Enfermedades hereditarias

2. Diabetes
   mellitus
3. Tratamiento de las
   anomalías congénitas
4. Diagnóstico
   Prenatal
5. Las alteraciones de la
   hemoglobina como ejemplo de enfermedad
   molecular
6. Aspectos
   clínicos
7. Alelos
   múltiples
8. Métodos para la
   detección de heterocigotos
9. Corea de
   Huntington
10. Disostosis craneofacial o
    síndrome de Crouzon
11. Conclusión

INTRODUCCIÓN

Gran parte del conocimiento
de la genética
humana se funda en el estudio de las enfermedades hereditarias
(codificación genética que puede o no tener
manifestaciones congénitas, como en la Corea de
Huntington, y la identificación de nuevos procedimientos
clínicos ha estimulado el interés en
su estudio. El control en otro
tipo de enfermedades ha propiciado que aumente la frecuencia de
las de etiología genética, por ejemplo, desde
principios de
siglo, los esfuerzos por preservar la salud han sido dirigidos
principalmente contra enfermedades infecciosas, pero debido al
control epidemiológico progresivo y uso de
antibióticos, la esperanza de vida se ha incrementado en
forma considerable, con la consiguiente disminución de
enfermedades.

Algunos de los casos de enfermedades hereditarias que
estudiaremos a fondo son:

• Hemoglobina S
• Alelos múltiples
• Corea de Huntington
• Disostosis Craneofacial o Síndrome de
  Crouzon
• Diabetes

DIABETES MELLITUS

Por su variabilidad en la edad de presentación,
de la frecuencia diferente en varones y en hembras y por su
heterogeneidad genética, la diabetes ha sido
calificada de "pesadilla genética". No obstante, si se
excluyen los pocos casos originados por genes mutantes simples,
los que forman parte de otros síndromes y los que
reúnen ambas circunstancias, la gran mayoría de los
casos de diabetes parecen ser de herencia
multifactorial (Simpson, 1964).

Las cifras del riesgo de
recurrencia en la diabetes son obtenibles solamente entre
parientes de primer grado (Simpson, 1968). Las tablas 1 y 2
proporcionan cifras del riesgo de recurrencia en hijos y
familiares de diabéticos. Los cálculos están
indicados en forma de múltiplos del riesgo de diabetes en
miembros de una población general del mismo sexo y edad.
La tabla 3 resume el cálculo
del riesgo en familiares de primer grado, con cifras por separado
del riesgo de diabetes en diversas edades de presentación.
Nótese que cuanto más precoz es la
presentación en el probando, tanto mayor es el riesgo para
los parientes de primer grado.

Tabla 1. Riesgo de diabetes en hijos
de diabéticos

Tabla 2. Riesgo de diabetes en
familiares de diabéticos

Tabla 3. Resumen del riesgo de
diabetes en varias edades de aparición en parientes de
primer grado de enfermos diabéticos.

Para calcular por medio de estas tablas el riesgo
empírico de diabetes en los parientes de primer grado de
un diabético, necesitamos conocer el riesgo de diabetes en
la población normal. Serían muy útiles los
datos sobre la
frecuencia de diabetes en edades específicas, pero no hay
cifras recientes referentes a poblaciones grandes.

Los datos prevalecientes (datos sobre el número
de casos vivos de diabetes en grupos de ciertas
edades en la población) conseguidos por la revisión
de la United Status Nacional Health entre 1961 y 1963 fueron los
siguientes (expresados en tantos por ciento).

Tabla 4.

Tratamiento de las anomalías
congénitas

Aunque existe la creencia general de que el considerar
una enfermedad como genética se la está
considerando como incurable, la realidad es que muchas
anomalías congénitas pueden ser tratadas con un
grado razonable de éxito.
En alteraciones genéticas del metabolismo
las posibles formas de tratamiento son:

1. Restricción de la sustancia que el enfermo no
   puede metabolizar (la fenilamina en PKU, la galactosa en la
   galactosemia).
2. Reposición de productos
   (hormonas en
   deficiencias hormonales hereditarias).
3. Administración de vitaminas
   para reforzar la actividad enzimática por el aumento de
   ingestión de su coenzima (vitamina D en el raquitismo
   dependiente de esta vitamina).
4. Reposición enzimática (todavía
   en fase experimental).

En algunas alteraciones genéticas, los enfermos
pueden presentar riesgos únicamente en ciertas condiciones
ambientales, como, por ejemplo, los enfermos con deficiencia de
la G6PD sólo presentan hemólisis cuando son
expuestos a la primaquina u otros fármacos. En estos casos
el tratamiento consiste simplemente en mantener al enfermo lejos
del agente precipitante.

