Metabolismo y Toxicidad de los Anestésicos Inhalatorios y sus Efectos Hepáticos

Indice
1.
Introducción
2. Conceptos de
Toxicología
3. Metabolismo General de las
Drogas
4. Metabolismo Específico de los
Anestésicos Inhalatorios
5. Toxicidad Aguda de los
Anestésicos Inhalatorios en
Hígado
6. Referencias
Bibliográficas

1.
Introducción

Los anestésicos inhalatorios son un grupo de
drogas sin
relación estructura –
química
actividad, pero capaces de ejercer una acción
farmacológica definida como es la de producir
anestesia.
Dichas drogas tienen una serie de ventajas en su uso
clínico como:

• Control de la profundidad
  anestésica.
• Buena relación dosis efecto.
• Potencia predecible.
• Efectos fármaco – dinámicos
  deseables (ej, disminución de los requerimientos
  celulares de oxígeno).
• Suave emergencia post anestésica.

Se sabe que las potentes drogas anestésicas
halogenadas son capaces de deprimir temporalmente ciertas
funciones
celulares, efecto que se refleja en una disminución de la
función
cardiovascular y en una depresión
de las funciones renales, hepáticas e
inmunológicas. Estas acciones son
aceptadas en el transcurso de su administración, debido a que las mismas son
temporarias, predecibles y desaparecen rápidamente al
interrumpirse la
administración de los anestésicos.
Los anestésicos inhalatorios poseen una probada seguridad y
eficacia, su
aplicación clínica se halla acompañada de
ciertos efectos tóxicos de aparición no frecuente,
que son relatados por la aparición de severos y definidos
daños sobre los órganos de las personas que reciben
estas drogas. (1)

2. Conceptos de
Toxicología

La toxicología es la ciencia que
estudia los efectos adversos de las sustancias y productos
químicos sobre los organismos vivos; dentro de las
diferentes ramas de la toxicología la que nos interesa de
manera especial es la toxicología mecanística, que
trata de determinar de qué manera los productos
químicos ejercen sus efectos dañinos sobre los
organismos vivos y de esta forma señalar qué
sustancias son más seguras y cuál es el tratamiento
racional de las manifestaciones tóxicas que producen las
sustancias aplicadas con fines terapéuticos.

3. Metabolismo
General de las Drogas

El metabolismo de las drogas
requiere la interacción de una droga con una
enzima, ésta tiene por función la de producir una
reacción química de transformación,
siguiendo la secuencia de la figura 1.
El metabolismo es una determinante importante de la acción
terapéutica y tóxica de las drogas, en el caso de
los anestésicos inhalatorios, que son administrados en
gran exceso con respecto a la taza metabólica, esta tasa
no tiene efecto importante sobre la acción
terapéutica, pero si juega un papel
determinante en la acción tóxica.

Figura 1

El metabolismo consiste básicamente en dos tipos
de reacciones: la biotransformación y las reacciones de
síntesis (Figura 2). La fase de
biotransformación, fase 1, ocurre principalmente en el
retículo endoplásmico de los hepatocitos y en ella
se halla involucrada la enzima citocromo oxidasa P – 450
(Cyt P 450 monooxigenasa), de la que se conocen aproximadamente
120 isotipos, la misma es una enzima de función mixta
debido a que durante la reacción incorpora oxígeno
al compuesto metabolizado y ejerce sus funciones en la
desactivación de compuestos químicos, drogas,
polución ambiental, etc. En el hígado humano de
halla una concentración aproximada de 10 a 20 micro
mol/gr., pero esta concentración tiene variaciones
individuales importantes, que hacen que las tasas
metabólicas sean diferentes en los distintos individuos de
una población.
Las reacciones de fase 2, consisten en la conjugación de
las drogas o sus metabolitos con un compuesto endógeno
como es el ácido glucorónico, los sulfatos y la
glicina.
El resultado final de cada fase del metabolismo es la producción de compuestos polares
hidrosolubles que pueden excretarse por orina o bilis.

Figura 2
Esquema de las dos fases del metabolismo de las drogas,
biotransformación y síntesis, que resultan en la
formación de compuestos hidrosolubles polares que pueden
ser excretados por orina y bilis.

4. Metabolismo
Específico de los Anestésicos
Inhalatorios

La tasa de biotransformación de los distintos
anestésicos inhalatorios, se establece por el porcentaje
de anestésico absorbido que sufre transformación
por efectos del metabolismo, las cifras se observan en la tabla
1.

