de un nivel elevado de inmunogenicidad e inocuidad sigue siendo un objetivo no alcanzado aún en muchas regiones del mundo. Las vacuna preparadas en cultivos celulares deben reemplazar a las derivadas de tejido cerebral lo antes posible.

Es necesario que se imponga un estricto control de la calidad de las vacunas ("control durante el proceso"), y las autoridades nacionales de los respectivos países deben efectuar pruebas rigurosas de la inocuidad y actividad de los productos acabados. Cuando

sea apropiado, se deben llevar a cabo pruebas serológicas en una muestra representativa de animales y de personas vacunadas, a fin de evaluar la inmunogenicidad de la vacuna en el terreno. Todos los casos de rabia que ocurran en sujetos vacunados deben ser sometidos a una investigación exhaustiva: además de la ineficacia de la vacuna por no poseer la actividad requerida, deben ser consideradas como posibles causas de muerte las variantes de los virus rábicos y los virus relacionados con la rabia.

Existe una necesidad urgente de reducir el costo de las vacunas derivadas de cultivo celular, tanto para uso veterinario como para uso médico. En los países en que la producción de vacunas mediante cultivo celular está en sus inicios, puede lograrse un ahorro considerable si se producen conjuntamente vacunas para uso veterinario y para uso médico. Con respecto a las vacunas para uso en animales, se necesitan vacunas para inmunizar a diversas especies de animales silvestres y perros.

Es necesario que las cepas víricas empleadas en la producción de vacunas antirrábicas sean cuidadosamente seleccionadas, y se deben efectuar controles periódicos para verificar la identidad antigénica de dichas cepas, como también la identidad y pureza de las líneas celulares utilizadas. Debe haberse comprobado que las cepas empleadas en la producción de las vacunas ofrecen protección contra la infecciones por los virus locales del terreno. Es importante que los Centros Colaboradores de la OMS sirvan como fuentes de

provisión de vacunas de siembra, como laboratorios de referencia y para el examen de las cepas, y como medios de adiestramiento de personal en las técnicas de lucha antirrábica.

En la producción de vacunas antirrábicas inactivadas se emplean diversas cepas rábicas fijas, a saber:

Cepa Pasteur de París de virus rábico fijo de conejo; adaptada también a las células Vero.

Cepa Pasteur PV-12 de virus rábico fijo de conejo; también adaptada a las células BHK-21.

Cepa Pitman-Moore (PM) (ATCC VR-320) de virus rábico fijo, adaptada a células humanas diploides, primarias de riñón de perro, Vero, y Nil-2.

Cepa de encéfalo de ratón CVS-27 (Challenge Virus Standard) (ATCC VR-321) de virus rábico fijo; también adaptada a células BHK-21.

Cepa Kissling CVS-11 (ATCC VR-959), adaptada a las células BHK-21.

Virus rábico adaptado al embrión de pollo LEP (40-50 pases) (ATCC VR-138) Flury; adaptado también a células primarias de embrión de pollo y BHK-21

Virus rábico adaptado al embrión de pollo HEP (227-230 pases) (ATCC VR-139) Flury; adaptado también a células primarias de embrión de pollo.

Virus rábico adaptado al embrión de pollo (100 pases) Kelev.

Cepa ERA (Evelyn Rokitniki Abelseth) (ATCC VR-332) de virus SAD, adaptada a células de riñón de cerdo; adaptadas también a células BHK-21.

Virus SAD (Street - Alabama - Duffering), adaptado a células BHK-21.

Cepa Vnukovo-32 de virus SAD, adaptada a células primarias de riñón de hámster.

Cepa Beijing de virus fijo de la rabia, adaptada a células primarias de riñón de hámster.

5.1.- VACUNAS PARA SERES HUMANOS

NOVEDADES EN LA PRODUCCIÓN DE VACUNAS DE TEJIDO CEREBRAL

La técnica fuenzalida - Palacios para la preparación de vacuna de encéfalo de ratón lactante ha sido modificada con la intención de reducir aún más el nivel de sustancias encefalitogénicas en el producto acabado. Hoy en día se preparan vacunas empleando ratones de no más de un día de vida en el momento de la inoculación. Aún se sigue recomendando la centrifugación de la suspensión de encéfalo a 17 000 g durante 10 minutos.

5.2.- VACUNA PURIFICADA DE EMBRIÓN DE PATO

El virus fijo se cultiva en huevos de pato que están embrionando y se inactiva con B-propiolactona. La vacuna purificada ofrece la misma inmunogenicidad e inocuidad que las vacunas modernas preparadas en cultivos celulares.

5.3.- VACUNAS DE CULTIVO CELULAR

En la actualidad existe una amplia disponibilidad de vacunas preparadas en cultivos celulares, en las cuales se combinan la inocuidad y un alto grado de inmunogenicidad. Se emplean diversos tipos de cultivos celulares en la producción de vacunas antirrábicas de uso médico:

Células primarias (riñón de hámster, riñón de perro, o fibroblastos de embrión de pollo.

Líneas celulares diploides (humanas o de mono rhesus.

Líneas celulares continuas (células Vero).

Los adelantos en la biotecnología, tales como el cultivo de líneas celulares continuas sobre microtransportadores en fermentadores, han hecho posible la producción de vacunas antirrábicas en escala industrial y a costos reducidos.

En la actualidad para la producción de vacunas antirrábicas para uso en animales se emplean líneas celulares continuas (tal como las células de riñón de hámster lactante (línea 21). Debido a que la producción de virus de la rabia es de alto rendimiento, no es necesaria la concentración del virus. Estas líneas celulares podrían ser aceptables en el futuro para la producción de vacunas antirrábicas de uso médico, siempre que cumplan con las normas publicadas por la OMS con respecto a las vacunas de uso médico preparadas en líneas celulares continuas (16).

5.4.- REQUISITOS DE POTENCIA

El Comité destacó la importancia de verificar la actividad de cada lote de vacuna antes de autorizarse su empleo. Las modernas vacunas antirrábicas de uso médico, sumamente purificadas, deben tener una actividad mínima, media por la prueba NIH, de 2,5 UI por dosis (16, 17). La actividad mínima de la vacuna de encéfalo de ratón lactante para uso humano debe ser de 1,3 UI por dosis (1), sea cual fuere el número de dosis requeridas para el tratamiento postexposición. El Comité recomendó asimismo que el Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos considere modificar las normas relacionadas con la vacuna antirrábica para la inoculación humana, en el sentido de que las

autoridades nacionales de control puedan autorizar el empleo de vacunas cuya actividad sea inferior al mínimo recomendado, siempre que se haya comprobado que dichas vacunas provoquen en las personas un nivel apropiado de anticuerpos neutralizantes de virus.

5.5.- VACUNAS PARA ANIMALES

VACUNAS DE TEJIDO NERVIOSO

Las vacunas de tejido nervioso inactivadas pueden producirse a partir de encéfalos de ovejas o ratones recién nacidos. Se ha demostrado que estas vacunas son eficaces en los programas de inmunización en masa de perros en Africa del Norte (las de encéfalo de oveja), y en América Latina y el Caribe (las de encéfalo de ratón lactante).

5.6.- VACUNAS DE CULTIVO CELULAR

VACUNAS PARA USO PARENTERAL

Selección del tipo de vacuna. Las vacunas de virus vivo modificado (MLV) y las vacunas inactivadas pueden producirse en cultivos celulares, empleando células primarias o líneas celulares continuas. Los sistemas de células /virus de siembra varían considerablemente de un fabricante a otro. Es de esperar que aumente el uso de vacunas inactivadas para la inmunización de los animales, como resultado de los recientes adelantos logrados en las técnicas de producción de vacunas.

La duración de la inmunidad y de la inocuidad es especialmente importante cuando se selecciona la vacuna para su empleo en una campaña de vacunación en masa. Se recomienda el uso de vacunas que provean una inmunidad estable y duradera, ya que es el método más eficaz de lucha contra la rabia y su eliminación en los animales. Sea cual fuere la vacuna utilizada, debe administrarse adecuadamente para proveer la protección deseada.

Vacunas combinadas. No cabe duda que el uso de vacunas combinadas ha de dar como resultado una gama más amplia de estrategias inmunoprofilácticas contra diversos patógenos microbianos, y ya ha logrado simplificar el calendario de vacunación. No se han recibido notificaciones que indiquen la existencia de una inhibición competitiva de la respuesta inmune para las vacunas combinadas, pero cada producto nuevo debe investigarse

en lo que respecta a su actividad inmunogénica en general. Debe prestarse atención a todos los componentes de la vacuna, incluso al antígeno de la rabia.

Las vacunas combinadas ya se están empleando en la actualidad para la inmunización de perros y gatos. Varios antígenos diferentes se incorporan a la vacuna antirrábica canina, tales como el del moquillo canino, la hepatitis canina, la leptospirosis, y el parvovirus canino. Las vacunas combinadas para gatos pueden incluir otros antígenos, tales como el del virus de la panleukopenia felina, el calicivirus felino, y los parvovirus felinos. Se dispone asimismo de una vacuna combinada antirrábica y antiaftosa para su empleo en bovinos, ovejas y cabras.

5.7.- VACUNAS PARA ADMINISTRACIÓN ORAL

Vacunas de virus vivo modificadas. En los últimos 20 años se han propuesto varios tipos de vacunas de virus vivo modificadas para la inmunización oral de animales; sin embargo, se ha comprobado que sólo cinco son adecuadas para ser utilizadas en el terreno para la vacunación de zorros (en el Canadá y en Europa) y caninos (en Finlandia). Todas estas vacunas son derivas del virus SAD original.

A continuación se indica el origen de estos virus.

Vacunas recombinantes. Se ha elaborado un virus de vaccinia recombinante que expresa el gen glucoproteínico del virus rábico (VRG) mediante la inserción del CADN de la glucoproteína de la cepa ERA en el gen de kinasa de timidina del virus de vaccinia (cepa Copenhague).

Cuando se la administra pro vía oral (por instilación directa en la boca o en el cebo) a zorros o mapaches jóvenes y adultos, una dosis de 108 TCID50 (dosis infectiva media de cultivo tisular) de VRG provoca títulos elevados de anticuerpos neutralizantes de virus y confiere protección contra una prueba de desafío.

5.8.- REQUISITOS DE POTENCIA

El Comité recomendó que no se autorice el uso de vacunas inactivadas de uso veterinario con una potencia de menos de 1,0 IU por dosis, medida por la prueba NIH, a menos que se haya demostrado, mediante un experimento adecuado, que la inmunidad que

confieren esas vacunas dura un año, como mínimo, en las especies en las cuales ha de ser empleada la vacuna.

La actividad de las vacunas vivas y de las inactivadas debe ser verificada periódicamente después de su distribución. La vacuna inactivada, aun en su forma líquida, y la vacuna de virus vivo modificada y liofilizada son relativamente estables si las condiciones de almacenamiento son apropiadas. Se recomienda que para verificar esto último, las muestras provenientes del terreno cuya fecha de vencimiento esté próxima sean sometidas a prueba, empleando métodos aplicados a los productos recién fabricados.

Si bien en general no se han establecido las normas mínimas de actividad para las vacunas orales para la inmunización de animales salvajes, se conocen las dosis medias eficaces (ED50) de diversas vacunas de virus vivo modificadas y de vacunas recombinantes.

Para comprobar la eficacia de las vacunas propuestas para la inmunización por vía oral, debe mantenerse en cautiverio un número suficiente de animales de la especie destinataria, para vacunarlos y luego someterlos a prueba con el virus. La actividad de las vacunas debe ser normalizada a niveles cuantificables (unidades formadoras de placas/ml, TCID50/ml, por ejemplo). Una vez demostrada la eficacia de la vacuna en la especie destinataria bajo condiciones de laboratorio, entonces la vacuna debe administrarse en un cebo idéntico al que se ha de emplear en los ensayos en el terreno. Las diluciones seriales de la vacuna de prueba determinarán el ED50. Seguidamente, los animales deben mantenerse en expectativa por un mínimo de 6-12 meses antes de ser sometidos a prueba con una cepa del terreno administrada por vía intramuscular; el intervalo entre la administración de la vacuna y la prueba depende de la rapidez de renovación de la especie destinataria. La evaluación de la actividad no debe basarse exclusivamente en la capacidad de la vacuna de inducir anticuerpos neutralizantes de virus en la especie destinataria; es necesario también efectuar pruebas de estabilidad para demostrar que la actividad de la vacuna permanente estable en las condiciones reinantes en el terreno.

