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Uso de los β- adrenιrgícos (clenbuterol)




Enviado por yoshioivan



    1. Antecedentes
    2. Relación entre estructura
      y actividad de los agonistas b-adrenérgicos (b
      -ar)
    3. Problemática de los
      residuos de agonista b -adrenérgicos en productos de
      origen animal
    4. Hipótesis
    5. Objetivos
    6. Material y
      métodos
    7. Conclusiones
    8. Bibliografía

    INTRODUCCIÓN.

    La alimentación de los seres humanos es
    actualmente el reto más importantes a cubrir en lo que
    respecta a la producción animal, y cada vez más
    existe un incremento de la demanda por
    parte de los consumidores, de calidad y
    cantidad, es así como a través de las mejoras
    genéticas, adelantos tecnológicos y
    farmacológicos se ha conseguido eficientizar la producción.

    La ganadería
    pues ha hecho uso de todas las tecnologías que le permitan
    lograr una mayor producción en menores tiempos,
    Tecnologías Reproductivas, Nutricionales, Ambientales, y
    Farmacológicas. Así pues lo más común
    desde los 50’s es la aplicación de sustancias que
    permitían mejorar la asimilación de los alimentos tales
    como Antibióticos, Probióticos, Enzimas,
    Antimicrobianos, Modificadores del sistema
    inmunitario, Modificadores metabólicos o agentes
    anabolizantes, etc

    Estos últimos son pues el tema de estudio de el
    presente trabajo pues tienen un impacto muy grande en la salud humana y animal. El
    exceso de este tipo de compuestos ha llegado a presentar
    complicaciones para la salud humana como es el caso de la
    resistencia a
    los antibióticos por parte de bacterias
    patógenas que infectan al humano, alteraciones hormonales
    en adolescentes
    por el abuso de los productos
    hormonales utilizados en los animales y por
    último y el objeto de nuestro estudio intoxicaciones por
    residuos de sustancias químicas(b – Agonistas) .

    Este trabajo ubica al clenbuterol y otros
    fármacos agonistas b -adrenérgicos, en la dimensión
    farmacológica que les corresponde. En el ámbito
    internacional el uso de estos últimos se está
    incrementando para mejorar el rendimiento en canal de varias
    especies domésticas. Destacan el clenbuterol, zilpaterol y
    la ractopamina, entre otros, del grupo de las
    fenetanolaminas. Se puntualizan en esta revisión las
    diferencias químicas y farmacológicas de los
    compuestos citados, así como la comparación de cada
    uno de ellos y como es que afectan al equilibrio de
    las especies animales y como
    repercuten en el bienestar de la salud publica
    en México y
    el mundo.

    ANTECEDENTES

    Del análisis de la información resulta evidente que el
    clenbuterol es capaz de aumentar el rendimiento de las canales de
    los bovinos y otras especies pero, es un tanto peligroso para la
    salud
    pública y representa un acto ilegal y, por tanto,
    reprobable e impune. No obstante, debe destacarse que este
    principio activo no es potencialmente oncogénico ni
    mutagénico y es embriotóxico sólo a grandes
    dosis.

    Únicamente representa un peligro para la salud
    pública en términos de la estimulación
    cardiovascular que se deriva de la ingestión de productos
    cárnicos provenientes de animales tratados con
    clenbuterol y en los que no se observó un retiro de rastro
    de cuatro semanas. A la fecha no existen informes que
    documenten fatalidades.

    En contraparte la ractopamina y el zilpaterol son tan
    débiles farmacológicamente en el ser humano que se
    biotransforman y depuran con rapidez en los animales, tanto que
    es imposible considerar que induzcan efectos cardiovasculares
    adversos o de otra índole, aun consumiendo productos de
    origen animal provenientes de bovinos y cerdos en los que no se
    guardó ningún periodo de retiro.

    Se considera al fármaco b -agonista o clenbuterol (CB)
    como un potente broncodilatador, anabólico y agente
    lipolítico en muchas especies. También se le
    denomina agente de repartición en virtud de que fomenta la
    producción de proteína y reduce la de grasa. En el
    ámbito internacional está prohibido su uso como
    promotor de la producción. Sin embargo, y como
    consecuencia que se obtienen importantes ganancias en el
    rendimiento en canal, se sabe de su uso clandestino en el ganado
    de engorda.

    El uso del clenbuterol de la manera dicha es ante todo
    un procedimiento
    ilegal y como tal reprobable y debería ser severamente
    castigado; pero sólo alcanza penalidades administrativas
    en México,
    como multas y clausura de establecimientos. Las consecuencias
    para la salud pública del consumo de
    clenbuterol en productos de origen animal (POA) son, en el mejor
    de los casos, inciertas y más seguramente peligrosas por
    su actividad cardiovascular.

    Por tanto, se consideró de importancia aclarar la
    situación real del clenbuterol y, por extensión, de
    otros agonistas disponibles en el mercado, como el
    zilpaterol y la ractopamina.

    RELACIÓN ENTRE
    ESTRUCTURA Y
    ACTIVIDAD DE LOS AGONISTAS B-ADRENÉRGICOS
    (
    b
    -AR)

    Es importante destacar que el hecho de que aun cuando un
    medicamento es tóxico o perjudicial, o deje residuos en
    los tejidos animales
    por largos periodos, esto no necesariamente hace a todos los
    análogos iguales. Por ejemplo, la ciprofloxacina difiere
    de la enrofloxacina en tan sólo un radical etilo; sin
    embargo, dicho cambio es
    suficiente para tener un fármaco de mal comportamiento
    farmacocinético en veterinaria, en el primer caso, y de
    excelentes características, en el segundo.