Como complemento del tipo tradicional de consejo
genético empleado en una serie de centros genéticos
universitarios, este programa
preconiza el consejo y cuidados "continuos" a los enfermos con
anomalías congénitas del metabolismo que tienen
tratamiento por medio de dietas especiales. Se necesitan
más programas de este
tipo para conseguir salvar la distancia entre la teoría
y la práctica en el campo de la genética
médica.

Diagnóstico Prenatal

Las nuevas técnicas
de diagnóstico prenatal por la amniocentesis
han dado una nueva dimensión al consejo genético;
ahora, en lugar de aconsejar en cuanto a probabilidades, es
posible en algunos casos estabolecer con seguridad
cuándo un niño estará o no afectado, y
decirlo en un momento suficientemente precoz como para permitir
el aborto
selectivo del ahijo anormal.

El feto en desarrollo se
encuentra en un saco amniótico envuelto en dos membranas,
el amnios interno y el corion externo. El saco está lleno
de líquido amniótico, producto del
feto y está constituido principalmente por orina y
secreciones del aparato
respiratorio. Este líquido contiene células de
descamación de los epitelios y piel fetal,
que se conocen con el nombre de células del líquido
amniótico (amniocitos).

LAS
ALTERACIONES DE LA HEMOGLOBINA COMO EJEMPLO DE ENFERMEDAD
MOLECULAR

El estudio de la hemoglobina (Hb) se ha convertido en un
modelo
importante para conocer la acción genética normal y
anormal a nivel molecular y celular.

La Hb es la proteína que se encuentra en mayor
concentración en el eritrocito y su función es
la de transportar el oxígeno
a todas las células del organismo; está formada por
un grupo
prostético (hem) y un grupo proteico (globina). La
porción globínica está formada por cuatro
cadenas polipeptídicas (tetrámero) de dos tipos,
alfas y no alfas codificadas por genes específicos. Las
cadenas tipo alfa incluyen los genes zeta (x 1, x 2) y alfa (a 1, a 2) localizados en el cromosoma 16 con 141
aminoácidos cada una, y las no alfas incluyen los genes
épsilon (Î ), gamma (¡ G, ¡ A), delta
(d ) y beta
(b ) localizados
en el cromosoma 11 con 146 aminoácidos cada una. Estos
genes se encuentran activos de
acuerdo al período de desarrollo: embrión, feto,
recién nacido y adulto, dando lugar a la formación
de las seis hemoglobinas (Hb) normales humanas: Hb Gower I, Hb
Gower II, Hb Pórtland, Hb fetal (HbF); HbA2) y
Hb adulta (HbA).

Estructura de los genes
globínicos

Los genes globínicos a , b , d y ¡ han sido aislados y su secuencia
nucleotídica ha sido determinada. Cada gen consta de tres
regiones codificadoras traducibles presentes en el ácido
ribonucleico mensajero (RNAm) (exones), dos regiones no
representadas en el RNAm (intrones), y dos regiones presentes en
los extremos 5’ y 3’ del RNAm pero no
traducibles.

Alteraciones de la
hemoglobina

En el año 1949, Neel demostró que
los pacientes con anemia grave y eritrocitos en forma de hoz eran
homocigotos para un gen que producía una anormalidad
similar, aunque clínicamente menos grave en ambos padres
heterocigotos obligados. En 1950 Harris demostró que la
deformidad eritrocitaria es debida a la polimerización de
la HbS en fibras alongadas. Las pruebas de la
anormalidad estructural fueron dadas por Ingram en 1956 y 1959
quien demostró que la HbS difería de la HbA en que
el aminoácido valina está substituyendo al
ácido glutámico en la posición 6 de la
cadena b . Esta
fue la primera demostración en un organismo de que la
mutación en un gen estructural podría causar un
cambio en la
secuencia de aminoácidos en la proteína
correspondiente y que esta proteína anormal podría
dar lugar a una patología característica, en este caso anemia
hemolítica; por lo tanto, la HbS está considerada
como el primer ejemplo de enfermedad molecular. Las alteraciones
de la Hb se clasifican en tres categorías:

1. Variantes estructurales de las cadenas
   polipeptídicas
2. Ausencia o disminución de la síntesis
   de cadenas globínicas que producen desequilibrio en la
   relación de cadenas a /no-a , condiciones que se agrupan bajo el
   término de talasemias.
3. Modificación del cambio de HbF a HbA;
   persistencia hereditaria de HbF (PHHF).