5.9.-INOCUIDAD

VACUNA PARA USO PARENTERAL

Las normas de actividad cuentan con la aprobación del Comité de Expertos en Patrones Biológicos (16, 17).

Las autoridades nacionales de reglamentación han establecido varios tipos de pruebas de inocuidad para las vacunas antirrábicas inactivadas. Estas pruebas están descritas en La rabia.

En vista del peligro de que se produzcan reacciones encefalitogénicas, debe pensarse en suprimir las vacunas de tejido nervioso.

En el ser humano no debe emplearse nunca una vacuna que contenga virus vivo; la ausencia de virus vivos debe confirmarse mediante las pruebas más sensibles existentes.

La vacuna acabada no debe contener niveles detectables de B-propiolactona ni de ningún otro agente inactivante, excepto en el caso de la vacuna Semple, en la cual puede permitirse que el producto acabado contenga fenol. A las vacunas antirrábicas de uso médico no se les debe agregar ningún antibiótico.

El Comité recomendó que la prueba de inocuidad abarque no sólo el material de virus de siembra, sino también los cultivos celulares y otros ingredientes biológicos empleados en la producción de la vacuna. El Comité recomendó que las nuevas vacunas antirrábicas para animales sean puestas a prueba en la especie para la cual se han de utilizar. El número de animales disponibles para este tipo de prueba por lo general es insuficiente para demostrar las reacciones inusuales entre virus y huésped, y cualquier problema relacionado con la vacuna durante su empleo en el terreno debe ser notificado a las autoridades nacionales e internacionales correspondientes, y debe investigarse rigurosamente.

6.0.- VACUNAS PARA INMUNIZACION ORAL DE ANIMALES SALVAJES Y DOMÉSTICOS

VACUNAS DE VIRUS VIVO MODIFICADAS

Estudios laboratoriales. Cuatro vacunas relacionadas con SAD (ERA, SAD - BERN, SAD-B-19 y Vnukovo-32) son patogénicas para los ratones adultos (por las vías intracerebral, intramuscular, y oral), y para muchas otras especies de roedores. No parecen ser patogénicas para los carnívoros de Norte - América y Europa, y para otros grandes mamíferos cuando son administradas por vía oral, excepto en el caso de la mofeta.

La vacuna SAG es un mutante de supresión de la SAD elaborada empleando anticuerpos monoclonales seleccionados. La vacuna SAG no es patogénica para los ratones adultos ni para ningún otro roedor silvestre, sometidos a prueba por las vías oral, intramuscular o intracerebral; sin embargo, es patogénica para ratones lactantes cuando se la administra por las vías intracerebral y oral.

Estudios sobre el terreno. La vacuna SAD - Bern ha sido empleada en cápsulas plásticas engrapadas a cebos de cabezas de pollo. Entre octubre de 1978 y octubre de 1990 se distribuyeron 1300 000 cebos de ese tipo de Suiza. A través de una vigilancia continua se logró detectar tres casos de rabia inducida por la vacuna. No se registraron otras muertes relacionadas con la vacuna en más de 900 animales examinados.

La vacuna SAD-B19 se ha usado ampliamente en el terreno. En efecto, entre 1983 y 1990 se distribuyeron más de 20 millones de cebos que contenían este virus en Europa (incluyendo Alemania, Bélgica, Francia, Italia, y Luxemburgo) sin que se hayan notificado muertes entre las especies no destinatarias.

Entre 1989 y 1990 se emplearon 250 000 dosis de virus SAG 1 en cebos distribuidos en Francia y Suiza. No se registró ningún caso de rabia inducida por la vacuna en esos países.

Entre 1990 y 1991 fueron distribuidos en el Canadá unos 800 000 cebos que contenían vacuna para la inmunización oral de zorros.

Además, se están efectuando ensayos sobre el terreno en la ex Unión Soviética, donde se han distribuido decenas de miles de cebos que contienen la cepa Vnokovo-32.

Evaluación de la inocuidad en especies destinatarias y no destinatarias. La cepa de vacuna propuesta debe ser caracterizada de conformidad con procedimientos recomendados para las vacunas antirrábicas para uso veterinario (17).

La vacuna escogida no debe producir enfermedad alguna en 10 animales jóvenes (de 3-6 meses de edad) pertenecientes a la especie destinataria cuando es administrada oralmente en una dosis 10 veces mayor que la recomendada para uso en el terreno.

Debe considerarse también la posibilidad de que haya excreción de virus vacunal en la saliva de los animales descritos anteriormente. Después de la inmunización, deben tomarse muestras con escobilla diariamente. Después de 3-4 días ya no debe estar presente ningún virus. Cualquier virus que se recolecte debe ser caracterizado empleando anticuerpos monoclonales.

Además, siempre que sea posible, a un mínimo de 10 y si es posible a 50 de las especies de roedores más comunes en la localidad se les debe administrar la dosis de vacuna empleada en el terreno (es decir, la dosis contenida en el cebo), por vía oral o intramuscular, para lo cual podría ser necesario utilizar diferentes concentraciones y volúmenes de virus, dependiendo del peso y tamaño. No más del 10% de los animales así vacunados deben mostrar signos de rabia ni fallecer a causa de la enfermedad.

A todas las especies de animales silvestres o domésticos de la localidad que puedan recibir los cebos también se les debe administrar por vía oral la dosis de vacuna empleada en el terreno en un volumen ajustado al peso corporal (12).

Todo virus rábico aislado de animales de las zonas de vacunación debe ser examinado empleando anticuerpos monoclonales, a fin de verificar si existen casos de rabia inducidos por la vacuna.

6.1.- VACUNAS ORALES RECOMBINANTES

El desarrollo de la técnica de ADN recombinante ha dado inicio a una nueva era en la lucha contra la rabia. Las vacunas recombinantes no pueden poseer patogenicidad residual alguna por el hecho de que contienen solamente productos de un solo gen no virulento.

La mayoría de las normas de inocuidad que rigen las vacunas de virus vivos son también aplicables a las vacunas recombinantes.

El virus recombinante que expresa el gen glucoproteínico del virus de la rabia (VRG) comparte numerosas propiedades básicas con el virus de vaccinia parenteral, pero difiere en otras características que hacen que el virus vector sea más inocuo. La supresión del gen de kinasa de timidina disminuye en gran medida la patogenicidad de la vacuna para ratones cuando se la administra por las vías intracerebral o peritoneal. Además, no se ha observado ninguna propagación vírica a partir de los sitios conocidos de duplicación de virus y la vacunación por vía oral de docenas de especies animales, incluyendo a los animales silvestres, no ha revelado ninguna patogenicidad residual.

Mediante estudios efectuados en los últimos ocho años se ha podido comprobar que la vacuna VRG no es patogénica en más de 10 especies aviarias y en más de 35 especies mamíferas, incluyendo la mayoría de los huéspedes reservorios de la rabia. Sea cual fuere la dosis vacunal o la vía de administración, los animales vacunados han permanecido clínicamente normales, sin que presenten lesiones muy evidentes ni histopatológicas. Luego de su administración oral, la vacuna VRG se elimina con relativa rapidez (dentro de las 48 horas, por ejemplo). No se han notado efectos secundarios abortivos, teratogénicos u oncogénicos. Se han llevado a cabo ensayos de gran envergadura con la vacuna VRG en el terreno en Bélgica y Francia con zorros, y con mapaches en los EUA, y hasta la fecha no se han recibido notificaciones de efectos adversos. Entre 1988 y 1990, más de un millón de dosis de vacuna VRG contenidas en cebos fueron distribuidas en Bélgica y Francia para la vacunación de zorros. Otras vacunas recombinantes propuestas (que emplean como vector el poxvirus de mapache o el adenovirus humano o animal) deben someterse a pruebas completas de inocuidad antes de iniciar ensayos en el terreno.

En todos los casos, es preciso que las vacunas antirrábicas genéticasmente manipuladas cumplan con todas las recomendaciones nacionales e internacionales relativas a la bioseguridad.

6.2.- MATERIALES DE REFERENCIA Y CEPAS DE VIRUS

PREPARACIÓN INTERNACIONAL DE REFERENCIA DE LA VACUNA ANTIRRABICA:

Hasta 1978, las vacunas antirrábicas se calibran con la 2ª preparación internacional de referencia (18), una suspensión de cerebro infectada, liofilizada, e inactivada por radiación ultravioleta que, reconstituida con 8 ml de agua destilada, corresponde a una suspensión de cerebro al 10%. Se consideró que una parte alícuota de 1 ml de esta preparación reconstituida representaba una dosis humana inmunizante y tenía un valor antigénico de 1.

En 1978 empezaron a emplearse Unidades Internacionales (UI) para la vacuna antirrábica (19), cuando el Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos estableció la 3ª preparación internacional de referencia de la vacuna antirrábica. La actividad asignada al contenido de cada ampolla era de 10UI. La relación entre la 3ª y la 2ª preparación internacional de referencia es la siguiente: 1 ml de la 3ª preparación internacional de referencia reconstituida (utilizando 10 ml de diluyente por ampolla) tiene la misma actividad que 1 ml de la 2ª preparación internacional de referencia reconstituida (utilizando 8 ml de agua destilada por ampolla).

El Patrón Internacional para la Vacuna Antirrábica es la 4ª preparación de referencia. Fue preparado en cultivos de células diploides humanas y fue establecido en 1983 con una actividad definida de 7,8 UI por ampolla (20).

Como se están agotando las existencias de ese Patrón Internaciona para la Vacuna Antirrábica, se está considerando reemplazarlo por otro, preparado en células Vero.

Se insta a los laboratorios nacionales a que preparen sus propias vacunas antirrábicas nacionales de referencia, que se calibrarán contra el Patrón Internacional. la preparación nacional de referencia debe distribuirse a los laboratorios del país que habitualmente produzcan la vacuna. Cuando no se pueda establecer una vacuna nacional de referencia, se facilitarán cantidades suficientes del Patrón Internacional a los países que deseen comprobar las actividades relativas de un lote de producción de vacuna, a fin de utilizar dicho Patrón como referencia internacional.

6.3.- PATRÓN INTERNACIONAL DE SUERO ANTIRRÁBICO

El primer patrón internacional de inmunoglobulina antirrábica fue establecido en 1984, con una actividad de 59 UI por ampolla (22). Ya está preparando su reemplazo debido a que se espera que las existencias se agoten en unos 4-5 años.

Cabe hacer notar que, mientras algunos laboratorios han tenido problemas con la prueba de neutralización vírica en ratones (MNT), se han notificado menos dificultades con la prueba rápida de inhibición focal de la fluorescencia (RFFIT) en cultivos celulares.

Los laboratorios nacionales de control han de preparar sueros de actividad especificada en UI por ml, que se utilizarán habitualmente para las pruebas de neutralización in vitro e in vivo. Se sugiere que la actividad de la inmunoglobulina antirrábica de referencia sea determinada mediante estudios comparados que se realicen en el centro nacional de referencia y al menos en uno de los Centros Colaboradores de la OMS especializados en rabia.