    El cloranfenicol difiere del tianfenicol en un solo
    nitrógeno, sustituido por un azufre. En el primer caso, el
    peligro para la salud pública por inducir anemia
    aplástica reactiva en el ser humano, motivó su
    prohibición en el ámbito veterinario en 1992,
    mientras que el tianfenicol no genera la reacción
    comentada dependiente del nitrógeno. Los esteroides
    difieren entre sí tan sólo por un hidroxilo; sin
    embargo, es evidente que los efectos de la testosterona son muy
    distintos a los del estradiol.

    De la misma forma, las características farmacológicas del
    clenbuterol no son compartidas en su totalidad necesariamente por
    todos los análogos agonistas b -AR.

    El clenbuterol constituye un miembro de las denominadas
    fenetanolaminas, medicamentos que, como grupo,
    requieren la presencia de un anillo aromático con un grupo
    hidroxilo en la posición b del grupo alifático para mostrar
    actividad. La presencia del grupo nitrogenado y la
    sustitución de R por un grupo voluminoso, a menudo
    cíclico, no alifático, hace más
    específica a la molécula por los receptores
    b-adrenérgicos como en el caso de la dobutamina (Figura
    1).

    Asimismo, las diferentes sustituciones propician a
    distintas características farmacocinéticas; a su
    vez, las diferentes capacidades de distribución y permanencia en el organismo
    determinan la magnitud del efecto del agonista b -AR y la persistencia de
    residuos en los tejidos animales.
    Por ejemplo, el efecto broncodilatador del clenbuterol es mucho
    más potente que el del salbutamol, pero este último
    tiene poca actividad cardiovascular, por ello es preferido para
    el tratamiento de condiciones asmáticas en el hombre.
    Para los agonistas b
    -AR, las sustituciones en el anillo aromático son
    importantes para obtener una actividad biológica
    definida.

    En contraparte, la ractopamina, el salmeterol y el
    salbutamol no son sustratos para la COMT, y sólo son
    biotransformados por glucuronidación hepática.
    Cuando los OH- son sustituidos por un halógeno como en el
    caso del clenbuterol (cloro), se evita la
    biotransformación por las enzimas COMT a
    nivel tisular y se hace lenta la biotransformación
    hepática. Al mismo tiempo, la
    presencia del cloro en el clenbuterol lo hace más
    liposoluble que sus análogos y, por ende, tiende a
    difundir más profundamente en los tejidos y la grasa
    animal. Sin embargo, es necesario aclarar que todos los derivados
    b-AR mencionados serían más liposolubles de no ser
    porque la amina que todos tienen se encuentra protonada a
    pH
    fisiológico o menor, como el del
    estómago.

    Esta amina les confiere valores de pKa
    de, por lo menos, 8.5 y generalmente superiores a Con estas
    características no son solubles en solventes
    orgánicos a pH
    fisiológico y la mayoría son solubles en agua o
    metanol.

    En esta tesitura, la extracción de
    agonistas b -AR
    del tipo aquí referido de muestras biológicas se
    logra con mayor eficiencia en pH
    10 en una matriz de
    éter, etilacetato o cloruro de metileno. Una notable
    excepción a lo dicho es el salmeterol, que es muy
    liposoluble y se fija a las células
    por tiempo
    prolongado, quizá por esta razón no se le ha
    utilizado en veterinaria.

    En la Figura 1 los compuestos b -AR presentan una cadena lateral
    (señalada como b). Ésta puede ser levógira o
    dextrógira. Los compuestos comerciales presentan ambos
    estereoisómeros; por tanto, tendrán actividad
    variable dependiendo de su proporción chirial. Para
    algunos compuestos como clenbuterol, ractopamina, fenoterol,
    isoproterenol, zilpaterol y terbutalina la parte activa es la
    levorrotada aunque existen compuestos experimentales que
    funcionan con la parte dextrorrotada.

     EFECTOS DEL CLENBUTEROL Y ANÁLOGOS
    AGONISTAS
    b
    -AR

      En bovinos el clenbuterol
    induce a dosis bajas, consideradas como promotoras del
    rendimiento productivo: Aumento de la presión
    sanguínea, incremento transitorio de la frecuencia
    cardiaca durante 24 horas aproximadamente, incremento de la tasa
    metabólica, se ha informado que aumenta la tasa de
    cojeras.

    No se tienen documentados los efectos de una sobredosis
    de clenbuterol en esta especie, pero no deben diferir de lo
    anterior más que en su magnitud. A dosis promotoras de la
    producción o superiores, el problema del uso ilegal del
    clenbuterol se centra mayormente en los riesgos que
    representa para el consumidor la
    ingesta de productos de origen animal contaminados con este
    fármaco.

    Este problema no se hace extensivo a los otros
    b -agonistas que tienen
    autorizada su venta
    (ractopamina, zilpaterol) debido a que su potencia
    broncodilatadora, vaso o cardioactiva, es mucho menor que la del
    clenbuterol y aun que la del salbutamol. Por ejemplo, la
    actividad cardioestimuladora del clenbuterol es aproximadamente 2
    000 veces superior a la del zilpaterol.