Las mutaciones que dan lugar a estos tres tipos de
alteraciones de la Hb no necesariamente conducen a una
patología clínica particular, es decir, que se
puede detectar cualquiera de los tipos de alteraciones sin que se
presenten manifestaciones clínicas, si la mutación
no involucra una modificación en la función o
estabilidad de la molécula de Hb o un imbalance en la
relación de las cadenas a /no-a .

Las mutaciones pueden ser de varios tipos:

1. Substitución de una base por otra.
2. Deleción
3. Entrecruzamiento desigual

Aspectos clínicos

Variantes estructurales

A partir de la demostración de la naturaleza del
defecto molecular de la hemoglobina S (substitución de
ácido glutámico por valina en la sexta
posición de las cadenas b , han sido descritas más de 350
variantes estructurales de la hemoglobina humana. Aproximadamente
un tercio de estas variantes cursan con manifestaciones
clínicas. Dentro de este grupo, por su frecuencia, la
hemoglobina S es una de las más importantes, los signos y
síntomas usualmente aparecen hacia el sexto mes de vida,
tiempo en el
cual la HbF ha sido reemplazada por HbS. Las manifestaciones
clínicas están dadas principalmente por el
fenómeno vaso oclusivo, secundario a la incapacidad del
eritrocito rígido en forma de hoz, de atravesar la
microcirculación, lo que resulta en una obstrucción
del flujo sanguíneo a nivel capilar y en hipoxia tisular.
La desoxigenación de la sangre en
pacientes con HbS facilita la formación de células
en forma de hoz, con lo que el fenómeno de vaso
obstructivo se ve exacerbado dando lugar a áreas de
infarto tisular; este daño tisular se traduce
clínicamente en detención del crecimiento y
desarrollo con susceptibilidad a infecciones y manifestaciones
específicas como daño en la función por
fibrosis del tejido infartado. Aunque este fenómeno ocurre
en todos los tejidos, los
órganos más frecuentemente comprometidos son los
pulmones, riñones, hígado, huesos y piel. La
anemia presente en estos casos es grave, con valores de
hematocrito entre 18 y 30%. En forma similar a otras anemias
hemolíticas, los pacientes con anemia drepanocítica
tienen una tendencia a litiasis hepatobiliar.

Prevención y
tratamiento

La identificación precisa de un EIM en un
individuo (recién nacido de la población general o
paciente de consulta hospitalaria) conduce al estudio de la familia del
paciente con fines de diagnóstico, manejo médico y
prevención primaria mediante asesoramiento
genético; este último procedimiento
tiene por objeto el informar a los padres del paciente o al
paciente, de los riesgos que tienen de procrear un hijo con la
misma enfermedad, así como el de ayudar a llevar a cabo
las decisiones emanadas de dicho asesoramiento. Ya que la
mayoría de los EIM conocidos tienen un modo de herencia
autonómico recesivo, los padres del individuo afectado
tienen un riesgo de 25% de tener un hijo con el mismo EIM. Si el
EIM en cuestión se puede diagnosticar prenatalmente,
pueden ser posibles varias opciones tales como:

1. Terapia fetal si el desarrollo de la patología
   tisular empieza in utero.
2. Terapia inmediatamente después del
   nacimiento.
3. Aborto terapéutico si se trata de un EIM letal
   o grave para el cual no existe una terapia.

ALELOS MÚLTIPLES

Se designa como alelos múltiples a la existencia
de más de dos genes alterno en un mismo locus.
Dicha serie de genes puede ser numerosa como en el caso del
sistema HLA, o
poco numerosa como en el sistema de grupo sanguíneo ABO.
Por otro lado es importante anotar que los genes alélicos
entre sí deben tener relación con la misma
característica en estudio, esto es, con HLA o con el
sistema ABO; en sí lo que los hace alélicos es el
número y sitio de las mutaciones ocurridas sobre un gen
ancestral.

Una de las dificultades principales en el estudio de los
alelos múltiples en el hombre, es
demostrar que en realidad sean alelos, ya que no todas las
poblaciones tienen todos los alelos de la serie. Para probar
dicha condición tienen que estar presentes los alelos en
una familia
"informativa".

Existen dos dificultades principales para probar el
alelismo:

1. Cuando el alelo en cuestión es raro en la
   población; ya que se tiene que esperar la suerte de
   contar con la familia informativa y con un número de
   hijos bastante grande.
2. Cuando exista dominancia.