6.4.- REACTIVOS DE REFERENCIA PARA EL DIAGNÓSTICO

En varios Centros Colaboradores de la OMS se han preparado anticuerpos monoclonales contra los diversos determinantes antigénicos de la nucleocapsidia y glucoproteína del virus rábico. Estos anticuerpos pueden distinguir entre los diferente tipos y subtipos de virus. En particular, pueden emplearse para identificar las cepas silvestres de virus rábicos que se originan en diferentes lugares geográficos y especies reservorios, como también cepas fijas utilizadas en la producción de vacuna. Para la realización de

proyectos especiales de investigación, pueden obtenerse de los Centros Colaboradores de la OMS paneles limitados de anticuerpos monoclonales y reactivos de referencia, o bien las cepas que se desea caracterizar pueden enviarse a uno de esos Centros para su identificación.

6.5.- CEPAS DE VIRUS DE SIEMBRA

A intervalos regulares deben emplearse anticuerpos monoclonales y la clasificación de genomas para controlar la identidad de las cepas de virus mantenidas en los laboratorios individuales y utilizadas para la producción de vacuna.

6.6.- PROCEDIMIENTOS PARA AUTORIZAR LA CONSIDERACION Y EMPLEO DE VACUNAS DE CULTIVO TISULAR INACTIVADAS

CONSIDERACIONES GENERALES :

El Comité destacó nuevamente la importancia de determinar la actividad de cada lote de producción de vacuna antes de autorizar su circulación y uso. Además, siempre que sea apropiado, el control de calidad del producto acabado debe estar también en manos de laboratorios independientes, los cuales deben realizar el control de conformidad con procedimientos reconocidos.

Se debe alentar asimismo el establecimiento de laboratorios regionales de control de la calidad. Aquellos países que no disponene de las instalaciones apropiadas para someter a prueba cada lote de vacuna, individualmente deben solicitar ayuda a un Centro Colaborador de la OMS.

Se han detallado las normas internacionales para controlar la actividad de las vacunas antirrábicas de uso médico y veterinario, incluyendo los procedimientos actuales que deben aplicarse para que se autorice la circulación de lotes de vacunas antirrábicas (5, 16, 17).

6.7.- PRUEBAS PARA AUTORIZAR LA CIRCULACIÓN DE VACUNAS

VACUNAS PARA USO HUMANO

Las vacunas para uso humano deben satisfacer las normas mínima de actividad descritas en la sección 4.2.4 del Anexo 1. Además debe estudiarse la inducción de anticuerpos neutralizantes en las personas no expuestas. Después de la inmunización con la vacuna empleando una pauta de inmunización reconocida, el nivel de inducción y de persistencia de los anticuerpos neutralizantes no debe ser inferior al observado después de la inmunización con una vacuna de eficacia comprobada. Una vez que los resultados hayan sido cuidadosamente analizados, es preciso llevar a cabo ensayos de eficacia en personas expuestas.

La inducción de los anticuerpos neutralizantes debe determinarse empleando la prueba de neutralización en ratones (MNT) o la prueba rápida de inhibición focal de la fluorescnecia (RFFIT); los títulos de anticuerpos deben ser medidos, utilizando la misma cepa de virus de prueba, en sueros de personas vacunadas que recibieron ya sea la vacuna de eficacia comprobada o bien la vacuna objeto de la prueba. El virus de prueba debe ser de uso común.

6.8.- VACUNAS PARA USO VETERINARIO

Las vacunas para uso veterinario deben satisfacer las normas mínimas de actividad. Además, debe llevarse a cabo una prueba de eficacia; después de la inmunización, una proporción aceptable (usualmente el 80%) de los animales vacunados debe estar protegida contra un virus rábico de prueba proveniente del terreno, que cause la muerte de al menos el 80% de los testigos; asimismo, debe demostrarse que existe protección al final del período de validez indicado por el fabricante. El número mínimo de animales a ser empleados en cada grupo (vacunados y no vacunados).

debe ser determinado por las autoridades nacionales de inspección, pero en ningún caso ha de ser menor de 10 para perros y gatos y de 5 para animales más grandes. Además, antes de la prueba deben determinarse los niveles de anticuerpos neutralizantes.

6.9.- PRUEBAS PARA EL CONTROL "DURANTE EL PROCESO"

Puede usarse la prueba NIH para el control durante el proceso. sin embargo, a partir de 1984 se han elaborado y se han empleado para el control del proceso de producción pruebas in vitro para la determinación del contenido antigénico de la vacuna antirrábica. Estas pruebas son mucho más sencillas que la prueba NIH y con ellas se evita el uso de animales de laboratorio. Ejemplos de esas pruebas son la prueba de fijación de anticuerpos (antibody - binding test -ABT), la de ensayo de inmunosorción ligada a enzimas (ELISA) y la prueba de inmunodifusión radial individual (single radial imnunodiffusion test-SRD); todas estas pruebas son potencialmente adecuadas para determinar el contenido antigénico de las vacunas que no contienen coadyuvantes. Mediante la prueba ELISA se puede determinar tanto el contenido de glucoproteína como el de proteína de nucleocapsidia.

7.0.- PRUEBA DE ACTIVIDAD PARA LA AUTORIZACION DE UN LOTE

La actividad de las vacunas debe determinarse por la prueba NIH y expresarse en UI por dosis. El anexo 1 provee orientación para el uso de las pruebas de cuantificación antigénica y para la autorización de empleo de las vacunas antirrábicas para uso médico y veterinario.

7.1.- PREVENCIÓN DE LA RABIA EN EL SER HUMANO

CONSIDERACIONES GENERALES :

En vista del índice de mortabilidad extremadamente elevado con respecto a la rabia en el hombre, es sumamente importante prevenir la infección rábica después de la exposición. Se han logrado importantes progresos en la inocuidad y actividad de las vacunas antirrábicas. Como lo hiciera en su informe de 1983 (1), el Comité reiteró su apoyo

a la tendencia de limitar o abandonar por completo, siempre que esto sea económica y técnicamente posible, la producción de vacunas de tejido cerebral que sean encefalitogénicas, y recomendó urgentemente la producción y empleo de vacunas antirrábicas de cultivo celular inactivadas, tanto en los países en desarrollo como en los

desarrollados. Después de la exposición, virtualmente puede asegurarse la prevención de la infección mediante el tratamiento inmediato de la herida, y la profilaxis postinfección con uno de los regímenes recomendados de inmunoglublina antirrábica (RIG) y con vacunas de cultivo celular. Si no se dispone de vacuna antirrábica producida en cultivo celular, puede administrarse vacuna de tejido cerebral (de ser posible vacuna de cerebro de ratón lactante) que posea la actividad adecuada. Debido a que no existen aún vacunas de bajo costo para la inmunización en masa antes de la exposición, debe considerarse la inmunización preexposición individual para todas las personas en alto riesgo de exposición.

7.2.- INMUNIZACIÓN ANTES DE LA EXPOSICIÓN

Para la inmunización de seres humanos antes de la exposición es preferible emplear vacunas derivadas de cultivo celular, debido a que son más inocuas y más eficaces que las vacunas de tejido nervioso.

Es preciso que se ofrezca inmunización a las personas de alto riesgo de exposición, tales como el personal de laboratorio que trabaja con el virus de la rabia, veterinarios, personas que manipulan animales, y funcionarios encargados de la fauna silvestre, y otras personas que viven en zonas donde la rabia es endémica o viajan a dichas zonas.

De ser posible, dicha inmunización debe consistir en la aplicación de 3 dosis intramusculares completas de vacuna antirrábica de una actividad mínima de 2.5 UI por dosis, administradas en los días 0,7 y 28. (No importa que haya unos pocos días de variación) Siempre que sea posible, debe verificarse la presencia de anticuerpos neutralizantes de virus en personas vacunadas, empleando suero colectado 1-3 semanas después de la última dosis. Cuando se trate de adultos, la vacuna debe administrarse en la zona deltoide del brazo. Para niños pequeños, también es aceptable la zona anterolateral del

muslo. Nunca deben aplicarse las inyecciones de vacuna en la zona de los glúteos, ya que esto da como resultado títulos más bajos de anticuerpos neutralizantes.

Se ha demostrado que las vacunas antirrábicas de cultivo tisular o de embrión de pato purificado inducen títulos de anticuerpos adecuados cuando se administran cuidadosamente por vía intradérmica en volumen de 0,1 ml en los días 0,7 y 28. Una vez

reconstituida la vacuna, todo el volumen debe ser utilizado lo más pronto posible. Deben emplearse jeringas y agujas separadas para cada dosis. La aplicación intradérmica de vacuna es de especial interés para las zonas donde las limitaciones económicas inciden en la disponibilidad de la vacuna. Sin embargo, la inmunización antes de la exposición con vacuna de células diploides humanas (HDC) por vía intradérmica, debido a que se ha demostrado que los títulos de anticuerpos neutralizantes de virus son más bajos en pacientes que están recibiendo fosfato de cloroquina. Cuando esto no es posible, la vacuna HDC debe administrarse por vía intramuscular.

Se recomienda la aplicación periódica de inyecciones de refuerzo a las personas expuestas al riesgo de la rabia en forma continua. Se recomienda la observación de las siguientes pautas en la administración de inyecciones de refuerzo:

Todas las personas que trabajan con virus rábicos vivos en un laboratorio de diagnóstico, investigación o producción deben someterse a prueba serológica para determinar la existencia de anticuerpos neutralizantes del virus rábico cada seis meses, y deben recibir inmunización de refuerzo cuando el título baja de 0,5 UI/ml. Las autoridades responsables deben asegurarse de que todo el personal esté debidamente inmunizado.

Todas las otras personas expuestas a riesgos continuo a la rabia deben someterse a prueba serológica en busca de anticuerpos neutralizantes del virus rábico cada año; deben recibir inmunización de refuerzo cuando el título baja de 0,5 UI/ml.

Un certificado de vacunación preexposición debe ser elaborado y entregado a la persona vacunada, con indicación del tipo de vacuna empleada, el fabricante, el número de lote, el título de anticuerpos (si se ha hecho esta prueba), y cualesquiera reacciones alérgicas que haya tenido el vacunado.

7.3.- TRATAMIENTO DESPUÉS DE LA EXPOSICIÓN

CONSIDERACIONES GENERALES

Una combinación de tratamiento local de la herida, inmunización pasiva con inmunoglobulinas antirrábicas (RIG), y vacunación es lo recomendado para todos los casos graves de exposición a la rabia (categoría III). La inmediata y completa limpieza de la herida, y la administración de inmunoglobulinas purificadas de origen humano o equino (ERIG o HRIG), además de la vacuna antirrábica, inmediatamente después de la exposición, virtualmente garantizan una completa protección, y el riesgo de que se presenten complicaciones en el tratamiento postexposición es mucho menor que cuando se emplean vacunas de tejido cerebral. El embarazo y la infancia no son contraindicaciones para la vacunación antirrábica postexposición. Puesto que se han registrado períodos prolongados de incubación, las personas que se presentan para evaluación y tratamiento aun meses después de haber sido mordidas, deben someterse al mismo tratamiento que se hace cuando el contacto ha sido reciente.

Los factores que deben tenerse en cuenta para decidir si ha de iniciarse o no el tratamiento postexposición son los siguientes:

La naturaleza del contacto.

La presencia de rabia en la zona donde tuvo lugar el contacto o de donde proviene el animal involucrado.

La especie del animal involucrado.

La vacunación y estado clínico del animal involucrado, el tipo de vacuna empleada y la disponibilidad del animal para su observación.

Los resultados de las pruebas de laboratorio del animal sospechoso, si se dispone de él.

Cuando un perro o gato aparentemente sano muerde a una persona, puede o no justificarse la iniciación del tratamiento, dependiendo del riesgo que se perciba. Ahora bien, si el animal involucrado es un vector rábico reconocido en la zona donde ocurrió el contacto, no debe esperarse nunca hasta tener los resultados de diagnóstico laboratorial antes de iniciar el tratamiento.

Si se sospecha que el animal tiene rabia, es preciso sacrificar inmediatamente al animal y efectuar un examen del cerebro del mismo. Después de cualquier exposición debe llevarse a cabo lo más pronto posible el tratamiento de la herida y la terapia con suero y vacuna. Si es probable que la especie involucrada no esté infectada de rabia, el tratamiento puede esperar hasta que se tengan los resultados de las pruebas laboratoriales, siempre que pueda hacerse un diagnóstico dentro de las 48 horas. El informe de un laboratorio confiable que indique un resultado negativo, generalmente justifica que se detenga el tratamiento.