    El clenbuterol representa un medicamento que ofrece el
    beneficio de inducir una notoria broncodilatación en el
    hombre a dosis
    de 10, 20 y hasta 40 mg/adulto y de 0.8 mg/kg en bovinos y
    equinos.

    También, de manera similar a lo que sucede con
    la mujer que
    tiene una amenaza de parto
    prematuro y en la que se usan otros agonistas b -AR, el clenbuterol es un
    medicamento capaz de retardar el proceso de
    parto en
    yeguas, ovejas y vacas a dosis de 300-450 mg/animal.

    De tal suerte que el problema potencial en salud
    pública se debe posiblemente a una cuestión de
    concentraciones del clenbuterol en los alimentos
    ingeridos y no a una toxicidad genómica acumulable o de
    otra de las índoles ya referidas. De la misma manera, no
    hay datos que
    sugieran que algún derivado b-AR presente las toxicidades
    comentadas.

    Es importante señalar que solamente en el caso
    del clenbuterol se han documentado los siguientes efectos
    derivados de la ingesta del fármaco incluido en productos
    de origen animal:

    • Adormecimiento de las manos
    • Temblores musculares
    • Nerviosismo
    • Dolor de cabeza y dolores musculares.

    En sobredosis agudas-extremas, no derivadas de la
    ingesta de productos con residuos del fármaco, sino
    producto de
    una sobredosis accidental o no de productos farmacéuticos
    de la línea humana que contienen clenbuterol, se
    acentúa la taquicardia, el adormecimiento, el nerviosismo,
    los temblores y puede haber necrosis del miocardio por
    disminución de la perfusión generada por el
    acortamiento de la diástole, etapa en la que se lleva a
    cabo la irrigación del miocardio por las
    coronarias.

    En este sentido, vale la pena señalar que la
    concentración de residuos máxima (MRL = maximal
    residue limit, por sus siglas en inglés)
    en tejidos o en leche de un
    medicamento y sus metabolitos se calcula a partir de la ingesta
    diaria admisible (ADI = admisible daily intake, por sus siglas en
    inglés), utilizando como factor de alimento
    diario ingerido un total de 300 g de carne, 300 g de grasa, 300 g
    de vísceras, dos huevos y un litro de leche.

    El valor de la
    ADI del clenbuterol es de 0.04 mg/kg/día,50 lo que
    equivale 2.4 mg/día para una persona de 60 kg.
    Para llegar al valor del ADI
    previamente se determinó para el clenbuterol el denominado
    nivel de no efecto (NOEL = no effect level, por sus siglas en
    inglés) del compuesto en 2.4 mg por día.

    El valor del ADI por seguridad
    adicional se reduce a 250 ng/día (aproximadamente 10 veces
    menos); esto es, 4.1 ng/ kg/día, considerando un humano de
    60 kg. Si se toman como ingesta 2 kg de productos cárnicos
    y grasa por día, entonces el valor de MRL será
    equivalente a 125 ng/kg de alimento (125 ppb); esto es, cada kg
    de producto de
    origen animal puede contener 125 ng de clenbuterol activo y no se
    presentarán reacciones adversas en el
    hombre.

    Para el caso de la ractopamina, el ADI por vía IV
    es 230 veces mayor que el del clenbuterol, calculado este
    último a partir de su administración oral y considerando una
    biodisponibilidad del 100%. En otras palabras, se pueden
    administrar 57.5 mg de ractopamina por vía IV para obtener
    el nivel de no efecto (NOEL) similar al del clenbuterol. Pero, si
    se considera una biodisponibilidad del 60%, 55,56 entonces se
    requerirá aún más ractopamina para lograr un
    NOEL similar al del clenbuterol.

    De la misma manera, para obtener un efecto ligeramente
    cardioestimulador y broncodilatador del zilpaterol, asumiendo que
    una dosis de tan sólo 20 mg de clenbuterol por ser humano
    adulto logra los efectos referidos, se requerirán 40 mg de
    zilpaterol; esto es, 2 000 veces más en virtud de que el
    zilpaterol es mucho menos potente que el clenbuterol en el
    hombre para
    lograr los efectos broncodilatadores y ligeramente
    cardioestimuladores ya referidos.

    Para el caso del clenbuterol, el zilpaterol y la
    ractopamina, el fármaco original es el residuo marcador y
    constituye el único residuo de importancia sanitaria, por
    lo que se considera a lo encontrado como el 100% de los residuos
    totales en el músculo, la grasa y la leche y 60% de los
    residuos totales en el hígado y riñón de los
    bovinos, algo similar sucede en otras especies, v. g , la
    ractopamina en el pavo.

    En lo referente a los residuos de ractopamina en
    hígado con un tiempo de retiro, denominado "cero" (que en
    realidad es 12 h), se ha informado que es igual o inferior a
    0.013 ppm. Este valor es inferior al MRL, que es de 0.15
    ppm.*** Es importante añadir que se cuenta con
    algunas formas de detectar estos productos en muestras
    biológicas, distinguiéndolos entre
    ellos.

    MECANISMO DE ACCIÓN

    Los agonistas b -AR son moléculas orgánicas que
    se unen a los receptores b-AR, dando lugar al complejo
    agonista-receptor, que a su vez activa a la proteína Gs.
    La subunidad a de la proteína Gs activa a la
    adenilatociclasa, enzima que produce el monofosfato de adenosina
    cíclico (AMPc), una de las principales moléculas de
    señalización intracelular.

