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Biochip




Enviado por marru_22plourd



Partes: 1, 2

    Relación entre la biología y la
    Informática

    1. ¿Qué es
      bioinformática?
    2. El Proyecto Genoma
      Humano
    3. Genómica funcional – La
      Era Post-Genómica 
    4. Conceptos
      Generales
    5. Definiciones
    6. Desarrollo del
      BIOCHIP.
    7. Sistema integrado de
      laboratorio.
    8. La biotecnología es la
      esperanza para una vacuna contra el
      cáncer
    9. Mural
    10. Aspectos
      Tecnológicos
    11. Metodología de
      Trabajo
    12. Técnicas
      y Métodos de Fabricación
    13. Revelado
    14. Labchips
    15. Bioinformática
      Asociada 
    16. Software
    17. Bases de Datos para
      Biochips
    18. Iniciativas de
      Estandarización
    19. Aplicaciones
    20. Ventajas
    21. Limitaciones
    22. Aspectos de
      Mercado
    23. Patentes
    24. Tendencias y
      proyecciones

    Se debe distinguir entre tres acepciones
    en las que se unen la biología y la
    informática, pero con objetivos y
    metodologías bien diferenciadas:
    Bioinformática o Biología Molecular Computacional:
    investigación y desarrollo de
    la infraestructura y sistemas de
    información y comunicaciones
    que requiere la biología molecular y la genética
    (Redes y bases de datos
    para el genoma, microarrays, …). (Informática aplicada a la biología
    molecular y la genética)
    Biología Computacional: computación que se aplica al entendimiento
    de cuestiones biológicas básicas, no necesariamente
    en el nivel molecular, mediante la modelización y simulación. (ecosistemas,
    modelos
    fisiológicos). (Informática y matemáticas aplicadas a la
    biología)
    Biocomputación: desarrollo y
    utilización de sistemas
    computacionales basados en modelos y
    materiales
    biológicos. (Biochips, biosensores, computación basada en ADN, redes de neuronas, algoritmos
    genéticos). (Biología aplicada a la
    computación).

    Básicamente, los sistemas
    informáticos que se emplean en este campo son:

    Bases de datos
    Software para
    visualización
    Programas
    para control de
    reactivos, geles y otros materiales
    Generación y ensamblaje de secuencias
    Programas
    para análisis de secuencias
    Programas para predicción de estructura
    de proteínas
    Paquetes de integración y ensamblaje de mapas
    genéticos
    Software para
    clasificación y comparación
    Técnicas de Inteligencia
    Artificial
    Gestión de datos
    Bases de datos locales o
    accesibles mediante redes de comunicaciones.
    Literatura
    médica y científica unida a las secuencias.
    Distribución de datos
    Redes de comunicaciones
    Aplicaciones
    Gestión de datos en el
    laboratorio
    Automatización de experimentos
    Ensamblaje de secuencias contiguas
    Predicción de dominios funcionales en secuencias
    génicas
    Alineación de secuencias
    Búsquedas en las bases de datos
    de estructuras
    Predicción de genes
    Predicción de la estructura
    de proteínas
    Evolución molecular. Árboles filogenéticos
    Información Científica
    Documentos de
    difusión y apoyo a la Bioinformática

    ¿Qué es
    bioinformática?

    Bioinformática es una disciplina
    científica emergente que utiliza tecnología
    de la información para organizar, analizar y
    distribuir información biológica con la
    finalidad de responder preguntas complejas en biología.
    Bioinformática es un área de investigación multidisciplinaria, la cual
    puede ser ampliamente definida como la interfase entre dos
    ciencias:
    Biología y Computación y esta impulsada por la
    incógnita del genoma humano y la promesa de una nueva era
    en la cual la investigación genómica puede ayudar
    dramáticamente a mejorar la condición y calidad de
    vida humana.
    Avances en la detección y tratamiento de enfermedades y la producción de alimentos
    genéticamente modificados son entre otros ejemplos de los
    beneficios mencionados más frecuentemente. Involucra la
    solución de problemas
    complejos usando herramientas
    de sistemas y computación. También incluye la
    colección, organización, almacenamiento y
    recuperación de la información biológica que
    se encuentra en base de
    datos.