Si el animal es un perro o un gato, debe ser puesto en observación, de ser posible bajo la supervisión de un veterinario, durante 10 días. Si el perro o el gato permanecen sanos durante ese lapso, entonces se puede suspender el tratamiento. El Comité sugirió, sin embargo, que las personas que hayan tenido contacto con animales que no sean perros o gatos y que haya sospecha de que sean rabiosos, deben recibir el tratamiento postexposición completo, a menos que el animal pueda ser sacrificado y examinado inmediatamente en un laboratorio de confianza.

7.4.- TRATAMIENTO LOCAL DE LAS HERIDAS

El Comité hizo hincapié en la importancia de administrar inmediatamente el tratamiento local en caso de cualquier mordedura o arañazo que pueda haber contaminado a la víctima con el virus de la rabia, aunque ésta solicite tratamiento después de mucho tiempo de ocurrido el percance.

Los procedimientos de primeros auxilios que se recomiendan son el lavado inmediato y a chorro con agua jabonosa, con un detergente u otras sustancias de reconocido efecto letal sobre el virus rábico. Las personas que viven en zonas infectadas de rabia deben recibir instrucciones sencillas sobre el tratamiento local de una herida, y se les debe advertir acerca del uso de procedimientos que puedan contaminar la herida aún más si es posible debe evitarse la sutura de la herida; sin embargo, si la sutura es necesaria, debe infiltrarse inmunoglobulina antirrábica alrededor de la herida. Cuando esté indicado, la herida puede someterse a otros tratamientos, tal como administrar antibióticos y efectuar procedimientos antitetánicos.

7.5.- ADMINISTRACIÓN DE INMUNOGLOBULINA ANTIRRÁBICA

La inmunoglobulina antirrábica (RIG) debe administrarse en todas las exposiciones de la categoría III, sin tener en cuenta el intervalo entre la exposición y el inicio del tratamiento. Pueden emplearse dos tipos de preparaciones de anticuerpos antirrábicos: inmunoglobulina antirrábica humana (HRIG) e inmunoglobulina antirrábica equina (ERIG). Antes de la administración de ERIG debe efectuarse una prueba térmica. La mayor cantidad posible de la dosis recomendada (20 UI/kg de peso corporal de HRIG o 40 UI/kg de peso corporal de ERIG) debe infiltrarse alrededor de la herida, si esto es anatómicamente posible. Lo restante debe administrarse por vía intramuscular (en la región glútea) en una dosis única, seguida por una vacunación completa.

En algunos países puede conseguirse inmunoglobulina de origen humano (HRIG); sin embargo, es cara y sólo se dispone de cantidades limitadas.

La inmunoglobulina de origen equino (ERIG) se puede conseguir en muchos países y es considerablemente menos costosa que la HRIG. La mayor parte de las preparaciones de ERIG que se utilizan actualmente es altamente purificada y bastante inocua; sin embargo, en todos los casos debe efectuarse una prueba dérmica antes de su uso.

7.6.- LA ENFERMEDAD DEL HOMBRE:

El período de incubación dura de 2 a 8 semanas, pero puede variar desde 10 días hasta 8 meses o más. De 500 casos estudiados, entre 4 y 10% habían tenido períodos de incubación que se extendieron por seis meses o más. La mayor o menor duración de la incubación puede depender de la dosis de virus inyectado por la mordedura, del lugar de la misma y de la gravedad de la laceración. El período de incubación es más largo cuando la herida está más alejada del sistema nervioso central.

La enfermedad comienza con una sensación de angustia, cefalalgia, pequeña elevación de la temperatura corporal, malestar y alteraciones sensoriales imprecisas, a menudo relacionadas con el lugar de la mordedura. El paciente suele sentir dolor e irritación en la región de la herida. En la fase siguiente de excitación, hay hiperestesia y una extrema sensibilidad a la luz y al sonido, dilatación de las pupilas y aun aumento de la salivación. A medida que la enfermedad progresa, hay espasmos en los músculos de

deglución y la bebida rechazada violentamente por contracciones musculares. Esta disfunción de la deglución se observa en la mayoría de los enfermos, muchos de los cuales experimentan contracciones espasmódicas laringofaríngeas a la simple vista de un líquido y se abstienen de deglutir su propia saliva (hidrofobia). También pueden observarse espasmos de los músculos respiratorios y convulsiones generalizadas. La fase de excitación puede ser predominante hasta la muerte o sustituida por una fase de parálisis generalizada. En algunos casos, la fase de excitación es muy corta, y en casi todo el curso predomina la sintomatología paralítica. La enfermedad dura de 2 a 6 días, aunque a veces este lapso es mayor, y de modo casi invariable termina con la muerte.

7.7.- LA ENFERMEDAD EN LOS ANIMALES:

Se distinguen dos formas, la rabia furiosa y la paralítica o muda, según la sintomatología nerviosa predominante.

Perros: El período de incubación dura de 10 días a 2 meses o más. En la fase prodrómica, los perros manifiestan un cambio de conducta, se esconden en rincones oscuros o muestran una agitación inusitada y dan vueltas intranquilos. La excitabilidad refleja en la exaltada, y el animal se sobresalta al menor estímulo. Se nota anorexia, irritación en la región de la mordedura, estimulación de las vías genitourinarias y un ligero aumento de la temperatura corporal. Después de 1 a 3 días, se acentúan en forma notoria los síntomas de excitación y agitación.. El perro se vuelve peligrosamente agresivo, con tendencia a morder objetos, animales y al hombre, incluso a su propio dueño; muchas veces se muerde a sí mismo infligiéndose graves heridas. La salivación es abundante, ya que el animal no deglute la saliva debido a la parálisis de los músculos de deglución, y hay una alteración del ladrido por la parálisis parcial de las cuerdas vocales, con un aullido ronco y prolongado. Los perros rabiosos tienen propensión a abandonar sus casas y recorrer grandes distancias, a la vez que atacan con furia a sus congéneres u otros animales. En la fase terminal de la enfermedad, con frecuencia se puede observar convulsiones generalizadas; luego, incoordinación muscular y parálisis de los músculos del tronco y de las extremidades.

La forma muda se caracteriza por el predominio de síntomas paralíticos, en tanto que la fase de excitación es muy corta o a veces está ausente. La parálisis comienza por los músculos de la cabeza y cuello; el animal tiene dificultades en la deglución y, a menudo por sospecha de que el perro se haya atragantado con un hueso, el dueño trata de socorrerlo, exponiéndose de esa manera a la infección. Luego sobreviene parálisis de las extremidades, parálisis general y muerte. El curso de la enfermedad dura de 1 a 11 días

En Africa occidental ocurre una forma particular de rabia en perros, denominada "oulou fato", que se caracteriza por la modalidad muda de la enfermedad, con corpúsculos de inclusión diferentes a los de Negri, período de incubación corto, diarrea y parálisis progresiva, sin fase furiosa. Se considera que el "oulou fato" es un virus rábico atenuado (Beran, 1981).

Gatos: La mayor parte de las veces la enfermedad es del tipo furioso, con sintomatología similar a la de los perros. En 2 a 4 días de haberse presentado los síntomas de excitación, sobreviene la parálisis del tercio posterior.

Bovinos: En la rabia transmitida por vampiros, el período de incubación es largo, con fluctuaciones entre 25 días y más de 150. Los síntomas predominantes son del tipo paralítico; por ello, se denomina a la enfermedad como rabia bovina paresiante o paralítica. Los animales afectados se alejan del grupo; algunos presentan las pupilas dilatadas y el pelo erizado, otros somnolencia y depresión. Se pueden observar movimientos anormales de las extremidades posteriores, lagrimeo y catarro nasal. Los accesos de furia son raros, pero se pueden notar temblores musculares, inquietud, priapismo e hipersensibilidad en el lugar de la mordedura del vampiro, de modo que los animales se rascan hasta provocarse ulceraciones. Al avanzar la enfermedad, se observan incoordinación muscular y contracciones tonicoclónicas de grupos musculares del cuello, tronco y extremidades. Los animales tienen dificultad en la deglución y dejan de rumiar. Por último, caen y no se levantan más hasta la muerte. La emaciación es notable, el morro se cubre de una baba amarrillenta y espumosa, y el estreñimiento es pronunciado. Los signos paralíticos suelen presentarse entre el segundo y tercer días después de iniciados los síntomas. La duración de

la enfermedad abarca de 2 a 5 días, pero en ocasiones se extiende a 8 - 10 días. Sobre la base de la sintomatología no se puede diferenciar la rabia bobina originada por mordedura de vampiros de la causada por perros, en especial si la ocurrencia es esporádica. Los datos episzootiológicos, tales como la presencia de murciélagos hematófagos, el hallazgo de mordeduras que ocasionan estos quirópteros, la ocurrencia de multiples casos, la preponderancia de manifestaciones paralíticas y sobre todo la ausencia de rabia canina en la región, inducen a la sospecha de rabia transmitida por vampiros. Es de esperar que mediante la técnica de anticuerpos monoclonales se puedan hallar diferencias antigénicas, que permitan distinguir los virus transmitidos por los vampiros de los de los perros.

Otros Animales Domésticos: La sintomatología de la rabia es équidos, ovinos y caprinos no es muy diferente de la de los bovinos. Después de un período de excitación con duración e intensidad variables, se presentan fenómenos paralítifcos que dificultan la deglución y luego provocan incoordinación de las extremidades. Se produce un alteración del gusto y muchos animales ingieren objetos indigeribles. En todo los casos hay una alteración de la conducta. En porcinos la enfermedad se inicia con fenómenos de excitación muy violenta y la sintomatología es, en general, similar a la de los perros. La rabia en ovinos, caprinos y porcinos no es frecuente.

Aves: La rabia adquirida naturalmente es excepcional en esta especie.

Animales Silvestres: La rabia ocurre naturalmente en muchas especies de cánidos y de otros mamíferos. Sobre la base de datos experimentales y algunos epidemiológicos, se considera a zorros, coyotes, chacales y lobos como los m{as susceptibles. Las mofetas, mapaches, murciélagos y mangostas presentan un grado menor de susceptibilidad. Las zarigüeyas son poco susceptibles. En ensayos experimentales se ha demostrado que para infectar mofetas se necesita una dosis por lo menos 100 veces mayor de virus que para los zorros. El período de incubación es variable y raramente menor de 10 días o mayor de seis meses. La sintomatología clínica en zorros, mofetas y mapaches infectados de modo experimental es similar a la de los perros; la mayoría de los animales manifiesta rabia del tipo furioso; algunos , sin embargo presentan rabia muda. La duración de la enfermedad es de 2 a 4 días en zorros y de 4 a 9 días en mofetas. En los murciélagos, tanto hematófagos como no hematófagos, se observa rabia furiosa y a veces muda.

7.8.- PATOGENIA:

El virus rábico, al ser inoculado por vías subcutánea o intramuscular, como sucede naturalmente por una mordedura, se propaga del lugar de inoculación al sistema nervioso central por el axoplasma de los nervios periféricos. La neurectomía de los nervios regionales, con anterioridad a la inoculación con un virus fijo, previene el desarrollo de la enfermedad en un animal de laboratorio. Tiene gran importancia la comprobación experimental de que el virus permanece un tiempo mas o menos largo sin propagarse en el lugar de la inoculación. En la mayoría de ratones inoculados en la almohadilla plantar con virus calle, se pudo prevenir la rabia mediante la amputación de la pata inoculada hasta 18 días después de la exposición experimental. Se comprobó que en el período anterior a la invasión neural el virus se multiplicaba en los miocitos del lugar de la inoculación. El lapso de tiempo que media entre la inoculación del virus y la invasión neural es quizás el único período en el que el "tratamiento vacunal profilático posterior a la exposición puede dar resultados satisfactorios.