Un ejemplo para iniciar el análisis de este tipo particular de alelos
es el de hemoglobinas anormales en el hombre,
producidas por mutación en la cadena b de la Hb y para las cuales se ha
observado segregación familiar, esto es, existen familias
informativas.

Otros sistemas de uso
frecuente que se comportan como alelos múltiples en el
hombre son:

1. Sistema Rh con tres alelos CDE/cde.
2. El sistema HLA con cuatro loci (D – B
   – C – A) y numerosos alelos en cada uno de
   ellos.
3. El sistema ABO.

En principio el comportamiento
de cada alelo es igual que en el ejemplo analizado sobre
hemoglobinas, con la diferencia que el análisis es
más complejo por ser más numeroso el número
de alelos, y la existencia de dominancia y
recesividad.

Es necesario estudiar en forma integral a los pacientes
con enfermedades hereditarias, desde diferentes puntos de vista.
Uno de ellos es el que se refiere a la detección de las
personas que pueden ser portadoras del gen anormal que determina
la patología. Como ocurre en la mayor parte de los errores
innatos del metabolismo, se puede observar con relativa facilidad
el efecto de dosis de uno o de los dos genes anormales, debido a
que se transmiten como autonómicos recesivos.

Detección de
heterocigotos

La identificación de heterocigotos es útil
por su contribución al conocimiento de los errores del
metabolismo. Por ejemplo, para corroborar el tipo de herencia, ya
que el heterocigoto al tener un gen mutado y uno normal, el
producto del primero puede distinguirse del gen normal,
cualitativa o cuantitativamente. De esta forma aunque el
heterocigoto muestra
alteración bioquímica, por lo general, no tiene
manifestaciones clínicas. Los estudios clínicos,
radiológicos, histoquímicas, bioquímicos,
inmunológicos, fisicoquímicos o con enzimas de
restricción permiten la identificación de
portadores.

Por lo general, el primer indicio del estado de
heterocigoto en una persona o en una
pareja en una población con panmixia, es la
aparición en su progenie de una enfermedad de la que se
conoce su tipo de herencia o se supone que es heredada en forma
recesiva. Hasta antes de que esto ocurra no existe una
razón precisa para sospechar que una persona pueda ser
portadora de un gen anormal en particular.

En cambio en una población en la cual hay
consanguinidad o endogamia el reconocimiento de los heterocigotos
es de particular importancia para ofrecer asesoramiento
genético adecuado. También es útil
identificar a los heterocigotos en las poblaciones donde una
enfermedad ocurre con una frecuencia relativamente alta, sea
letal o muy incapacitante, o para la cual no exista tratamiento
eficaz y cuando sea posible el diagnóstico prenatal. En
este último caso una vez identificados los portadores,
cada embarazo puede
ser vigilado y de esta forma identificar a los productos
afectados.

En algunos errores del metabolismo heredados en forma
recesiva pueden observarse algunas manifestaciones
clínicas. Por ejemplo: las personas heterocigotos para la
cistinuria tipo 2, pueden excretar suficiente cistina por la
orina para que se formen cálculos renales. Otro ejemplo es
el de las madres heterocigotos para la galactosemia. Se piensa
que el nacimiento de hijos con catarata y otras anormalidades es
debido a la ingesta aumentada de leche u otros
alimentos
ricos en galactosa, por parte de la madre. En este caso debe
regularse la dieta y controlar las cifras de galactosa-1-fosfato
en la madre, para evitar los efectos nocivos sobre el
feto.

Por último la identificación y
determinación de la frecuencia de heterocigotos puede ser
útil para calcular la frecuencia esperada de un
padecimiento autonómico recesivo en una
población.

Métodos para la detección de
heterocigotos

La mayor parte de los métodos
elaborados para detectar portadores de un alelo anormal en un
padecimiento autonómico recesivo, se han realizado en los
defectos bioquímicos conocidos como errores innatos del
metabolismo. En base a esto hay principalmente dos
procedimientos:

1. Detección de alteraciones cualitativas o
   cuantitativas del producto de un gen anormal.
2. Determinación de las propiedades de la enzima
   además de su actividad, como: alteraciones en la
   afinidad por el substrato o la coenzima, respuesta diferencial
   al inhibidor, disparidad entre la cantidad de proteína
   medida por sus propiedades funcionales y por su reactividad
   inmunológica, etc.

En ambos casos la detección del heterocigoto
depende de un efecto de dosis del gen normal o
anormal.