    Esta molécula produce sus efectos al unirse a la
    subunidad reguladora de la cinasa proteínica A, para
    liberar la subunidad catalítica que fosforila a un buen
    número de proteínas
    intracelulares. Estas proteínas
    tienen papeles funcionales vitales para una variada gama de
    funciones que
    van desde permitir la entrada de Ca++ a la célula,
    hasta mediar la síntesis
    de proteínas clave para el funcionamiento
    celular.

    Los agonistas fisiológicos b-AR son la
    norepinefrina y la epinefrina. La primera constituye una
    catecolamina del grupo de las fenetanolaminas, también es
    considerada como un neurotransmisor del sistema nervioso
    simpático, que se biosintetiza a partir de la tirosina y
    circula en el suero en concentraciones relativamente elevadas. La
    segunda del mismo grupo se sintetiza y secreta en la
    médula adrenal; circula en menores concentraciones que la
    norepinefrina en la mayoría de los mamíferos, pero en situaciones de estrés
    responde en mayor proporción que la
    norepinefrina.

    La norepinefrina es más selectiva de receptores a
    y la epinefrina actúa sobre ambos, con mayor selectividad
    por b , pero con
    un efecto a más dominante. Las respuestas
    fisiológicas se producen cuando estos agonistas b-AR se
    unen a los receptores y para el caso que nos ocupa, al
    receptor b –
    adrenérgico.

    La administración oral de algunos
    agonistas b -AR
    sintéticos, modifica el crecimiento por aumento de la masa
    muscular y disminución de la acumulación de grasa.
    Los receptores b
    -AR están presentes en la mayoría de las
    células
    de los mamíferos, aunque la distribución de los subtipos
    (b 1,
    b 2, b 3) y la proporción de
    cada uno, varía entre tejidos en una especie
    dada.

    Por lo general, los b 1 predominan en el corazón
    estimulando su inotropismo (fuerza de
    contracción) y en el músculo liso intestinal
    induciendo relajación, 3 mientras que a los
    b 2 se les localiza en
    los bronquios y músculo uterino, induciendo
    relajación en ambos casos. Evidentemente, la magnitud de
    la actividad fisio-farmacológica de un agonista o
    agonista-parcial b
    -AR, dependerá de su denominada actividad
    intrínseca en el receptor y distribución en los
    tejidos blanco.

    En 1965 se presentaron datos que
    indicaban la posibilidad de modificar el crecimiento de los
    mamíferos al suministrar estos agonistas. Se
    sugirió que directa o indirectamente podrían lograr
    el incremento en peso corporal al cambiar la concentración
    intracelular del AMPc. En los inicios de la década de los
    ochenta, investigadores de los Laboratorios Cyanamid publicaron
    algunos datos sobre la modulación
    del crecimiento en animales utilizando el clenbuterol.61
    Asimismo, demostraron que la
    administración oral de este agonista al ganado,
    aves, cerdos y
    ovejas aumentaba la masa muscular y disminuía la cantidad
    de grasa corporal.

    En México se obtuvieron resultados similares con
    el clenbuterol, suministrado en el alimento tanto a cerdos como a
    aves. Sin
    embargo, en aves se requirió hasta cinco veces la dosis
    promotora del rendimiento usada en otras especies, para obtener
    resultados tangibles. A estos hallazgos siguieron, algunos
    años después, réplicas con otros
    b agonistas como el
    cimaterol, ractopamina, zilpaterol, salbutamol, aplicados a
    diferentes especies, obteniéndose resultados variados,
    pero la gran mayoría con informes de
    promoción del rendimiento.

    De acuerdo con diferentes autores, los efectos de los
    agonistas b -AR
    no son tan pronunciados en aves como en los ovinos; en cerdos el
    efecto es calificado como intermedio y en el ganado bovino la
    respuesta es buena y similar a la del ovino. La probable
    explicación de estas diferencias se puede deber a que
    algunas especies se han seleccionado de manera tan intensiva en
    su velocidad de
    crecimiento que tendrán menor potencial para incrementar
    el crecimiento debido a que están muy próximas a la
    velocidad de
    crecimiento máximo biológico.

    Otros posibles mecanismos incluyen la afinidad del
    agonista por los receptores b , el acoplamiento del complejo
    agonista-receptor al sistema
    transductor de señales, factores que influencian el
    transporte del
    fármaco a los sitios del receptor y, finalmente, es
    posible que determinada especie tenga un número limitado
    de receptores b
    -AR en tejidos blanco, reduciendo la respuesta al agonista.
    Además del efecto broncodilatador y de ganancia de peso,
    se ha demostrado que pequeñas dosis de clenbuterol en
    pollo de engorda administradas en el alimento desde un día
    de edad hasta la cuarta semana, reducen de manera significativa
    la mortalidad debida al síndrome
    ascítico.

    En el Cuadro 1 se presentan los efectos del clenbuterol
    en las variables
    productivas en diferentes especies. Uno de los efectos más
    obvios derivado de la
    administración oral de los agonistas
    b -AR en el ganado,
    cerdos y ovinos, es el aumento en la masa muscular. En
    condiciones fisiológicas el crecimiento postnatal del
    músculo esquelético es el resultado primario de una
    hipertrofia y se reconoce que un aumento de la síntesis
    proteínica muscular y una disminución en la
    degradación de proteína muscular o una
    combinación de ambos produce aumento de la masa
    muscular.