Una vez que se produce la infección del sistema nervioso central, el virus se difunde en forma centrífuga a las glándulas salivales y otros órganos y tejidos por medio de los nervios periféricos, de la misma manera en que se produce la progresión centrípeta.

En las glándulas salivales se han comprobado títulos víricos más altos que en el cerebro y también se han hallado título altos en los pulmones; esto indicaría que el agente puede multiplicarse fuera del sistema nervioso central. Se ha aislado o detectado virus en diferentes órganos y tejidos, tales como las glándulas suprarrenales, grasa parda (glándula interescapular) de los murciélagos, riñones, vejiga ovarios, testículos, glándulas sebáceas, células germinativas de los bulbos pilosos, córnea, papilas de la lengua, pared intestinal y otros. Sin embargo, conviene tener en cuenta que la distribución del virus no es uniforme y la frecuencia de la infección de diferentes órganos es variable. Es importante señalar que

siempre que se aísla el virus del as glándulas salivales, se le encontrará asimismo en el sistema nervioso central.

La aparición del virus rábico en la saliva resulta de especial interés en la epidemiología, ya que la mordedura es el principal modo de transmitir la infección. En la mayoría de los casos, la eliminación por la saliva se inicia con el comienzo de la enfermedad, pero en animales de muchas especies se ha comprobado la aparición del agente antes de que se manifestaran síntomas clínicos. En perros se pudo detectar el virus de 1 a 3 días antes de manifestarse la enfermedad y en algunos casos, con 14 días de anterioridad. En un reciente estudio con perros experimentalmente expuestos a virus calle, 4 de 9 perros que contrajeron rabia con el virus de origen etíope lo excretaron hasta 13 días antes de manifestaciones clínicas y 8 de 16 perros rabiosos inoculados con un virus de origen mexicano, hasta siete días antes. Se concluyó que el tiempo de aparición del virus en la saliva depende no solo de la dosis, sino de la cepa del virus. Dado que el virus puede excretarse por más de 10 días y este es el lapso recomendado para la observación de perros mordedores, sería conveniente extender dicho período. En los gatos se pudo comprobar la eliminación del virus por la saliva de 1 a 3 días antes de las manifestaciones clínicamente sano por un período indeterminado, lo mismo que en murciélagos vampiros y en murciélagos no hematófagos.

En varias ocasiones se pudo comprobar una viremia temprana, fugaz, y de bajo título, pero no se ha podido demostrar de modo fehaciente que haya una diseminación hematógena del virus y que la misma desempeñe alguna función en la patogenia de la rabia.

7.9.- FUENTE DE INFECCION Y MODO DE TRANSMISIÓN:

Los huéspedes animales que mantienen el virus rábico en la naturaleza son los carnívoros y los quirópteros. Los herbívoros y otros animales no mordedores, los roedores y los lagomorfos no desempeñan ningún papel en la epidemiología.

8.0.- RABIA URBANA:

El perro es el principal vector de la rabia urbana. La infección se transmite de un perro a otro y del perro al hombre y a animales domésticos, por mordeduras. A pesar del desenlace mortal de la enfermedad, la rabia en las ciudades y poblados se mantiene por una importante proporción de perros susceptibles. La gran densidad de perros y su alta tasa de reproducción anual son factores importantes en las epizootias de rabia canina en América Latina y en diversas regiones. Otros factores importante en el mantenimiento del virus es el largo período de incubación de incubación de la enfermedad en algunos perros. En varias ocasiones se ha demostrado que el virus aparece en la saliva algunos días (2 ó 3 y a veces 13 días) antes del comienzo de la enfermedad y la eliminación del agente por esta vía puede continuar hasta la muerte del animal. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que no todos los perros rabiosos eliminan el virus por la saliva y, en consecuencia, algunas mordeduras no son infectantes. Se estima que cerca de un 60 a 75% de los perros rabiosos eliminan virus por la saliva y su cantidad varía desde apenas vestigios hasta títulos muy altos. Como es obvio, el riesgo de la transmisión del virus al hombre por mordedura o abrasión es mayor cuando la dosis es más alta. Asimismo, el riesgo de contraer la infección aumenta cuando la mordedura se produce en la cara, cuello o manos y disminuye cuando es en el tronco o extremidades inferiores. Muchas heridas menores, por mordedura o rasguño, no contienen suficiente cantidad de virus como para provocar la enfermedad, sobre todo si se ha inferido la lesión a través de la ropa. Antes del establecimiento de los esquemas de profilaxis posexposición, se estimaba que solo se enfermaba un 20% de las personas mordidas por perros rabiosos.

En la actualidad se estima que en América Latina y el Caribe más de 370.000 personas son mordidas cada año y 260.000 se someten a tratamiento. En un estudio en un suburbio industrializado de Buenos Aires, Argentina, se encontró que 3.925 personas U(854 por 100.000 habitantes) habían concurrido al centro antirrábico para su tratamiento por mordedura de perros. El grupo más expuesto al riesgo fue el de menores de 15 años de edad, en su mayoría varones. A causa de su menor estatura, una cuarta parte de ellos había recibido mordeduras en cara y cuello. Un 43,8% del total de los mordidos había sido atacado por perros sueltos en las inmediaciones de las viviendas de sus dueños. El 47,9%

de las heridas fueron punzantes - puntiformes, y un apreciable número de personas tuvo que someterse a tratamiento médico y/o quirúrgico. La mayor parte de las mordeduras ocurren en los meses de calor.

En las zonas urbanas, los gatos siguen a los perros en el número de casos comprobados de rabia. Se considera que los gatos son huéspedes accidentales del virus y quizás no desempeñen un papel importante en el ciclo natural de la enfermedad, pero pueden servir como considerable fuente de infección humana y, por tanto, se justificaría la necesidad de aumentar su vacunación. Los gatos pueden adquirir la rabia de perros infectados o de animales silvestres con los cuales entran en contacto.

Cabe aquí formular un comentario sobre la rabia "abortiva" en perros y el estado de portadores. En trabajos de laboratorio no es raro encontrar que algunos ratones inoculados con virus rábico se enferman y luego se recuperan. Numerosos hechos parecen sugerir que la rabia no es siempre mortal. Casos de rabia abortiva, si bien pocos, se han descrito en varias especies animales, incluso en el hombre. En un área enzoótica de Buenas Aires, Argentina, se examinaron mediante la prueba de cerebro-neutralización 1.015 perros y 114 gatos que habían dado resultados negativos a las pruebas de aislamiento y de inmunofluorescencia para el diagnóstico de la rabia. En los especímenes de cerebro de dos perros y de un gato del total de los examinados se encontraron títulos significativos a la prueba de cerebro-neutralización (en ausencia del virus), lo que se acepta como demostración de que los animales se habían recuperado de la enfermedad, ya que en perros vacunados o muertos por rabia esta prueba es negativa. A juzgar por este estudio, la incidencia de la rabia "abortiva" es muy baja

Un aspecto que ha suscitado controversia desde hace tiempo es la posible existencia de portadores, es decir de animales clínicamente normales que eliminan virus por la saliva. Hasta época reciente, no había una prueba fehaciente de que existiera tal estado de portador de virus rábico. Sin embargo, en Etiopía y en la India, se ha podido aislar el virus de la saliva de varios perros asintomáticos y durante períodos muy prolongados. De 1.083 perros en apariencia sanos examinados en Etiopía, 5 fueron excretores intermitentes del virus en la saliva. En fecha más cercana, se pudo comprobar el estado de portadores en una perra experimentalmente infectada, que se enfermó de rabia y luego se recuperó. Esta perra fue

inoculada por vía intramuscular (con un virus aislado de la saliva de un perro en apariencia sano de Etiopía) y a los 42, 169 y 305 días después de que se hubo recuperado de la enfermedad, se aisló el virus de su saliva. A los 16 meses, después de su recuperación, esta perra murió al parir dos cachorros que nacieron muertos, y pudo comprobarse la presencia de virus rábico viable en las tonsilas, pero no en el cerebro u otros órganos.

La transmisión interhumana de rabia es excepcional. En esta categoría se pueden incluir los dos casos conocidos de rabia por transplante de córnea, uno de los cuales ocurrió en los Estados Unidos y otro en Francia. Los dos casos se produjeron por no haberse sospechado rabia en los donantes. La presencia del virus rábico se ha comprobado en la córnea de animales y del hombre por la técnica de impresión e inmunofluorescencia directa.

8.1.- RABIA SILVESTRES.:

La rabia silvestre se mantiene en la naturaleza en forma similar a la urbana. Dentro de un determinado ecosistema, una o dos especies de mamíferos, en especial carnívoros y quirópteros, se encargan de perpetuar la rabia. En diferentes partes del mundo varias especies silvestres mantienen el ciclo del virus rábico en sus diferentes ecosistemas. En los Estados Unidos, diferentes especies animales mantienen epizootías más o menos independientes en varias áreas. En el este de dicho país, desde Nueva Inglaterra hasta los estados del Atlántico sur, los zorros (Vulpes fulva y Urocyon cinereoargenteus) son los principales huéspedes y vectores de la rabia, las mofetas (Mephitis mephitis) en los estados centrooccidentales, y los mapaches (Procyon lotor) en Florida y Georgia. Ninguna de estas especies constituye un verdadero reservorio, ya que todos los animales de los que se aisla el virus de la saliva mueren a los pocos días de enfermarse. Tampoco se sabe que existan portadores sanos del virus entre otras especies de animales silvestres. Con cierta frecuencia se ha aislado virus rábico de zorros árticos (Alopex lagopus), en apariencia sanos. Sin embargo, no se sabe si parte de ellos o todos no estaban en períodos de incubación de la rabia. Las Epizootias y enzootias entre estos animales dependen sobre todo de la dinámica de la población. Cuando la densidad de la población es alta, la rabia adquiere proporciones epizoóticas y muere un gran número de animales. Así, se estima que hasta un 60% de una población de zorros pueden morir durante una epizootia. Cuando la densidad es baja, la

rabia puede presentarse en forma enzoótica o, con el tiempo, desaparecer del todo. Cuando hay una nueva generación susceptible, ocurren nuevos brotes epizoóticos. La tasa de renovación anual de las poblaciones de zorros es muy alta (hasta un 70% de la población total), y si no se controla su densidad, los brotes pueden repetirse. Sin embargo, se desconoce cuál es la densidad poblacional que debe alcanzar una especie animal p ara la creación de condiciones epizoóticas. El período variable de incubación, que en algunos animales pueden ser muy largos, favorece el mantenimiento de la propagación continua del virus.

Se han encontrado anticuerpos contra el virus rábico en varias especies silvestres, tales como zorros, mapaches, mangostas y murciélagos insectívoros; este hecho indicaría que la infección rábica no siempre conduce a la enfermdad y muerte. En animales poco susceptibles, tales como mapaches, la tasa de reaccionantes puede ser alta en el período posepizoótico. En las glándulas salivales de mangostas rabiosas se han encontrado títulos bajos de virus, y este h echo sugiere que dosis subletales del virus podrían ser transmitidas por mordedura. Incluso en especies altamente susceptibles, como los zorros, se encuentran algunos ejemplares con un título muy bajo de virus en las glándulas salivales. En un estudio de cuatro años de duración, realizado en Grenada, de 1.675 mangostas examinadas se hallaron 498 (30%) con anticuerpos neutralizantes para el virus rábico. Se cree que la condición inmune adquirida en forma natural de una población de animales silvestres es un factor importante para que un brote epizoótico no ocurra en una especie y área determinadas. Es decir, que mientras haya una alta tasa de animales con anticuerpos puede haber transmisión esporádica del virus, pero resultaría difícil que alcance proporciones epizoóticas.