* Las variaciones en los porcentajes dependen de la
metodología empleada y de variaciones
individuales.
Los anestésicos inhalatorios son metabolizados
principalmente por reacciones de oxidación a cargo de la
Cyt P – 450 tales como:

• O – Dealkylación.
• Dehalogenación.
• Epoxidación.
• Reducción.

Las reacciones de reducción se producen cuando
los tenores de oxígeno son bajos, las mismas se observan
en la metabolización del halotano e isofluorano
únicamente. (1)

Halotano
Luego de 6 años del uso del halotano en clínica
anestesiológica se descubrió su
biotransformación, la misma se realiza por
oxidación y da como principales productos
metabólicos: ácido trifluoacético y bromide.
La biotransformación oxidativa se halla a cargo de la
enzima microsomal Cyt P – 450 2E1 (CYP2e1), es el
isótopo responsable de la formación del compuesto
ácido trifluoacético, por esta vía se
transforma aproximadamente del 18 al 40 % del halotano absorbido.
(1,2)
Mientras que a través de la vía
reductiva no depende del oxígeno sólo es
metabolizado el 0,1 % del total del halotano absorbido, el
metabolismo reductivo ocurre bajo condiciones de hipoxia
hepática, produciéndose una reducción
aeróbica por acción de la citocromo P450 CYP2A6 y
CYP 3A4, la que tiene capacidad de generar dos tipos radicales
intermedios volátiles, los metabolitos producidos son CDE
(2cloro1 – 1 – difluorethano) y CTE (2cloro1 –
1 – 1 – trifluorethano). (1)

Enfluorano
El mecanismo oxidativo del enfluorano es del 3 – 8 % y como
resultado del mismo se obtiene una molécula de
flúor inorgánico Fluoride (F–) esto se produce en
montos bajos, pero se ha observado que luego de administraciones
continuas de 10 o más horas de enfluorano se pueden
alcanzar concentraciones de Fluoride de hasta 40 micro mol/L,
monto capaz de alterar la capacidad de concentración del
riñón.

Isofluorano
Este anestésico al igual que el halotano es metabolizado
por vía oxidativa y el producto
metabólico también es Ácido Trifluor
Acético, el monto total de este producto es muy bajo dado
que la tasa de biotransformación del isofluorano es
sólo el 0,1 – 2 % del anestésico
absorbido.
El metabolismo reductivo al igual que con el halotano, produce
los metabolitos CDE y CTE.

Sevofluorano
La tasa de biotransformación del mismo es del 2 – 5
%, mediante el metabolismo oxidativo se tiene una molécula
llamada Hexafluoroisopropanol que luego pasa a la fase 2 del
metabolismo y se conjuga con ácido glucorónico, se
obtiene además flúor inorgánico.

Desfluorano

Dado la baja tasa metabólica de este compuesto
0,002 – 0,2 %, a pesar de que se considera al mismo
metabólicamente inerte, se obtienen luego de su
administración: flúor inorgánico y
triflúor acetato en muy escasa cantidad.
(1,2)

5. Toxicidad Aguda de los
Anestésicos Inhalatorios en Hígado

• Hepatitis por Halotano

Cuando se introdujo el halotano en la práctica
clínica en el año 1956, esto representó uno
de los mayores avances en la clínica
anestesiológica. Rápidamente luego de transcurrido
poco tiempo comenzaron
a publicarse casos de lesión hepática luego de la
exposición por halotano, la frecuencia de
esto llevó a que se realizara en los Estados Unidos de
Norteamérica un estudio retrospectivo muy importante
conocido como National Halothane Study, el estudio
concluyó: que el halotano fue significativamente seguro, tanto
como otros anestésicos generales y relativizó la
asociación entre hepatotoxicidad postoperatoria y la
administración de halotano en 1 cada 35000 pacientes.
(2)
Hoy se conocen dos tipos diferentes de lesiones
tóxicas hepáticas por halotano. Una de ellas se
trata de una lesión suave que ocurre en el 20 % de los
adultos que reciben halotano, donde se puede comprobar en ellos
una elevación pequeña de las enzimas
hepáticas TGO, TGP, ALT (alanino amino transferasa), AST
(aspartato amino transferasa), este daño generalmente no
es detectado y es reversible.
La otra de las entidades clínicas de toxicidad
hepática se manifiesta por una necrosis hepática
masiva con alta mortalidad, conocida como hepatitis por
halotano; existen indicios concretos de que la misma es debida a
los metabolitos oxidativos produciendo una respuesta
alérgica.
Esta hipótesis alérgica propone que la
biotransformación del halotano a ácido
trifluoroacético, principal metabolito del halotano es
seguida de la unión de este metabolito a una
molécula proteica formándose un complejo
inmunológicamente activo donde el ácido
trifluoroacético actúa como apteno y la
molécula proteica como carrier, siendo este compuesto
capaz de estimular la aparición de una respuesta
alérgica de magnitud, contra el órgano blanco de la
respuesta, el hígado.
Estudios en los pacientes que desarrollaron ictericia
después de la administración de halotano muestran
la presencia de anticuerpos que reaccionan con el ácido
trifluoracético, hallándose en los mismos
títulos muy altos de estos anticuerpos.
En relación a la producción de hipersensibilidad
por alteración del sistema inmune,
como mecanismo de producción de toxicidad hepática,
se sabe que la biotransformación oxidativa del halotano y
del isofluorano produce un metabolito reactivo, el ácido
trifluoracético; en recientes estudios se ha demostrado
que la enzima citocromo P 450 2E1 es el isotipo responsable de la
transformación de este compuesto metabólico, el
metabolito ácido trifluoracético tiene la capacidad
de realizar unión a una proteína formándose
un complejo inmunológicamente activo donde el ácido
trifluoracético actúa como apteno y la
molécula proteica como carrier, siendo este compuesto
capaz de estimular la aparición de una respuesta
alérgica de magnitud, que toma al hepatocito como blanco
por tener expuesta en su superficie el ácido
trifluoracético, ocurriendo la destrucción celular
hepática, siendo la secuencia de lesión la
siguiente:

1. Biotransformación del halotano con
   formación de ácido
   trifluoracético.
2. Unión del ácido
   trifluoracético a una proteína formando una
   entidad inmunológicamente activa llamada acetil
   proteica.
3. Aparición de un evento desconocido que
   dispara la reacción inmunológica con la
   producción de anticuerpos anti acetil
   proteico.
4. Reacción de autoagresión a nivel del
   hígado tomando al mismo como órgano blanco, con
   resultado final de necrosis hepática.

La otra forma de hepatitis está relacionada con
la producción de metabolismo reductivo durante los
periodos de hipoxia hepática, con gran acúmulo de
metabolitos tóxicos capaces de ejercer una acción
tóxica directa y llevar a la necrosis hepática, se
conoce que ese proceso de
metabolismo reductivo ocurre bajo condiciones de hipoxia
hepática, produciéndose una reducción
aeróbica por acción de la citocromo P450 CYP 2A6 y
CYP 3A4, las que tienen capacidad de generar dos tipos de
metabolitos volátiles CDE y CTE, radicales intermedios
producidos por la vía reductiva, que tienen capacidad de
producir lipoperoxidación y necrosis hepática.
Estos compuestos son el resultado de la administración de
halotano o isofluorano. (1,3)

• Hepatotoxicidad de otros Agentes
  Inhalatorios

Otros agentes inhalatorios poseen capacidad de producir
lesión hepática a través de un mecanismo
similar al halotano, tal como el isofluorano y el desfluorano,
que tienen entre sus metabolitos intermedios el ácido
trifluoracético, la diferencia entre la lesión que
producen estos compuestos y el halotano está en la tasa de
incidencia baja, por causa del isofluorano se han reportado 6
casos, mientras que por causa del desfluorano sólo 1 caso,
esta diferencia importante se atribuye principalmente a las
diferencias en las tasas de biotransformación.
(3)
La glándula hepática no
sólo puede ser afectada durante la anestesia por la
acción de los productos metabólicos, sino que la
acción farmacodinámica de estos compuestos
también puede lesionar en forma secundaria a los
hepatocitos, principalmente cuando afecta la circulación
hepática, ya sea en pacientes sanos como en pacientes con
función hepática deteriorada.
(1)

6. Referencias
Bibliográficas

1. Elena G. Metabolismo y toxicidad de los
   anestésicos inhalatorios. En: Paladino MA, director.
   Farmacología Clínica para Anestesiólogos.
   1ra ed. Argentina: Mc
   Graw – Hill Interamericana; 1997. p. 117 –
   35.
2. Mandell S. Anestesia y disfunción
   hepática perioperatoria. En: Duke J, Rosenberg S,
   directores. Secretos de la Anestesia. 1ra ed.
   México: Mc Graw – Hill
   Interamericana; 1997. p. 353 – 60.
3. Maze M. Anestesia e Hígado. En: Miller E,
   editor. Anestesia. 4ta ed. España:
   Harcourt Brace; 1998. p. 1913 – 23.

Autor:

David René Rodríguez Díaz

Estudiante de V Año de Medicina
Humana
Universidad
Privada "Antenor Orrego"
Trujillo – Perú