- Mecanismo de Lesión
Hepatocelular - Alcohol
- Lesión
Colestásica - Radicales Libres y
Peroxidación Lipídica - Lesión Bacteriana, Viral e
Inmunológica - Hepatopatías
Crónicas - Referencias
Bibliográficas
Mecanismo de
Lesión Hepatocelular
La muerte de las
células
del parénquima hepático o de los hepatocitos es
común a prácticamente todas las
hepatopatías, aunque los mecanismos responsables de
la muerte
celular sean poco conocidos. La degeneración hepatocelular
y los mecanismos de la muerte
celular y estructuras
diana se han analizado en una revisión de Popper en 1988.
El abuso de alcohol puede
afectar de forma adversa a casi todos los órganos
corporales, aunque el hígado es especialmente susceptible
a la lesión, dado que es el lugar responsable de la mayor
parte del metabolismo
del etanol. Gran parte de la toxicidad del etanol puede
atribuirse a la oxidación de etanol a acetaldehído
por acción de alcohol
deshidrogenasa, el sistema
microsomal oxidante de etanol y el sistema de la
catalasa. El acetaldehído puede también incluir
sustancias quimiotácticas, quizá leucotrieno B4,
que atraen a los neutrófilos citotóxicos al
parénquima hepático. El acetaldehído altera
la membrana plasmática hepatocelular e incrementa la
formación de superóxido, un radical libre
citotóxico. La toxicidad del etanol mediada por radicales
libres puede acentuarse por la depleción o a la
interferencia con la síntesis
de glutatión, un antioxidante esencial. El estado
hipermetabólico resultante de la oxidación del
etanol puede conducir a hipoxia en la zona 3 y provocar un
incremento de susceptibilidad a la peroxidación
lipídica microsomial. Por último, la inducción del sistema citocromo P –
450 por el etanol puede aumentar la toxicidad de los metabolitos
y de las especies que reaccionan con oxígeno.
La colestasis es una alteración
(intrahepática) de la secreción biliar o
(extrahepática) del flujo biliar desde el hígado
hasta el intestino. Las sustancias segregadas normalmente en la
bilis, como los ácidos
biliares, el colesterol y la bilirrubina, están
incrementadas en el suero de forma característica. Las enzimas y las
proteínas encontradas normalmente en la
bilis (fosfatasa alcalina, gamma – glutamiltranspeptidasa,
5’ – nucleotidasa, leucina aminopeptidasa e
inmunoglobulina A) también está aumentadas en el
suero en forma general. La bilirrubina es probablemente el
componente más tóxico de la bilis e interfiere con
muchos sistemas
enzimáticos, incluyendo los de la respiración y los de la
fosforilación oxidativa, con la glucogénesis y con
el ciclo de los ácidos
tricarboxílicos. La bilirrubina también interfiere
con la síntesis
del grupo hemo y
con el metabolismo de
lípidos,
aminoácidos y proteínas.
A concentraciones elevadas, la bilirrubina puede interferir
también con la función de
la membrana.
La lesión por hipoxia es resultado de las
alteraciones circulatorias en las que está comprometido el
suministro del oxígeno. La hipoxia puede ser la causa
más frecuente de muerte celular
en la patología humana. Los efectos de la hipoxia sobre el
hígado se han estudiado en animales
experimentales, en los que la duración y la gravedad de la
privación del oxígeno pueden controlarse. En estos
estudios, la hipoxia se ha asociado con la disminución del
adenosín trifosfato (ATP) que estimula la
glucólisis, depleciona los depósitos de
glucógeno y produce un acúmulo de lactato, con la
disminución consiguiente del pH
intracelular. La pérdida de fosfatos de alta
energía también conduce a la reducción de la
síntesis de proteínas e interfiere con las bombas
iónicas responsables del mantenimiento
de la homeostasis
del potasio y del sodio. El resultado final es la
tumefacción celular y la pérdida de la integridad
de la membrana plasmática, que facilita la
liberación de enzimas
hepáticas intracelulares al plasma.
Recientemente se ha demostrado un gran interés en
los efectos de la isquemia e hipoxemia para reducir al
mínimo las lesiones hepáticas asociadas con la
preservación y el trasplante. Las lesiones por
preservación y reperfusión se han expuesto como
causas principales del fracaso primario de los trasplantes y de
la relativamente elevada tasa de complicaciones y rechazos. Se ha
sugerido que el exceso de producción de oxidantes asociado con la
depleción de antioxidantes titulares endógenos
implica que el hígado preservado sea susceptible a los
metabolitos de reacción con el oxígeno formados una
vez reperfundido el hígado preservado.
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Resección hepática para
trasplante.
La mejora significativa de la calidad de la
solución de los hígados preservados en la Universidad de
Wisconsin (UW) se ha atribuido a la inclusión de
antioxidantes e inhibidores de los generadores enzimáticos
de radicales libres citotóxicos. La observación de que el aumento de la
solución UW con glutatión reducido suprime en gran
medida la lesión de reperfusión, refuerza el
papel de las
especies reactivas con oxígeno en la conservación y
el trasplante del hígado.