    Según la definición del Centro Nacional
    para la Información Biotecnológica "National Center
    for Biotechnology Information" (NCBI por sus siglas en Inglés,
    2001):
    "Bioinformática es un campo de la ciencia en
    el cual confluyen varias disciplinas tales como: biología,
    computación y tecnología de la
    información. El fin último de este campo es
    facilitar el descubrimiento de nuevas ideas biológicas
    así como crear perspectivas globales a partir de las
    cuales se puedan discernir principios
    unificadores en biología. Al comienzo de la "revolución
    genómica", el concepto de
    bioinformática se refería sólo a la
    creación y mantenimiento
    de base de datos
    donde se almacena información biológica, tales como
    secuencias de nucleótidos y aminoácidos. El
    desarrollo de este tipo de base de datos no solamente significaba
    el diseño
    de la misma sino también el desarrollo de interfaces
    complejas donde los investigadores pudieran acceder los datos
    existentes y suministrar o revisar datos

    Luego toda esa información debía ser
    combinada para formar una idea lógica
    de las actividades celulares normales, de tal manera que los
    investigadores pudieran estudiar cómo estas actividades se
    veían alteradas en estados de una enfermedad. De
    allí viene el surgimiento del campo de la
    bioinformática y ahora el campo más popular es el
    análisis e interpretación de varios
    tipos de datos,
    incluyendo secuencias de nucleótidos y aminoácidos,
    dominios de proteínas
    y estructura de proteínas.
    El proceso de
    analizar e interpretar los datos es conocido como
    biocomputación. Dentro de la bioinformática y la
    biocomputación existen otras sub-disciplinas
    importantes:

    El desarrollo e implementación de herramientas
    que permitan el acceso, uso y manejo de varios tipos de
    información
    El desarrollo de nuevos algoritmos
    (fórmulas matemáticas) y estadísticos con los
    cuales se pueda relacionar partes de un conjunto enorme de datos,
    como por ejemplo métodos
    para localizar un gen dentro de una secuencia, predecir
    estructura o función de
    proteínas y poder agrupar
    secuencias de proteínas en familias
    relacionadas."

    La Medicina
    molecular y la Biotecnología constituyen dos áreas
    prioritarias científico tecnológicas como
    desarrollo e Innovación Tecnológica. El
    desarrollo en ambas áreas están estrechamente
    relacionadas. En ambas áreas se pretende potenciar la
    investigación genómica y postgenómica
    así como de la bioinformática, herramienta
    imprescindible para el desarrollo de estasDebido al
    extraordinario avance de la genética molecular y la
    genómica, la Medicina
    Molecular se constituye como arma estratégica del
    bienestar social del futuro inmediato. Se pretende potenciar la
    aplicación de las nuevas
    tecnologías y de los avances genéticos para el
    beneficio de la salud. Dentro de las
    actividades financiables, existen acciones
    estratégicas, de infraestructura, centros de competencia y
    grandes instalaciones científicas. En esta área, la
    dotación de infraestructura se plasmará en la
    creación y dotación de unidades de referencia
    tecnológica y centros de suministro común, como
    Centros de Bioinformática, que cubran las necesidades de
    la investigación en Medicina Molecular. En cuanto a
    centros de competencia, se
    crearán centros de investigación de excelencia en
    hospitales en los que se acercará la investigación
    básica a la clínica, así como centros
    distribuidos en red para el apoyo a la
    secuenciación, DNA microarrays y DNA chips,
    bioinformática, en coordinación con la red de centros de
    investigación genómica y proteómica que se
    proponen en el área de Biotecnología. En esta área la
    genómica y proteómica se fundamenta como
    acción estratégica o instrumento básico de
    focalización de las actuaciones futuras.

    Las tecnologías de la información
    jugarán un papel
    fundamental en la aplicación de los desarrollos
    tecnológicos en el campo de la genética a la
    práctica médica como refleja la presencia de la
    Bioinformática médica y la Telemedicina dentro de
    las principales líneas en patología molecular. La
    aplicación de los conocimientos en genética
    molecular y las nuevas
    tecnologías son necesarios para el mantenimiento
    de la competitividad
    del sistema sanitario
    no sólo paliativo sino preventivo. La
    identificación de las causas moleculares de las enfermedades junto con el
    desarrollo de la industria
    biotecnológica en general y de la farmacéutica en
    particular permitirán el desarrollo de mejores métodos de
    diagnóstico, la identificación de
    dianas terapéuticas y desarrollo de fármacos
    personalizados y una mejor medicina preventiva.