La epizootiolog{ia de la rabia de los quirópteros sigue las mismas pautas que las de otros mamíferos. No se ha comprobado de modo fehaciente que haya portadores entre los murciélagos, como se había creído con anterioridad; los murciélagos mueren cuando se enferman de rabia y nunca se ha aislado virus de las glándulas salivales sin que también lo hubiera en el cerebro. Se ha comprobado que algunos murciélagos podrían eliminar el virus por la saliva durante 10 días o más antes de la muerte, pero tal fenómeno se ha observado en otras especies animales, y se ha aislado el agente de la saliva de mofetas por lo menos

durante 18 días y en zorros durante 17. Asimismo, es de suponer que algunos murciélagos se recuperan de la enfermedad y, tal como sucede con otros mamíferos silvestres, se hallan anticuerpos neutralizantes en vampiros de áreas donde ocurren brotes de rabia bobina. En un área de tal característica de Argentina, se encontraron anticuerpos en el suero de 24 de 99 vampiros examinados, sin que se comprobara la presencia de virus en el cerebro y otros tejidos ni anticuerpos neutralizantes en el sistema nervioso central, lo que indicaría que los animales no se había enfermado de rabia. Se ha sugerido que los anticuerpos séricos podrían deberse a repetidas infecciones subletales, pero faltan evidencia experimentales al respecto.

La rabia selvática es un peligro permanente para el hombre y los animales domésticos. Cuando los animales silvestres están rabiosos, se aceran a los pobladores y pueden agredir al hombre y a sus animales. Por otra parte, debe tenerse en cuenta que la proporción de carnívoros silvestres que eliminan el virus por la saliva es más alta que la de perros. Las principales víctimas suelen ser los bovinos, tanto en Europa como en Canadá y los Estados Unidos. En área donde se ha erradicado la rabia canina, esta puede ser reintroducida por los carnívoros silvestres si la población de perros no se inmuniza en forma adecuada.

La transmisión de la rabia, tanto silvestre como urbana, se produce sobre todo por mordedura de un animal eliminar del virus por la saliva a otro animal susceptible, incluido el hombre. En los {ultimos años se sabe de casos humanos de rabia adquirida por vía aerógena. En una cueva de Texas (Frío Cave), Estados Unidos, donde se refugian durante el verano millones de murciélagos de cola libre (Tadarida brasiliensis), ocurrieron dos casos en científicos que permanecieron en el lugar algunas horas y no recibieron mordedura alguna. En la misma cueva, también se comprobó la transmisión por vía aerógena en coyotes y zorros encerrados en jaulas a prueba de murciélagos o artrópodos. Es probable que los aerosoles se hubieran producido por la saliva (y orina) de los murciélagos insectívoros. Asimismo, el virus fue recogido del aire de la cueva por aparatos especiales e inoculado en zorros que se enfermaron y murieron de rabia. Otro caso ocurrió en el laboratorio; la víctima fue un microbiólogo que estaba preparando una vacuna concentrada. En las Cruces, Nuevo México, Estados Unidos, se describió un brote

epizoótico en una estación experimental, donde se mantenían diferentes especies de animales silvestres (entre otros, zorros, coyotes y zarigüeyas) en jaulas individuales, sin posibilidad de contacto directo y transmisión por mordedura. La transmisión se atribuyó a la diseminación aérea de un virus cuyo probable origen sería el murciélago, y que estaría especialmente adaptado a la transmisión por aerosoles. De modo experimental se han podido infectar animales de laboratorio por vía digestiva y se ha comprobado la infección por canibalismo en madres de ratones lactantes inoculados con virus rábico. Se cree que este modo de transmisión puede desempeñar algún papel en la propagación de la rabia entre animales silvestres. No se conocen casos humanos de rabia adquirida por ingestión, aun cuando se ha detectado el virus en la leche de algunas vacas rabiosas.

8.2.- DIAGNOSTICO:

La prueba preferida es la de inmunofluorescencia directa, que resulta rápida, muy sensible y específica. La eficacia de la prueba depende de la competencia del técnico y de la calidad de los reactivos, en especial del conjugado. El Comité de Expertos de la OMS en Rabia recomienda que al introducirse esta prueba en un laboratorio debe usarse en forma simultánea con la de inoculación en ratones lactantes, durante un año por lo menos (Organización Mundial de la Salud, 1984). También se recomienda inocular ratones con material de cerebro de un animal sospechoso que ha mordido a una persona, si la prueba de inmunofluorescencia resulta negativa. Otra ventaja de la técnica de inmunoflurorescencia sobre las otras pruebas, es que puede usarse mientras el paciente o el animal rabioso está aún con vida. Para tal fin se emplean impresiones corneales, raspado de mucosa lingual, tejido bulbar de folículos pilosos y cortes cutáneos congelados. La sensibilidad de la prueba en estas condiciones es limitada, y se confirma el diagnóstico cuando resulta positiva, pero antes un resultado negativo no se puede excluir la posibilidad de la infección. Estas pruebas pueden ser muy útiles en animales mordedores, para instituir un tratamiento profiláctico temprano en personas expuestas.

La inoculación intracerebral de ratones para aislamiento del virus sigue siendo una de las pruebas más útiles para el diagnóstico de la rabia. Se recomienda el empleo de ratones lactantes de hasta tres días, ya que son más sensibles que los animales de mayor

edad. Esta prueba rinde los mejores resultados si se combina con la de inmunofluorescencia. Con el propósito de obtener un diagnóstico rápido, que es tan importante para tomar una decisión sobre el tratamiento profiláctico en personas expuestas, se puede inocular un mayor grupo de ratones con el material del animal mordedor e ir sacrificándolos a partir del cuarto día de la inoculación y examinar sus cerebros por la prueba de inmunofluorescencia.

En los países en desarrollo sigue siendo útil para el diagnóstico el examen microscópico de los corpúsculos de Negri, que es un procedimiento simple, rápido y económico. Aunque es el método menos sensible, un investigador experimentado puede obtener un diagnóstico correcto en 80 a 90% de los casos, sobre todo en perros muertos de rabia furiosa. La detección de los corpúsculos de Negri mediante las tinciones de Sellers, May-Grunwald, Mann u otra técnica asegura el diagnóstico de rabia, pero cuando no se encuentran esas inclusiones no se puede excluir la posibilidad de la infección.

Se recomienda no limitar los exámenes al tejido nervioso sino también investigar la presencia del virus en las glándulas salivales, en especial las submaxilares.

Es muy importante que las muestras lleguen al laboratorio en buenas condiciones de conservación. En un estudio realizado con tejidos en deterioración progresiva, se comprobó que la primera prueba que se hace negativa es la del examen de corpúsculos de Negri, luego la de inoculación en ratones y, por último, la de inmunofluorescencia.

Las pruebas serológicas se usan habitualmente para conocer la capacidad inmunogénica de las vacunas y la respuesta inmune de personas sometidas a un régimen de pre o posinmunización. Además de la prueba de neutralización en ratones, por reducción de placas o de inhibición del campo fluorescente, se han perfeccionado otras pruebas rápidas, entre ellas, la prueba modificada de contrainmunoelectroforesis, la de inmunoadherencia-hemaglutinación y ELISA. Todas las pruebas que miden anticuerpos neutralizantes son útiles para conocer el grado de resistencia contra la infección.

8.3.- CONTROL:

Cabe considerar:

los programas de control y erradicación de la rabia urbana;

las medidas de control de la rabia silvestre;

las medidas de transporte internacional de animales y

4) los procedimientos de vacunación contra la rabia humana en el nivel individual, tanto previos como posteriores a la exposición.

8.4.- CONTROL Y ERRADICACIÓN DE LA RABIA URBANA.

El enfoque más racional para prevenir la rabia humana consiste en el control y la erradicación de la infección de los animales domésticos, sobre todo de los perros.

Los procedimientos usados en los programas de control y erradicación de la rabia urbana tienen por objeto la reducción rápida de la población de animales susceptibles, mediante la inmunización de los perros y gatos con dueño y la eliminación de los perros callejeros. Para interrumpir las epizootias urbanas, se recomienda la vacunación, en el plazo más breve posible, de por lo menos 80% de toda la población canina de la ciudad y de sus áreas adyacentes. Una vez conseguida la interrupción de la epizootía, se debe continuar con la vacunación de los animales que no se inmunizaron con anterioridad, tanto de la generación vieja, como de los incorporados por crecimiento vegetativo o introducidos de otras áreas. Las campañas de vacunación pueden realizarse mediante visitas domiciliarias, por puestos fijos o clínicas móviles donde se concentran los perros de cada barrio, pero cuando los recursos lo permiten, es preferible el primer procedimiento.

Actualmente se dispone de un gran número de vacunas inocuas y de gran actividad para uso en perros. Las vacunas son de dos tipos, de virus inactivado y de virus vivo modificado (VVM). Entre las primas, se distinguen las elaboradas con virus fijo en tejido nervioso y las elaboradas en cultivo celular. Entre las vacunas de virus vivo se encuentran las preparadas en embrión en pollo mediante un pequeño número de pases (LEP: "low egg passage") o de numerosos pases (HEP:"high egg passage"), y la elaborada en riñón de cerdo (cepa ERA). Si bien son pocos los casos de rabia provocados por las vacunas VVM

en perros y gatos, es indudable que las vacunas de virus inactivado presentan las mejores garantías de inocuidad.

Las vacunas que más se emplean en América Latina son las de cerebro de ratón lactante (CRL) inactivada, y en la actualidad les siguen en importancia numérica varias elaboradas en cultivo de tejido (Centro Panamericano de Zoonosis, 1980). De acuerdo con ensayos comparativos de diferentes tipos de vacuna para animales, se estableció que las vacunas VVM de cultivo celular y la Flury LEP en embrió de pollo confieren, con una sola inyección., una inmunidad por tres años, y que la vacuna CRL inactivada protege todos los perros durante un año y 80% durante tres. Por consiguiente, los dos tipos de vacuna más empleadas en América Latina son de eficacia comprobada. Se recomienda el sometimiento oficial de cada lote de vacuna de cualquier tipo a pruebas de inocuidad y actividad. Una vacuna producida en células BHK e inactivada por etilenimina (PV-BHK-EI), de los perros cuando se los desafió con virus calle a los 12 y 25 meses de vacunas y 89% a los tres años.

En las campañas de vacunación en masa, el Comité de Expertos de la OMS en Rabia recomienda que se practique cada año la inmunización primaria de todos los perros comprendidos entre tres meses y un año la inmunización primaria de todos los perros comprendidos entre tres meses y un año de edad. Los perros deberán revacunarse de acuerdo con la duración de la inmunidad que confiere el tipo de vacuna empleada. Los cachorros menores de tres meses pueden vacunarse con una vacuna inactivada, pero deben ser revacunados lo antes posible después de cumplir esa edad.

Los gatos pueden vacunarse con una vacuna inactivada o de virus vivo modificado, con excepción de la Flury LEP, que puede resultar patógena para estos animales. La edad recomendada para la vacunación es la misma que para los perros, y la revacunación debe ser anual hasta que se disponga de más información sobre la duración de la inmunidad en estos animales.

Deben eliminarse los perros o gastos que han sido mordidos por un animal rabioso. Se puede realizar una excepción cuando hay seguridad de que el animal mordido había sido vacunado con una vacuna activa y que aún está dentro del período de inmunidad prevista para ese producto biológico. Si se acepta no sacrificarlo, el animal mordido deberá quedar confinado y en observación por lo menos durante tres meses.

El control de perros vagabundos se puede llevar a cabo mediante programas de envenenamiento selectivo o por recolección a cargo de perreras. En este último caso, el perro puede ser devuelto a su dueño, previo pago de una multa y la vacunación antirrábica.

8.5.-CONTROL DE LA RABIA SILVESTRE: Se deben considerar:

a) El control de la rabia transmitida por quirópteros hematófagos resulta de especial interés para América Latina. Los procedimientos principales de control consiste en vacunar el ganado en las áreas expuestas y en reducir la población de los vampiros. En la actualidad se dispone de excelentes vacunas, entre las cuales se destaca la ERA, que proporciona una protección adecuada por más de tres años. Otras vacunas útiles son la Flury HEP reparada en embrión de pollo, la CRL y PV-BHK-EI con coadyuvante de hidróxido de aluminio, que protegen por m{as de un año. En méxico se utiliza la vacuna de cepa Acatlán, preparada en cultivo tisular de células de vampiro.