    La aplicación de agonistas b -AR amplifica estos efectos, el
    tratamiento de los mamíferos con agonistas
    b -AR causa incremento
    en la cantidad ARNt para varias proteínas del
    músculo esquelético.

    En este contexto, después del tratamiento
    con b -AR se
    incrementan: El ARNm para la miosina de cadena ligera; el ARNm de
    la a-actina y el inhibidor de la proteasa calpaína
    calpastatina.

    Los agonistas b -AR pueden incrementar el flujo
    sanguíneo a ciertas regiones del cuerpo. Este aumento
    permite el proceso de
    hipertrofia en el músculo esquelético al
    transportar mayores cantidades de sustratos y fuentes de
    energía para la síntesis de
    proteína.

    Otra de las principales acciones de
    los agonistas b
    -AR orales es la disminución en la cantidad de grasa
    de la canal. Se ha demostrado in vitro la degradación de
    triacilgliceroles en adipositos y la inhibición de la
    síntesis de ácidos
    grasos y de triacilglicerol.

    En algunos casos, aunque no en todos, después de
    la administración crónica de un agonista, el tejido
    adiposo de los animales presenta una actividad lipolítica
    aumentada, una actividad lipogénica disminuida, o ambas.
    La elevación de la concentración plasmática
    de ácidos
    grasos no esterificados después de la
    administración de un agonista b -AR, confirma la actividad
    lipolítica que ocurre en los adipositos.

     Los valores se
    expresan como porcentaje de cambio.

    Efecto profiláctico vs síndrome
    ascítico.

    ND = no determinado.

    PROBLEMÁTICA DE LOS RESIDUOS DE
    AGONISTA b
    -ADRENÉRGICOS EN PRODUCTOS DE ORIGEN
    ANIMAL.

    La dosis promotora del crecimiento óptima del
    clenbuterol en el ganado bovino, es aproximadamente de 0.8 mg/kg
    de peso. Pero, como se ha visto que se pueden mejorar aún
    más los rendimientos de las canales, no es raro que los
    productores administren al ganado bovino de cinco hasta diez
    veces la dosis mencionada.

    Con el fin de tener un mejor control sobre el
    uso ilegal de este fármaco, se han desarrollado varios
    métodos
    analíticos utilizando diversas muestras de tejido como
    hígado, riñón, músculo, fluidos
    corporales como el plasma, orina y bilis. En un estudio realizado
    por Sauer et al. Se administró clenbuterol vía oral
    a diez veces la dosis terapéutica (10 mg/kg de peso cada
    12 horas durante 21 días) en becerros Holstein-Friesian y
    se determinaron las principales variables
    farmacocinéticas y el patrón de eliminación
    de los residuos en los órganos y tejidos habituales,
    así como en varios compartimentos del ojo y fluidos
    corporales.

    Se determinaron residuos a las seis horas y a los uno,
    dos, cuatro, ocho y dieciséis días después
    de terminado el tratamiento. Las concentraciones del clenbuterol,
    fueron más elevadas en el hígado que en el
    riñón, bilis y orina, a partir del día dos
    del retiro. Sin embargo, las concentraciones en la
    coroides/retina fueron diez veces mayores que en el hígado
    en todos los tiempos después de terminado el
    tratamiento.

    Asimismo, las concentraciones de clenbuterol en los
    tejidos del ojo fueron en el siguiente orden, de más a
    menos: Coroides, retina, córnea, esclerótica, humor
    acuoso, humor vítreo. Dado el peso de estas estructuras,
    es absurdo pensar que su acumulación a este nivel puede
    representar un peligro real.

    Sin embargo, su acumulación en retina y coroides
    puede ser útil para proporcionar información relevante sobre el uso del
    clenbuterol en animales enviados a rastro.

    Los datos de residuos de clenbuterol en tejidos y
    fluidos en bovinos se reproducen en el Cuadro 2.

     La situación de los residuos es distinta,
    tanto para ractopamina como para zilpaterol. En ambos casos, su
    eliminación es mucho más rápida, por la ya
    mencionada ausencia del cloro en el grupo cíclico, que
    facilita su biotransformación y
    excreción.

    Se ha calculado para ractopamina que en tan sólo
    horas se reducen las concentraciones del fármaco y
    metabolitos a niveles inferiores a la ADI, siendo la
    conjugación glucurónida la principal forma de
    biotransformación. Sin embargo, durante la
    medicación con ractopamina se encuentran en la orina
    concentraciones de 44-473 ng/ml y se les sigue detectando hasta
    las dos semanas posteriores al final de la
    medicación.

    No obstante, es un error comparar clenbuterol con
    zilpaterol o ractopamina dado el potencial inductor de toxicidad
    tan distinto entre estos fármacos, como se muestra en el
    Cuadro 3.

     Con base en estudios de residuos y
    asumiendo que se administró una dosis promotora de
    rendimiento

    Con base en los estudios de residuos de Moody et
    al.113

    Considerando un peso del ojo del bovino promedio
    de 50 g y un peso de la retina del bovino de 2
    g.