    El Proyecto Genoma
    Humano

    • Proyecto Genoma 

    El progresivo desarrollo de métodos automatizados
    de preparación de muestras de DNA, su secuenciación
    y posterior lectura ha
    permitido afrontar, a lo largo de la ultima década,
    diversos proyectos de
    secuenciación a gran escala.   En 1997 se describía el
    genoma del primer organismo, el de la levadura, Saccharomyces
    cerevisiae; dos años después fue el del gusano,
    Caenorhabditis elegans. A mediados del año 2000 puede ya
    disponerse de la descripción del genoma de la mosca del
    vinagre, Drosophila melanogaster, y a finales del mismo
    año se conoce el de una planta, Arabidopsis
    arrives.

    El Consorcio Internacional, integrado por 20 grupos de
    diferentes países y por otro lado la empresa
    privada Celera, acaban de hacer público, el 12 de febrero
    del 2001, el mapa provisional del genoma humano (GH) que aporta
    una extraordinaria información acerca de las bases
    genéticas del ser humano. El equipo del Consorcio
    público Internacional dirigido por Eric Lander, del Sanger
    Centre (Cambridge, Reino Unido) publica la secuencia en la
    revista Nature
    y la empresa
    estadounidense Celera Genomics, dirigida por Craig Venter lo
    publica en la revista
    Science. http://www.sciencemag.org//t_blank

    El Consorcio Internacional calcula que el genoma humano
    contiene 31.780 genes codificadores de proteínas, hasta la
    fecha ha descubierto 22.000. Celera afirma tener indicios de la
    existencia de 26.000 genes y cree que la cifra total sería
    de 38.000.

    De los 300.000 clones de partida fueron válidos
    30.000 clones que representan un total de 3.200 Megabases. Estos
    resultados alcanzados en octubre del 2000, representan el 90% del
    genoma y son los que se han publicado. El 10% restante se
    pretende completar en el año 2002. La secuencia obtenida
    es de enorme trascendencia y son muchos y variados los puntos de
    interés
    pudiendo destacarse algunos datos:

    • El ser humano tiene solo el doble de genes que la
      mosca del vinagre, un tercio más que el gusano
      común y apenas 5.000 genes más que la planta
      Arabidopsis. El ADN humano es
      al menos en un 98% idéntico al de los chimpancés
      y otros primates.
    • 3200 millones de pares de bases forman genes,
      repartidos entre los 23 pares de cromosomas.
      Los cromosomas
      más densos (con más genes codificadores de
      proteínas) son el 17, 19 y el 22. Los cromosomas X, Y,
      4, 18 y 123 son los más áridos.
    • El equipo de Celera Genomics utilizó para
      secuenciar el genoma humano muestras de ADN de tres mujeres y
      dos hombres (un afroamericano, un chino, un asiático, un
      hispanomexicano y un caucasiano). El equipo de Celera utilizo
      DNA perteneciente a doce personas. Cada persona
      comparte un 99,99 por ciento del mismo código genético con el resto de
      los seres humanos. Sólo 1.250 letras separan una
      persona de
      otra.
    • Hasta ahora se han encontrado 223 genes humanos que
      resultan similares a los genes bacterianos.
    • Sólo un 5 % del genoma codifica
      proteínas. El 25% del genoma humano está casi
      desierto, existiendo largos espacios libres entre un gen y
      otro.
    • Se calcula que existen unas 250-300.000 proteinas
      distintas. Por tanto cada gen podría estar implicado por
      término medio en la síntesis
      de unas diez proteinas.
    • Algo más del 35% del genoma contiene
      secuencias repetidas. Lo que se conoce como DNA basura.
    • Se han identificado un número muy elevado de
      pequeñas variaciones en los genes que se conocen como
      polimorfismos nucleótidos únicos, SNP de su
      acrónimo inglés. Celera ha encontrado 2,1 millones
      de SNP en el genoma y el Consorcio 1,4 millones. La
      mayoría de estos polimorfismos no tienen un efecto
      clínico concreto
      pero de ellos depende, por ejemplo, el que una persona sea
      sensible o no a un determinado fármaco y la
      predisposición a sufrir una determinada enfermedad.
       

    La gran magnitud de la información a manejar se
    incrementa teniendo en cuenta que para llegar a reconocer
    dónde comienzan y terminan los genes e identificar sus
    exones, intrones y secuencias reguladoras se requieren
    comparaciones entre secuencias de diversas especies
    (Genómica comparativa).  