Aunque los metabolitos reactivos con el oxígeno
pueden elevarse a partir de varias fuentes, la
enzima xantín oxidasa (XO) se ha implicado con frecuencia
como fuente intracelular importante de radicales de
oxígeno tóxicos. Gran parte de la evidencia para la
implicación de la XO en la isquemia de reperfusión
se basa en los efectos protectores del alopurinol, un inhibidor
de la XO.
La lesión hepatocelular resultante de la hepatitis aguda o
de la colecistitis se ha asociado con el aumento de
concentraciones de XO circulante junto con otras enzimas
hepatocelulares. (1)
Recientemente se ha comprobado que el hígado
humano libera cantidades significativas de XO a la
circulación sistémica tras la reperfusión.
(2)
Radicales Libres y
Peroxidación Lipídica
Los radicales libres también pueden
formarse por la oxidación de moléculas
orgánicas. Está bien establecido que el
tetracloruro de carbono forma
el radical triclorometilo, altamente reactivo. La toxicidad de la
nitrofurantoína, el paraquat y otros compuestos
aromáticos puede también implicar la producción de radicales libres.
(1) Uno de los mecanismos propuestos para explicar la
toxicidad del halotano implica la formación de especies
reactivas con el oxígeno. (3) También es
posible que ciertos compuestos pudieran deplecionar los
antioxidantes esenciales y, por tanto, hacer susceptible al
hepatocito a la fuerza. Tal es
el caso de la depleción del glutatión reducido por
el acetaminofeno y el bromobenzeno. (1)
Lesión
Bacteriana, Viral e Inmunológica
Los productos
bacterianos como las endotoxinas pueden provocar
degeneración y muerte posterior de los hepatocitos. Las
endotoxinas son lipopolisacáridos compuestos por una parte
hidrofílica de carbohidrato, una cadena bacteriana
oxigenada específica de cepa, un núcleo menos
variable y el lípido A. La porción lipídica
es responsable de las reacciones biológicas comunes a las
endotoxinas y de la unión de lipoproteínas de alta
densidad (HDL)
en sangre y células.
En el hígado, la fijación de la endotoxina es mayor
para las células de Kupffer que para el hepatocito. Aunque
la unión de la endotoxina con el hepatocito podría
provocar cierta toxicidad directa, el estímulo de las
células de Kupffer para producir eicosanoides y otros
mediadores citotóxicos podría llevar a la
colestasis y a la lesión hepatocelular. Los virus
también pueden desencadenar lesiones hepatocelulares, que
pueden ser directas o, más probablemente, indirectas, a
través de la producción de citoquinas, generando
una citotoxicidad dependiente de linfocitos o de
macrófagos. Los mejores ejemplos son los virus de la
hepatitis y
ciertos herpes virus. (1) Los antígenos de la
membrana hepática podrían ser la diana de las
lesiones mediadas por células, dado que se encuentran
anticuerpos para estos antígenos en la hepatitis
autoinmune (4) y en la cirrosis biliar primaria. Otros
antígenos de membrana potenciales para generar la
citotoxicidad mediada por células con las
lipoproteínas específicas del hígado y la
lecitina hepática, antígenos que pueden intervenir
en la hepatitis B y en otras enfermedades
hepáticas. (1)
Aunque en el análisis previo se ha hecho hincapié
en la lesión hepatocelular aguda, casi todos los
mecanismos analizados también pueden producir una
lesión hepática crónica. En la lesión
crónica, el proceso de
lesión se ha modificado por cambios adaptativos para la
continuación del estímulo nocivo. Pueden inducirse
enzimas microsomales, mitocondriales e incluso antioxidantes.
Otras modificaciones adaptativas incluyen alteraciones
lisosomales, hipertrofia celular, metamorfosis de ácidos
grasos, alteraciones de la transcripción y la
traslación y alteraciones de la función
transportadora y de almacenamiento.
El fracaso de las modificaciones adaptativas para compensar la
lesión conducen, en último término, a la
producción de fibroplasia que rodea a los hepatocitos y a
la cirrosis, que interviene con la perfusión del
parénquima y conduce a la pérdida de la
función hepática. Las enfermedades hepáticas
agudas y crónicas pueden ser silentes (subclínicas)
o clínicamente evidentes. Las enfermedades
subclínicas normalmente se detectan cuando se obtienen
pruebas
bioquímicas anormales durante exploraciones rutinarias.
Las enfermedades clínicamente evidentes, sea cual sea su
etiología, se caracterizan en general por
hipertensión portal, ictericia, várices sangrantes,
ascitis, síndrome hepatorrenal y encefalopatía
portosistémica. (1)
- Parks A, Gelman S, Maze M. Fisiología Hepática. En: Miller E,
editor. Anestesia. 4ta ed. España:
Harcourt Brace; 1998. p. 629 – 42. - Tan S, Gelman S, Poplawski SC et al. Xanthine
oxidase: release into the circulation following human liver
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Farmacología Clínica para Anestesiólogos.
1ra ed. Argentina: Mc
Graw – Hill Interamericana; 1997. p. 117 –
35. - Infante M, Arús E. Hepatitis Autoinmune. Rev
Cubana Med 2000; 39(1): 49-56.
David Rodríguez Díaz
Estudiante de VI Año de Medicina
Humana
Facultad de Medicina
Universidad Privada "Antenor Orrego"