La epizootiología de la rabia bovina aún no ha sido bien estudiada, pero en las observaciones realizadas en varios países se indica que esta infección tiene un carácter focal; por tanto, sería posible proteger al ganado mediante vacunación focal y perifocal, sin necesidad de recurrir a la vacunación en masa, que resulta muy onerosa. Para este propósito, se requieren estudios epizootiológicos y un adecuado sistema de vigilancia.

El otro método perfeccionado en los últimos años se basa sobre el empleo de anticoagulantes, como la difenadiona, para reducir la población de vampiros en lugares donde ocurre la rabia bovina. El procedimiento consiste en capturar vampiros con redes de nilón ("redes japonesas") colocados alrededor de los corrales o potreros, untarlos con difenadiona en la región dorsal y soltarlos. Al regresar a sus refugios estos vampiros son aseados por sus congéneres de la colonia, que luego mueren como consecuencia de las hemorragias internas. En los ensayos realizados hasta ahora se ha comprobado que dicho procedimiento es eficaz tanto para lograr una reducción importante del número de vampiros en las colonias, como para prevenir la rabia bovina y humana originada por estos animales. Sin embargo, existiría la posibilidad de que los cadáveres de los murciélagos constituyan un peligro para los animales de otras especies. Por tal motivo, mediante cromatografía de gas se examinaron los residuos del anticoagulante en los vampiros muertos, y solo se encontró

1,17% de la difacinona usada para tratarlos. Si bien en esta investigación se indicó que era reducido el peligro para otras especies, los autores (Burns y Bullard, 1980) recomiendan precaución en el uso del anticoagulante, por desconocerse la susceptibilidad de las diferentes especies al medicamento. Otra técnica consiste en la inoculación intramuscular de bovinos con warfarina, que mata a los murciélagos cuando se alimentan con su sangre.

Para prevenir los casos humanos originados por quirópteros no hematófagos, se debe advertir a la población e instruir especialmente a los niños de que se abstengan de toca o recoger murciélagos caídos o de capturar a los que vuelan durante el día. Asimismo, se puede impedir la entrada de murciélagos a los edificios sellando las vías de entrada y salida. Por otra parte, los murciélagos insectívoros resultan benficiosos para la agricultura y no debe intentarse su control indiscriminado.

El control de la rabia transmitida por carnívoros silvestres de vida terrestre consiste sobre todo en la aplicación de técnicas para reducir la población de la principal especie vectora del virus y responsable por el mantenimiento del ciclo de transmisión, como sería el zorro en Europa, y el zorro, la mofeta y el mapache en los Estados Unidos. Mediante una significativa reducción en la densidad del huésped principal de la rabia silvestre en un área determinada, puede lograrse que disminuya en forma notable el número de casos de infección y esta cese de propagarse. Con tal propósito se emplean cebos tóxicos de fluracetato de sodio o sulfato de talio para las mangostas estricnina para las mofetas y fumigación de las guaridas de zorros con gases tóxicos (compuestos de cianuro o de fosfato de hidrógeno) durante la época de las pariciones. Una medida auxiliar, de menor eficacia, es la caza con armas de fuego y trampas. En algunos sectores de Europa donde se pudo reducir la densidad de la población vulpina a 0,2 zorros por Km2, la rabia desapareció y no ha sido reintroducida. Para evaluar la destrucción de zorros en las áreas de rabia silvestre se ha elaborado un modelo con los siguientes parámetros: a) el nivel crítico de densidad de la población por debajo de la cual cesa de transmitirse la infección; b) la ranovación anual de la población no afectada por la rabia o por las medidas de control y c) la tasa de crecimiento de una población reducida para alcanzar su nivel original. Varios investigadores se han manifestado contra del procedimiento de reducir la población animal ya que implica el sacrificio indiscriminado tanto de animales inmunes como susceptibles y al repoblarse sobre todo cuando se trata de especies animales relativamente resistentes al virus rábico, tales como mapaches y mangostas. En ensayos experimentales se ha demostrado la posibilidad de inmunizar zorros por vía oral mediante cebos que contienen vacunas de virus vivo modificado, en especial ERA o WIRAB (derivada de la anterior y cultivada en BHK). Este procedimiento se encuentra aún en fase experimental y se están estudiando las posibles derivaciones que podrían tener en otros componentes de la fauna, sobre todo los roedores.

8.6.- Medidas de transporte internacionales de animales:

En los países que están libres de rabia, se debe prohibir la introducción de perros y gatos de áreas infectadas, como se hace en Australia, o establecer una cuarentena prolongada de seis meses y simultáneamente inmunizar con una vacuna inactivada a los animales que se introduzcan en el país. En los países donde existe la rabia y no es posible establecer una cuarentena prolongada, se deben exigir certificados oficiales de vacunación para perros y gatos, con un confinamiento adicional del animal en el domicilio, bajo vigilancia veterinaria, hasta completar una cuarentena más reducida.

Los animales silvestres deben ser sometidos a las mismas medidas. En lo posible, se debe prohibir la introducción de animales de áreas enzoóticas. Se recomienda el empleo de vacunas inactivadas, ya que las de VVM pueden ser patógenas para algunas especies silvestres.

8.7.-PREVENCION DE LA RABIA HUMANA:

La profilaxis previa a la exposición se limita a los grupos con alto riesgo, tales como personal de laboratorios, de servicios antirrábicos y programas de control de la rabia animal. Veterinarios y naturistas. Por ahora no se recomienda la vacunación en masa, incluso en áreas epizoóticas, ya que ninguna vacuna es completamente inocua. En América Latina se usa la vacuna CRL para la inmunización previa a la exposición. Con esta vacuna, de alta capacidad inmunogénica y relativamente libre del factor encefalitogénico, se pueden obtener altos títulos neutralizantes al administrar tres dosis de 2 ml día por medio; de tal manera se completa el esquema de vacunación en solo cinco días. A las tres semanas o al mes de la última dosis, es conveniente obtener una muestra de sangre para determinar el título de los anticuerpos y, si resultara bajo, proceder a la administración de una o más dosis adicionales. Se recomienda aplicar una dosis de refuerzo con intervalos de uno a tres años. Las personas vacunas en quienes se ha observado una satisfactoria formación de anticuerpos deben recibir una o más dosis de refuerzo cuando son expuestas a la infección. En los países desarrollados, en la profilaxis previa a la exposición se usa la vacuna en cultivo de células diploides humanas (HDCV = "Human diploid cell vaccine"), que es altamente inmunogénica pero de un costo inaccesible para los países en desarrollo. La vacuna puede administrarse por vía intramuscular con 1 ml o intradérmicamente con 0,1 ml. La conversión serológica se produce en más de 99% de los tratados y perdura dos años en 100% de los vacunados, si se administran tres dosis, en los días 0,7 y 28. La administración intradérmica es de mucho menor costo y tan eficaz como la intramuscular. Efectos secundarios indeseables se observan en menos de 1% de los inmunizados y consisten en dolor muscular, cefalalgia y dolor en el lugar de la inyección. Según datos recientes, en los Estados Unidos, en un lapso de 46 meses hubo 108 (11 por 10.000 vacunados con HDCV) casos de reacciones alérgicas generales, desde la urticaria a la anafilaxia. Pocos tuvieron que ser5 hospitalizados y ninguno murió como onsecuencia de estas reacciones. De los 108 casos, 9 fueron de hipersensibilidad inmediata, presumiblemente del tipo I, 87 de instalación tardía (2 a 21 días después de administrar una o más dosis) presumiblemente del tipo III (depósito del complejo antígeno-anticuerpos en los tejidos activación del complemento e inflamación) y 12 casos de un tipo indeterminado (Organización Mundial de la Salud 1984ª).

TRATAMIENTO GENERAL ESPECIFICO DE LA RABIA

Estado del Animal sin tener en

cuenta si está vacunado

Naturaleza del contacto

En el momento del episodio sospechoso

Durante el período de observación de 10 días

Tratamiento recomendado

I. Contacto sin lesión; contacto indirecto; ningún contacto.

II. Lamedura de la piel, arañazos o erosiones; mordedura leve (en las partes cubiertas de los brazos, del tronco y de las piernas)

 

 

 

 

 

III. Lamedura de las mucosas; mordedura grave (mordeduras múltiples o situadas en cara, cabeza, dedos y cuello)

Rabioso

 

 

a) Presuntos síntomas de rabia

 

 

 

 

b) Rabioso; animal salvaje o animal que no puede ser sometido a observación.

Animal doméstico o salvaje sospechoso de rabia o rabioso, o animal que no puede ser sometido a observación.

 

 

 

Sano

 

 

Rabioso

 

Ninguno

 

 

Iníciese la vacunación

Interrúmpase el tratamiento si el animal sigue sano durante cinco días.

Iníciese la vacunación; si el diagnóstico es positivo adminístrese suero y prosígase la vacunación.

 

 

 

Adminístrese suero y vacuna; interrúmpase el tratamiento si el animal sigue sano durante cinco días.

 MANIFESTACIONES DE LA RABIA

La rabia se presenta en tres fases: la prodrómica, la furiosa y la paralítica. Otros autores sólo reportan dos fases: la furiosa y la paralítica o muda.

a) FASE PRODOMICA:

Esta fase tiene duración que varía de 2 a 4 días, la cual se puede prolongar hasta por semanas. Los síntomas que se presentan en esta etapa no son específicos o visibles, y pueden en ocasiones pasar inadvertidas. Sin embargo, el síntoma característico de este estadío es un cambio de conducta del animal: éste se esconde, no obedece a su amo, tira mordiscos al aire como si quisiera cazar moscas. Existe malestar general, fiebre, irritabilidad. El perro que se encuentra en la calle y que ha entrado en esta fase camina sin rumbo y es muy peligro para las personas que se lo encuentren. El consumo de alimentos se frena, los animales enfermos devoran objetos tales como cuero, paja, excremento, entre otras cosas; la estimulación del sistema nerviosos simpático, en ocasiones, muestra dilatación pupilar, lagrimeo y saliveo.

b) FASE FURIOSA:

Esta segunda fase tiene una duración de horas a tres días. El animal muestra un comportamiento de excitación, la mirada se muestra fija, tiende a morder todos los objetos que se mueven, incluso a si mismo. Presenta cambios de tono en el ladrido y parálisis de los músculos de la masticación. El babeo se presenta intensamente; la presencia de tos es debida a la parálisis de los músculos de la faringe.

c) FASE PARALITICA o "MUDA" :

La dificultad de deglución se acrecienta, el animal no puede comer o tomar nada debido al intenso dolor provocado por las contracciones espasmódicas de los músculos de la faringe.

La falta de alimentos conducen a la acidosis y retención nitrogenada. El dolor se acrecienta cuando el animal observa el agua y non puede tragarla debido al intenso dolor que tiene en la garganta; la sola presencia de un líquido al contacto con las fauses, le provoca un miedo terrible; de aquí el nombre corriente de "hidrofobia". Sobreviene la inmovilidad de las extremidades, parálisis general y después de un lapso de uno a diez días, muere.

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO

Existen varios métodos para el diagnóstico del virus rábico, entre ellos están el histopatológico, la tinción de Sellers, anticuerpos fluorescentes y la prueba biológica.

La tinción de Sellers es una técnica cuya efectividad es del 70%. Se trata de una investigación que se realizó con 233 muestras valoradas por la técnica de Sellers. Se informó que con esta técnica se registraron cerca de 11.7% de reacciones falsas positivas, por lo que muestra la poca seguridad al utilizarla.

El método histopatológico es una prueba tardada y cara, su efectitividad se encuentra entre 70 - 75%.