    El mapa de secuencias generado por el proyecto se
    utilizará como fuente primaria de información para
    la biología humana y la medicina. El proyecto
    público liderado por el Gobierno de
    Estados Unidos
    y varios europeos introducirá toda la información
    en una base de datos de acceso gratuito. Por el contrario, Celera
    obligará a empresas
    farmacéuticas y a las instituciones
    académicas a firmar un contrato de
    suscripción. Como contrapartida Craig Venter ofrece
    servicios de
    valor
    añadido como la posibilidad de comparar la secuencia del
    genoma humano con la del ratón. Como las diferencias entre
    ambos son prácticamente mínimas, los
    científicos podrán más fácilmente
    descubrir las funciones, por
    ahora desconocidas, de muchos genes humanos, muchos de ellos de
    interés
    terapéutico. De ahí que en España
    como en el resto de Europa y Estados Unidos,
    los investigadores han creado consorcios para contratar los
    servicios de
    la empresa
    estadounidense. El aprovechamiento de toda la información
    exigirá una importante inversión porque la nueva era de la
    genómica requiere complejas y costosas
    herramientas.

    Ahora que el Genoma se ha descifrado, el gran reto
    científico es conocer como interactúan entre
    sí los genes y de que manera las más sutiles
    alteraciones de cada una de estas operaciones
    predisponen a cada individuo a una enfermedad. El entendimiento
    de cómo las variantes genéticas regulan el fenotipo
    de células,
    tejidos y
    órganos ocupará la investigación del siglo
    XXI. Se calcula que existen unas 8.000 enfermedades hereditarias,
    pero hoy sólo se pueden detectar unas 200 antes del
    nacimiento y existen test
    genéticos por otros pocos centenares. Los
    científicos, que hoy conocen la función de
    unos 10.000 genes, deberían ir hallando las complicadas
    relaciones entre genética y enfermedad.

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    Genómica
    funcional – La Era
    Post-Genómica
     

    Si la genómica estructural es la rama de
    la genómica orientada a la caracterización y
    localización de las secuencias que conforman el DNA de los
    genes, permitiendo de esta manera la obtención de mapas
    genéticos de los organismos, la genómica
    funcional
    es la disciplina que
    se orienta hacia la recolección sistemática de
    información acerca de las funciones
    desempeñadas por los genes.  

    Para llevar a cabo este trabajo se requiere, mediante el
    desarrollo y la aplicación de unas aproximaciones
    experimentales globales, la información procedente de la
    genómica estructural. Las metodologías
    experimentales empleadas han de combinarse con estudios
    computacionales de los resultados debido al gran volumen de
    información que se genera durante los estudios realizados
    a gran escala.   

    Con la genómica funcional el objetivo
    es  llenar el hueco existente entre el
    conocimiento de las secuencias de un gen y su
    función,  para de esta manera desvelar el comportamiento
    de los sistemas biológicos. Se trata de expandir el
    alcance de la investigacion biológica desde el estudio de
    genes o proteínas individuales  al estudio de todos
    los  genes y proteínas al mismo tiempo en un
    momento determinado. 

    Conceptos
    Generales

         En el
    campo de las ciencias
    biomédicas, estamos asistiendo desde hace años a un
    boom de la biología molecular y más concretamente
    de la genética y la genómica, gracias a la continua
    implementación y desarrollo de  técnicas
    experimentales a disposición de los investigadores en los
    laboratorios.

    Los biochips representan una de las herramientas
    recientes con las que cuentan los investigadores para hacer
    frente a la resolución de los problemas
    biológicos basados en nuevos enfoques que se orientan a la
    obtención masiva de información. El desarrollo de
    estos enfoques integrados para el análisis ha venido de la
    mano de la capacidad de gestionar y almacenar grandes cantidades
    de información, por tanto no es de extrañar que la
    llegada de estos dispositivos haya coincidido con la madurez de
    la bioinformática en la cual se sustentan la
    realización de los experimentos en
    general y el análisis de los datos que de ellos se
    obtienen en particular.

    El término Biochip en la actualidad está
    siendo empleado en muy diversos campos científicos, lo que
    puede llevar a confusiones, por lo cual se debe aclarar
    qué es lo que se considera un Biochip y qué no.
    Esta confusión terminológica es debida al origen
    del término y es por ello que se deben hacer distinciones
    entre los Biochips, la Biocomputación y la
    Bioinformática, según su campo de aplicación
    sea biológico o informático.

    En las tecnologías de la información,
    existe una rama dedicada a la utilización de material
    biológico para aplicaciones informáticas o en el
    desarrollo de hardware para la
    realización de procesos
    computacionales, como por ejemplo el diseño
    de unidades de memoria basadas
    en las diferentes conformaciones de las proteínas, la
    computación basada en ADN, en la cual se utilizan
    moléculas de ADN para la resolución de problemas y
    los procesadores
    neuronales. En este contexto se emplea el termino
    Biocomputación. Pero la utilización
    del término no queda reducida a estas dos aplicaciones
    sino que también se utiliza en ocasiones para referirse a
    los Biodispositivos que son aplicaciones que
    combinan chips en los seres vivos como por ejemplo los implantes
    cocleares.