    Asumiendo una dosis letal de 400 mg/kg de peso
    que se presenta en el perro.

     Solamente a los residuos generados por el
    clenbuterol se les ha asociado con algunos incidentes de
    intoxicación en humanos que consumieron subproductos
    contaminados, pero no se han documentado casos fatales. A la
    fecha no existe un solo informe de
    intoxicación por residuos de ractopamina ni de
    zilpaterol.

    El Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos
    Alimentarios, examinó datos sobre toxicidad aguda y a
    corto plazo, toxicidad reproductiva, teratogenicidad,
    genotoxicidad y carcinogenicidad, así como los resultados
    de estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos del
    clenbuterol en el ganado y en el hombre.

    El Comité concluyó que el clenbuterol es
    moderadamente tóxico en el ratón y la rata tras la
    administración oral, con valores de DL 50% comprendidos
    entre 80-175 mg/kg. Resulta menos tóxico en el perro (DL
    50% = 400-800 mg/kg). Su toxicidad es mayor si la
    administración es parenteral (DL 50% = 30-85 mg/kg). Los
    principales signos de toxicidad son somnolencia, temblores,
    taquicardia y convulsiones
    tónico-clónicas.

    Los efectos observados en los estudios de la
    administración rápida y excesiva son los mismos,
    pero con taquicardia marcada y necrosis del miocardio por
    disminución del riego miocárdico durante la
    diástole. En estudios de administración repetida
    del clenbuterol durante 30 días en ratón y rata, se
    identificó un NOEL de 2.5 y 1.0 mg/kg de peso/día,
    respectivamente, basados principalmente en cambios estructurales
    y lesiones cardiacas. Asimismo, se informa que en un estudio de
    administración oral a ratones durante dos años, con
    dosis de hasta 25 mg/kg de peso al día, no se
    observó indicio alguno de carcinogenicidad.

    Tras una serie de estudios tanto in vitro como in vivo,
    el Comité Mixto FAO/OMS llegó a la
    conclusión de que esos tumores se deben a la
    estimulación adrenérgica y no a un mecanismo
    genotóxico.El clenbuterol a dosis broncodilatadoras
    tampoco ejerció efecto alguno sobre la fecundidad en
    estudios de toxicidad reproductiva en ratas. pero, todas las
    crías nacidas de madres sometidos a dosis muy altas o
    nacieron muertas o murieron poco después de su nacimiento.
    Se desconoce la causa de este fenómeno. En otro estudio de
    toxicidad reproductiva en la rata en la que se administraron
    1.5-15 mg de clenbuterol/kg de peso al día a machos y
    hembras durante 70 y 14 días, respectivamente, antes del
    apareamiento, no se observaron efectos adversos sobre la reproducción.

    En tres estudios en el conejo con dosis entre 30
    mg/kg/día y 50 mg/kg/día se observaron signos de
    fetotoxicidad, en particular retraso de la osificación y
    paladar hendido solamente a las dosis altas. También se
    investigó la actividad de cuatro metabolitos del
    clenbuterol detectados en riñón de animales
    tratados y
    sólo uno de ellos mostró actividad cardiovascular.
    Sin embargo, esta actividad sólo fue del 20% de la
    ejercida por el clenbuterol.

    Es evidente que las dosis utilizadas en estos casos
    fueron muy elevadas y no corresponden a los 5 ng/g de tejido que
    se tienen como producto de cero días de retiro en animales
    tratados para aumentar su eficiencia
    productiva cuando se administra clenbuterol a dosis bajas
    promotoras del crecimiento (Cuadro 4).

    Sin embargo, es importante reiterar que la
    intoxicación del ser humano con productos de origen animal
    conteniendo residuos de clenbuterol es mucho más factible
    que con otros agonistas b-AR. De hecho, se hace énfasis
    aquí que no existen datos de toxicidad debida a consumo de
    productos de origen animal tratados con ractopamina o
    zilpaterol.

    Esto era predecible; por ejemplo, para lograr una dosis
    broncodilatadora (no tóxica) con clenbuterol se
    recomiendan y usan cotidianamente 10 a 20 mg/adulto dos veces al
    día y se tiene un NOEL calculado de 2.5
    mg/día.

     a) Horas después de efectuada la
    observación; b) Matriz en la
    que se excretó la radioactividad; c) Absorción
    aparente (como porcentaje de biodisponibilidad de la dosis
    administrada; d) Radioactividad urinaria y de la
    canal.

    De acuerdo con el Cuadro 5, se tienen 39 mg de
    clenbuterol/ kg de hígado a los cero días de
    retiro, cuando se alimentó un bovino con una dosis
    promotora del rendimiento (5 mg/kg de peso/día). Entonces,
    un individuo deberá consumir aproximadamente 125-250 g de
    hígado para lograr una dosis broncodilatadora, asumiendo
    una biodisponibilidad del 100% en el ser humano, lo cual no es
    posible.

    Si se aplica este caso para el salbutamol, entonces se
    requerirá una dosis broncodilatadora de 2 000 a 4 000
    mg/adulto y aunque no hay datos de sus residuos en hígado
    de bovino, se sabe que la concentración plasmática
    máxima que logra con dosis diarias de 78 mg/kg de
    peso/día es de 6 ng/ml. Si esta fuera la
    concentración que alcanza en hígado (esto es 6 ng/g
    de hígado), se requerirían varios cientos de
    kilogramos de hígado contaminado con salbutamol para
    lograr la dosis broncodilatadora. Algo similar sucede con
    derivados agonistas b-AR especializados para su uso en animales,
    tales como el Zilpaterol y la ractopamina (Cuadro 3).