En algunos casos puede existir sobreposición en
los estudios del homocigoto normal y del heterocigoto. Pueden
existir problemas de
interpretación influenciados por factores como:
polimorfismo del gen, interacción no alélica y
factores ambientales.

Es de esperarse que conforme progrese el desarrollo de
nueva metodología bioquímica e
inmunológica, pueda ampliarse la lista de padecimientos en
los que sea posible la detección de portadores de una sola
dosis de un gen recesivo mutado. La importancia es obvia para
fines de asesoramiento genético. Por otro lado, aunque
parece haber poca justificación o necesidad de una
aplicación generalizada a la población de estos
métodos para detectar portadores, si está
justificado su uso en subpoblaciones con riesgo alto de alguna de
las enfermedades.

COREA
DE HUNTINGTON

Es una enfermedad degenerativa del sistema nervioso
central, caracterizada por movimientos coreicos y deterioro
mental progresivo, y cuyas manifestaciones iniciales son
trastornos de tipo emocional. La muerte
ocurre entre 4 y 20 años después del inicio de los
síntomas. Es el ejemplo de una enfermedad
autonómica dominante grave e invalidante que se transmite
de generación en generación porque se expresa a
edades avanzadas y en la cual no se altera la aptitud para la
reproducción.

El asesoramiento genético casi siempre debe
incluir hasta los nietos del afectado, y a los progenitores que
aún no tienen síntomas. El riesgo a priori,
para el progenitor de haber heredado el gen es de 50%, y si lo
posee el riesgo para el nieto es también de 50%. Sin
embargo, conforme el progenitor permanece más años
sin presentar síntomas, disminuye su riesgo de haber
heredado el gen. Así, por ejemplo, a los 40 años,
la mitad de los portadores del gen han desarrollado
manifestaciones de la enfermedad, y la probabilidad para
su hijo de presentarla disminuye a 1/3. Existen tablas que
permiten calcular los riesgos según la edad del
individuo.

DISOSTOSIS CRANEOFACIAL O SÍNDROME DE
CROUZON

Este padecimiento es autonómico dominante
con expresividad variable, y 25 a 30% de los pacientes
representan mutaciones de novo. El efecto del gen
sólo repercute sobre las estructuras
craneofaciales, por lo que la exploración cuidadosa de
manos y pies ayuda al diagnóstico diferencial con los
diversos tipos de acrocefalosindactilias.

Las anormalidades características incluyen
proptosis ocular con hipoplasia de las órbitas, estrabismo
divergente, hipertelorismo, prominencia frontal, hipoplasia
mediofacial, con nariz en pico de loro y paladar estrecho. La
craneostenosis afecta principalmente a las suturas coronal,
lambdoidea y sagital. En ocasiones hay anormalidades dentales y
sordera.

Los procedimientos quirúrgicos evitan la
hipertensión intracraneala, cuando la craneostenosis es
importante y pueden mejorar la "imagen corporal"
del paciente.

CONCLUSIÓN

Algunas anomalías genéticas presentan
síntomas evidentes ya en el momento del nacimiento. Pueden
ser causadas por mutaciones de un gen, de varios genes (herencia
poligénica), o por alteraciones cromosómicas
complejas. Muchas enfermedades se heredan de modo recesivo:
ninguno de los padres padece la enfermedad pero ambos son
portadores del gen causante de ella. Cuando ambos padres
presentan un gen dominante A y un gen recesivo a,
sus descendientes pueden heredar una de las cuatro posibles
combinaciones: AA, Aa, aA, o aa. Si el gen recesivo
a transmite la enfermedad, existe un 25% de probabilidades
de que cada hijo esté enfermo. En otras anomalías
congénitas la presencia de un solo gen recesivo produce la
enfermedad.

Las mujeres con diabetes mellitus tipo I
(insulino-dependiente), mal controlada durante la
gestación, pueden tener hijos con cardiopatías
congénitas y otros problemas. La fenilcetonuria
(enfermedad del metabolismo) puede producir polimalformaciones y
retraso mental en el niño, si no se controla durante el
embarazo.

Muchas malformaciones congénitas estructurales
pueden ser corregidas mediante cirugía. Entre ellas se
incluyen el paladar hendido y el labio leporino, los defectos de
desarrollo de partes del tubo digestivo, las malformaciones
cardiacas, el pie zambo y la escoliosis congénita. El
tratamiento de algunas enfermedades hereditarias utilizando la
ingeniería
genética es un avance reciente que se encuentra en
fase de ensayo
clínico.

Integrantes:

Albahaca, Liset

Rojas, Leosnelly

Lacnz, Diana

Reyes, Haidorkis