Por último, la prueba de anticuerpos fluorescentes, técnica rápida cuya efectividad se encuentra en 99%. Es una prueba que hace evidente la presencia del antigeno viral y los cuerpos de Negri a través de improntas o cortes de tejido que emitan fluorescencia en presencia del suero antirrábico con su colorante fluorescente.

En la República Mexicana, durante 1987, se estudiaron 11,125 muestras de cerebro de animal, de las cuales se diagnosticaron 11,013 casos, lo que significa un incremento de 3.5% con respecto a 1986, que registraron 44.5%.

De acuerdo a la positividad de rabia del total de muestras analizadas, los estados con mayor porcentaje de positividad fueron: Querétaro con 96.9%, Nayarit 96.4%, Sinaloa 93.4%, Oaxaca 89.5% y Chiapas 87.2%; mientras que los más bajos fueron Baja California Sur con 20%, Tamaulipas con 14.7%, Nuevo León 13.5%, Quintana Roo 9.7% y Chihuahua con 4.7%.

CUIDADOS Y OBLIGACIONES DEL PERSONAL DE DIAGNOSTICO DE RABIA

Las medidas de precaución son importantes para cualquier persona que tenga contacto con animales o muestras contaminadas con el virus de la rabia.

Se ofrecen varias recomendaciones generales que se deben llevar a cabo para evitar desenlaces fatales. Podemos mencionar algunas:

1. El personal que labora en los centros de salud animal y que tiene contacto con animales, así como aquellas personas que trabajan en perreras, deben de recibir un tratamiento antirrábico preventivo, cuyo tiempo de inmunización dependerá de la vacuna.

2. Debe utilizarse ropa adecuada para trabajar (guantes, botas bata, cubrebocas o, en su caso, un overol en vez de bata).

3. La herramienta de trabajo (cuchillos, bisturí, pinzas, sierra) deben ser siempre los mismos.

4. Cuando se extrajo la muestra de un cadáver para su análisis, es necesario deshacerse de él incinerándolo; o si se trata sólo de un cerebro hay que eliminarlo después de algunos días, luego de confirmar su resultado.

5. Después de concluida la necropsia, debe procederse a la desinfección y lavado del material y herramientas usados, así como el área donde se trabajo (mesa y pisos).

6. Colocar la ropa de trabajo en un mismo sitio para evitar contaminaciones en otras secciones del laboratorio.

7. Por último, lavarse las manos; esta acción hay que hacerla también al principio.

8. Mantener en buenas condiciones el microscopio, para evitar errores en las observaciones.

CONDICIONES PARA EL ENVIO DE MUESTRAS

Las muestras (cerebro o cabeza) que se envían a los centros de sanidad animal, deberán estar en buenas condiciones.

Presentar solicitud con el nombre y dirección del remitente, la cual se anexa a una hielera conteniendo la cabeza o el cerebro de animal.

Dichas muestras deben estar dentro de una bolsa de plástico bien amarrada y rodeada de hielo por fuera de la bolsa, todo esto dentro de la hielera.

Nombre y dirección del propietario del animal, con el objeto de solicitarle certificados de vacunación o cualquier otro dato. Asimismo, la identidad de la persona agredida, con el fin de informarle acerca de los resultados para empezar un tratamiento antirrábico o simplemente para informarle que no existe peligro.

Informar también en qué parte del cuerpo fue la mordida del animal sospechoso, ya que en partes como la cara y la cabeza son de mayor peligro.

Reportar si el animal agresor se encuentra vacunado.

Observar los síntomas del perro agresor en las perreras y, si son muestras éstas deben llevarse a los centros de salud animal.

PREVENCION

La rabia, en la mayoría de los casos es mortal, por lo que la prevención contra esta enfermedad es el único método disponible para controlarla. La prevención consiste en la aplicación de vacunas antirrábicas a los animales de casa, sean perros o gatos, así como para el personal que trabajo en contacto con animales que puedan transmitir la rabia (veterinarios, laboratoristas, agricultores, entre otros).

Según datos proporcionados por la Secretaria de Salud, en 1987 se logró vacunar a cerca de 4,177,440 perros de los 5,148,685 que se tenían como meta final, constituyendo sólo el 81.1% del objetivo.

La primera precaución que se debe seguir cuando un individuo es agredido por un animal sospechoso de rabia, es practicarse una limpieza profunda de la herida dejada por el animal, para que permita remover o eliminar lo más posible la saliva del agresor, lavando la parte con agua y jabón, uso de alcohol etílico si es que se tiene a la mano.

Animal Clínicamente sano:

Cuando una persona es agredida por este tipo de animales en cabeza, cara y cuello, es necesario:

Aplicar tratamiento local en las heridas.

Suministrar una dosis por día hasta completar 5 dosis de vacuna antirrábica.

Observar al animal agresor por un espacio de 5 a 10 días posteriores a la agresión.

En caso de que el animal se observe sospechoso o rabioso, hay la necesidad de aplicar el tratamiento completo.

Cuando el animal se encuentra en buenas condiciones de salud, éste se da de alta a uno a diez días.

Si la persona ha sido agredida en el tronco y extremidades por un animal aparentemente sano, se siguen los siguientes pasos:

Dar un tratamiento local en las heridas.

Observar al animal por un espacio de 5 a 10 días.

Cuando el animal es sospechoso o se enferma de rabia, es necesario que la persona agredida reciba de inmediato el tratamiento completo.

Pero si está sano, se dará de alta a los diez días.

Animal Clínicamente sospechoso:

Cuando la persona es agredida en la cabeza, cuello o cara se deben de seguir los siguientes pasos:

Aplicar tratamiento local a las heridas

Proporcionar una dosis por día hasta completar 5 dosis de vacuna antirrábica.

Observar el animal 5 días, si se confirma sospechoso, de rabia se debe completar el tratamiento; si no se confirma, esperar la observación al décimo día para dar de alta al animal.

Cuando un animal clínicamente sospechoso agrede a un individuo en el tronco y las extremidades se debe de hacer lo siguiente:

Dar tratamiento local a las heridas.

Suministrar una dosis por día hasta completar 5 dosis de vacuna antirrábica.

Observar al animal agresor el quinto día, si se confirma sospechoso hay que completar el tratamiento. Si no, esperar el décimo día; en caso de ser sano se le da de alta

Si al décimo día es sospechoso de rabia, hay que aplicar el tratamiento.

Animal Clínicamente rabioso:

Cuando la agresión del animal es en la cabeza y/o cuello, se siguen lo siguiente:

Dar tratamiento local a las heridas.

Aplicar un tratamiento completo, con una dosis diaria, hasta completar 14.

Si se aplicó suero antirrábico se requiere una dosis adicional de refuerzo a los 90 días de la última dosis de la serie.

Cuando el animal agrede en el tronco y/o extremidades, se siguen los siguientes pasos:

Tratamiento local en las heridas.

Aplicar una dosis diaria hasta completar 14

Si se aplicó suero antirrábico, se requiere una dosis adicional al décimo día después de la última dosis de la serie.

Resumiendo lo anterior, es necesario lo siguiente:

Tratamiento local: lavar inmediatamente con agua y jabón o detergente, aplicar desinfectante y no suturar la herida.

Dosis y vía de aplicación de la vacuna: Aplicar 1 ml por vía subcutánea en la región interescapulo-vertebral. Los niños de cualquier edad deben de recibir la misma dosis que los adultos. Una vez iniciada la vacunación, por ningún motivo se debe de aplicar suero.

Aplicación de suero: Debe de aplicarse siempre antes de la primera dosis y nunca después de las 24 horas posteriores al contacto. Se debe de aplicar suero localmente en el sitio de la herida. La dosis debe de ser conforme a las indicaciones del laboratorio.

Contraindicaciones de la vacunación:

No existe ninguna contraindicación, ni por enfermedad, ni por tratamientos concurrentes para la aplicación de la vacuna.

Recomendaciones al Paciente: Se debe de indicar que durante el tratamiento, evite el ejercicio físico excesivo las bebidas alcohólicas y la exposición al sol.

El animal agresor deber ser capturado y confinado para que un técnico lo observe durante 7 y 15 días. Este tiempo se señala para detectar la enfermedad, por que el virus puede estar presente en la saliva de los animales 6 o 7 días antes de la presentación de los primeros signos. Por esta razón, los animales sospechosos se examinan durante este lapso.

Si el animal es notificado como positivo, se procederá de inmediato a la vacunación del individuo agredido. El animal, después de presentar los síntomas, morirá 2 o 3 días después como resultado de la insuficiencia cardiaca y respiratoria aunada con la parálisis general.

EPIDEMIOLOGÍA

La rabia es una enfermedad aguda y transmisible por un virus, que primariamente afecta a los animales, ocasionalmente al hombre y que hasta la fecha a sido fatal. La transmisión al hombre se produce básicamente por mordedura de un animal rabioso.

La rabia es un padecimiento de distribución universal a excepción de Australia, que afecta tanto a animales domésticos como salvajes. En países menos industrializados, la exposición a animales domésticos (perro y gato) constituye la mayor fuente de la rabia humana, a diferencia de países como EEUU en donde los animales salvajes (incluyendo murciélagos) constituyen el reservorio de rabia más importante.

 Las indispensables vacunas

La inmunización no garantiza que la mascota no se enferme, pero su aplicación resulta indispensable para la salud del engreído. Exija entonces que el veterinario que atiende a su cachorro este colegiado y le entregue, después de cada vacuna, el certificado del Colegio de Médicos Veterinarios del Perú

  Es recomendable vacunar al perro contra la rabia.

CONCLUSIÓN

He llegado a la parte final del trabajo y puedo decir que la rabia es una de las enfermedades más importantes de nuestro medio ya que esta es zoonótica (transmición animal- hombre) esto puede detener a tiempo con precauciones en el caso de los animales su plan de vacunación al día y en el caso del hombre poder prevenir a tiempo ya que esta enfermedad es mortal.

La rabia se puede transmitir por mordeduras en la cara, cuello, manos, y otras zonas del cuerpo, lameduras, rasguños; en el caso de los animales si al perro le muerde otro perro ya sea en cualquier parte del cuerpo este virus va de frente al sistema nervioso central.

Si se sospecha que es un perro rabioso tenerlo en cuarentena para poderlo observarlo. Esta enfermedad no tiene cura en los animeles.

Bueno espero que este trabajo halla sido del agrado de quien lo lea ya que es muy importante en nuestra salud pública.

BIBLIOGRAFIA

1.- Programa de consulta sobre la rabia

Organización Panamericana de la Salud

Organización Mundial de la salud

2.- XI Reunión Internacional sobre avances en la investigación y control de la rabia en las américas.

Ministerio de Salud

3.- Comité de expertos de la OMS sobre la rabia

Organización Mundial de la Salud

4.- Zoonosis y enfermedades transmisibles al hombre y a los animales

Pedro N. Acha

Boris Szyfres

5.- Microbiología Médica

Geo. F. Brooks

Janet S. Butel

L. Nicholas Ornston.

 

 

 

ERIKA GERALDINE ZARATE TINOCO


Comentarios


Trabajos relacionados

Ver mas trabajos de Enfermedades

 

Nota al lector: es posible que esta página no contenga todos los componentes del trabajo original (pies de página, avanzadas formulas matemáticas, esquemas o tablas complejas, etc.). Recuerde que para ver el trabajo en su versión original completa, puede descargarlo desde el menú superior.


Todos los documentos disponibles en este sitio expresan los puntos de vista de sus respectivos autores y no de Monografias.com. El objetivo de Monografias.com es poner el conocimiento a disposición de toda su comunidad. Queda bajo la responsabilidad de cada lector el eventual uso que se le de a esta información. Asimismo, es obligatoria la cita del autor del contenido y de Monografias.com como fuentes de información.

Iniciar sesión

Ingrese el e-mail y contraseña con el que está registrado en Monografias.com

   
 

Regístrese gratis

¿Olvidó su contraseña?

Ayuda