    Es entonces evidente que el uso del clenbuterol conlleva
    peligros si no se respetan largos periodos de retiro (más
    de 30 días), en particular si se utilizan dosis excesivas
    de este agente con el ánimo de incrementar ganancias o por
    mal manejo del principio activo en premezclas mal
    diseñadas farmacéuticamente, pero este criterio no
    es aplicable al zilpaterol ni a la ractopamina.

     a Residuos de clenbuterol presentes en la
    retina o retina/coroides del ojo;

    b Residuos de clenbuterol presentes en el
    homogeneizado del ojo completo.

    * Residuos totales/residuos del compuesto sin
    biotransformar

    HIPÓTESIS.

    Es así que planteamos la
    siguiente hipótesis

    El Clenbuterol y otros
    b -agonistas,
    ¿una opción para la producción pecuaria o
    un riesgo para la
    salud pública?

     

    Fig 1.1 En la alimentación de
    ganado vacuno de engorda se suministran una gran cantidad de
    sustancias, para promover el desarrollo y
    la ganancia de peso.

     

    OBJETIVOS
    GENERALES.

    • Contrastar y comparar cada uno de los
      principales b
      – Adrenérgicos.
    • Conocer el modo de acción de los
      b –
      Adrenérgicos principales.
    • Comparar la relación entre estructura y
      actividad de los Agonistas b – Adrenérgicos en base a lo
      encontrado en la literatura.
    • Conocer la problemática de los residuos de
      los b –
      Adrenérgicos en los subproductos de origen animal y los
      cuales son de consumo humano.
    • Revisar la farmacocinética de los
      b –
      Adrenérgicos.

    OBJETIVOS PARTICULARES.

    • Conocer los efectos del Clenbuterol y de sus
      análogos.
    • Revisar en base a la literatura
      consultada cual es el modo de acción de el Clenbuterol y
      de la familia
      de los b –
      Adrenérgicos.

    MATERIAL Y MÉTODOS.

    MATERIALES.

    Para la elaboración del presente trabajo se
    requirió del siguiente material:

    Espacios Físicos:

    • Bibliotecas.
    • Hemerotecas.
    • Ciber – Cafés.
    • Salas de cómputo.

    Material escrito:

    • Artículos de publicación
      científica
    • Tesis
    • Libros
    • Revistas
    • Artículos de divulgación publica
      (Internet
      )

    Material para la elaboración:

    • P. C Hewlett Packard ( Windows
      XP, Disco duro
      de 60 GB, Procesador
      Intel Incide Pentium 4,
      Memoria en
      Ram de 250
      Kps Office XP,
      Procesador
      de palabras Microsoft
      Word, Con acceso a Internet
      Prodigy Infinitum velocidad de 500 Kps.)
    • Resúmenes previos.
    • Impresora Hewlett Packard 640 C.
    • Hojas blancas marca Hewlett
      Packard.
    • Pastas y Engargolado.

    MÉTODOS.

    En base a acontecimientos recientes surgidos en
    función
    de el uso de b –
    Análogos nos dimos a la tarea de investigar al respecto
    sobre el tema en cuestión se procedió, primeramente
    a la elección del tema a desarrollar y posteriormente se
    delimito, después se procedió a la documentación del mismo, para lo cual nos
    trasladamos a la biblioteca de la
    escuela y se nos
    otorgo una serie de libros donde
    se hablaba al respecto, una compilación de eventualidades
    y así después de analizarlos fuimos, a la
    hemeroteca de la biblioteca
    Francisco J. Mújica, en los distintos espacios de la
    Biblioteca, Hemeroteca, e Ínter Biblioteca ahí se
    acceso a revistas, periódicos, Artículos y a
    distintos Web– Site donde
    se hablaba de los temas recientes y de información, se
    consulto también la pagina de la UNAM en la parte de
    Bibliotecas y se
    obtuvo información sobre una articulo reciente referente
    al caso.

    Acudimos también con el Ing, Agrónomo
    Zacarías Martínez Corona, encargado de el
    área de Salud Animal en la SAGARPA (Secretaria de Ganadería
    Recursos Pesca y
    Alimentación) Quien lleva a su cargo la Sub –
    Secretaria de Salud animal a nivel estatal y quien esta a cargo
    de Los inspecciones al respecto, donde se nos dio valiosa
    información y la cual recabamos y procesamos para
    después incluirla al trabajo.

    Después de haber conjuntado la información
    se procedió a la incorporación de la
    información, para poder
    seleccionar y clasificar en orden de importancia y relevancia
    para poder realizar
    una evaluación
    de los pros y contras de lo revisado, para posteriormente
    comenzar con la estructuración del trabajo.

    Con la ayuda de una PC Hewlett Packard con Windows XP el
    procesador de palabras de Microsoft
    Word se
    procesaron los datos, ya anteriormente evaluados y en base a la
    Metodología de trabajo señalada por
    el profesor el Dr. Marcos Cajero Juárez, se
    procedió a integrar el trabajo de
    Metodología de la Investigación Científica , para
    posteriormente imprimir el documento en una impresora
    Hewlett Packard 640 C, hojas de la marca Hewlett
    Packard y su posterior encuadernación y
    entrega.

    CONCLUSIONES

    Independientemente de si el clenbuterol puede o no
    afectar la salud pública, es evidente que el uso de un
    fármaco prohibido por las autoridades de un país,
    para cualquier fin en la producción pecuaria representa un
    delito y como tal
    deberá tipificarse y castigarse. Empero, resulta simplista
    pretender que todos los medicamentos de la familia de los
    agonistas b-AR tengan el mismo destino que el
    clenbuterol.

    Bajo un enfoque similar, quedarían pocos
    medicamentos disponibles para uso clínico en veterinaria.
    Por tanto, la ractopamina y el zilpaterol deben ser tratados
    independientemente y con consideraciones propias a los estudios
    realizados en ellos. Es obligación del veterinario
    procurar la producción de productos de origen animal de
    alta calidad, lo que
    incluye la vigilancia de un nivel de residuos de fármacos
    acorde a los estándares internacionales ( Codex
    Alimentarius, FDA, Comunidad
    Europea, etc.).

    En este sentido, el clenbuterol es un medicamento que se
    presta al mal uso por la interacción entre su eficacia
    promotora del rendimiento productivo y su lenta velocidad de
    depuración. No obstante, es justo aclarar que el
    clenbuterol no es especialmente peligroso para el ser humano, de
    hecho se le usa como medicamento broncodilatador en niños y
    adultos. Los residuos hepáticos del clenbuterol permanecen
    en un rango de ppb entre los días 16-39 después de
    terminado el tratamiento (16 mg/kg de peso) y en el rango de ppt
    hasta 56 días después del retiro, de manera tal que
    con un retiro adecuado los residuos de clenbuterol dejan de ser
    un peligro. Existen medicamentos utilizados en medicina
    veterinaria y en medicina humana
    mucho más peligrosos y con un enorme potencial
    tóxico; por ejemplo, la nitrofurantoína en el ser
    humano induce a menudo reacciones cutáneas severas,
    así como alteraciones neurológicas, incluso puede
    generar edema pulmonar severo. En medicina veterinaria, se ha
    implicado al carbadox y al olaquindox en reacciones de
    cancerogenicidad y no se tienen programas de
    detección en rastros de estas sustancias y sus
    metabolitos. Así, pues, como a menudo sucede con los
    medicamentos, el problema no sería su uso sino el abuso
    motivado por ignorancia y ambición.

    En la actualidad el abuso del clenbuterol repercute
    tanto en el bienestar del animal como en la salud pública.
    Por otro lado, existe la preocupación de que los
    hábitos alimentarios del mexicano lo hagan más
    susceptible a padecer una sobredosis de alguno de los agentes
    b-AR en uso. A las dosis recomendadas por los fabricantes de
    ractopamina y zilpaterol esto es imposible, aun con cero
    días de retiro. Más aún, es poco probable
    que se observe efecto alguno aun si sobredosifican a los
    animales. Sin embargo, en el caso del clenbuterol, sí se
    pueden inducir algunos efectos colaterales en el consumidor si no
    se respetan los tiempos de retiro señalados de cuando
    menos dos semanas y de preferencia un mes.

    En este sentido, el hígado es el órgano
    más peligroso y aunque la concentración en ojo es
    muy elevada, es realmente improbable que alguien consuma la
    cantidad necesaria de estos órganos para lograr una dosis
    peligrosa. Sin embargo, es evidente que el uso ilegal del
    clenbuterol está relacionado estrechamente con residuos
    que sobrepasaran en gran medida los MRL. Existe poco control en la
    dosis y no se cuenta con un uso racional y supervisado por el
    veterinario; estos factores, tarde o temprano, causarán un
    problema en individuos susceptibles.

    Si bien es cierto que las concentraciones de clenbuterol
    disminuyen más lentamente del ojo y del pelo o plumas y,
    por ende, su acumulación es más alta en el tejido
    ocular pigmentado o en el pelo pigmentado, más que en el
    tejido adiposo, ni el pelo ni la pluma se consumen como alimento
    y el peso de la retina hace muy difícil que se le
    considere como tejido problema.

    Finalmente, es cuestión de una cadena de ajustes
    en una realidad nacional en la que estos últimos parecen
    una utopía. Por ejemplo, el clenbuterol se podría
    utilizar responsablemente para fines de promoción del rendimiento productivo si se
    definieran con exactitud dosis, forma de dosificación y
    formulación farmacéutica correcta que garantizara
    eficiencia de mezclado. Se requeriría reestructurar las
    normas para
    detallar y hacer respetar el tiempo de retiro y se
    deberían realizar seguimientos en rastro de niveles de
    residuos en los productos finales (v.g., ojo) y antes del
    sacrificio en el pelo del animal. Por el momento es alarmante que
    no se reglamenten las sanciones a los transgresores de la
    ley. Deben
    establecerse e instrumentarse sanciones penales severas a
    aquellos que transgredan la ley y utilicen el
    clenbuterol o, para el caso, cualquier medicamento prohibido para
    fomentar la producción pecuaria.

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    Martínez Cortés Blanca
    Aurora

    Macswiney Román Yoshio
    Iván

    Estudiante de Medicina Vetrinaria y Zootecnia del 5
    año de la Universidad
    Michoacana de San Nicolás de Hidalgo.

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