    Dentro de las aplicaciones en biología
    podríamos diferenciar entre los Biochips
    como hardware y la
    bioinformática como software. Los
    Biochips, serían un hardware biológico que surge
    como una adaptación de los microprocesadores
    electrónicos en los que se sustituyen los circuitos
    impresos por muestras de material biológico.

    Son dispositivos miniaturizados capaces de inmovilizar
    con una elevada densidad de
    integración material biológico de
    diferentes tipos como proteínas, ácidos
    nucleicos, etc…. Por el contrario, la
    Bioinformática aplica las tecnologías de la
    información a la resolución de problemas de orden
    biológico. La bioinformática trabaja en la
    investigación y desarrollo de herramientas útiles
    para llegar a comprender el flujo de la información
    biológica que se origina en los genes, estructuras
    moleculares, la función bioquímica, la conducta
    biológica y por último la influencia en las
    enfermedades y la salud.

    Debido a este problema terminológico a estos
    dispositivos también se les conoce con otros nombres como
    Micromatrices de material biológico, Microarrays, y
    según el tipo de material inmovilizado como DNA arrays
    o Chips Genéticos, Protein Chips o Tissue
    Chips.

    Estos dispositivos están constituidos formando
    una matriz con el
    material biológico que se inmoviliza sobre ellos de forma
    que se sabe en cada punto de la matriz que es
    lo que se ha depositado permitiendo el posterior análisis.
    El número de posiciones en  estas matrices puede
    llegar a alcanzar las decenas de miles.

    Para ver el gráfico seleccione la
    opción "Descargar" del menú superior

    Las principales aplicaciones de estos dispositivos se
    han encontrado hasta el momento en el campo del análisis
    genético pero como se ha dicho anteriormente se pueden
    aplicar para otros usos. La mayor parte de esta página web
    estará dedicada a las aplicaciones que estos dispositivos
    tiene en genómica, intentando no descuidar las
    aplicaciones que inmovilicen otros tipos de material.

    Antecedentes

       El fundamento
    de los biochips se encuentra en el desarrollo y
    miniaturización de las técnicas de afinidad que se
    conocen y han venido empleando desde hace años como una
    herramienta común en biología molecular.

    El desarrollo de los primeros ensayos de
    afinidad con muestras inmovilizadas sobre soportes sólidos
    se remonta a los primeros ensayos
    inmunológicos que se desarrollaron en los años
    60´s y en los que se inmovilizaban sobre una superficie
    antígenos o anticuerpos para su detección. El
    siguiente paso en la evolución hacia estos dispositivos se dio
    en los años 70´s cuando Edwin Southern,
    comenzó a emplear filtros de nitrocelulosa para que
    actuasen como soporte sólido para la adhesión de
    moléculas de ADN. El ADN así inmovilizado no
    interacciona con las otras moléculas inmovilizadas pero
    mantiene su capacidad de hibridar con moléculas
    complementarias en disolución. La detección de
    estas hibridaciones se realizaba mediante la detección de
    un marcador radiactivo en un revelado por
    autorradiografía. A este tipo de técnica se la
    bautizó con el nombre de Southern blot, que después
    se extendió al campo de la inmovilización de
    proteínas y ARN.

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    Fodor, Michael Pirrung, Leighton Read y Lubert Stryer,
    que trabajaba en la síntesis
    sobre superficies sólidas de péptidos,
    terminó desembocando en la plataforma GeneChip, que ha
    sido desarrollada por Affymetrix, una compañía
    escindida de Affymax en 1993. La importancia de este paso radica
    en la gran capacidad de miniaturización alcanzada por este
    sistema.
    Posteriormente al nacimiento de la tecnología
    desarrollada por Affymetrix se han ido sucediendo la
    aparición de nuevas compañías y nuevos
    desarrollos que han permitido alcanzar el alto grado de
    diversidad tecnológica existente en la
    actualidad.

    Definiciones

    A finales de los años 80, la tecnología
    que desembocaría en la plataforma GeneChip fue
    desarrollada por cuatro científicos, en Affymax: Stephen
    Fodor, Michael Pirrung, Leighton Read y Lubert Stryer. El
    proyecto original estaba destinado a la construcción de péptidos sobre
    chips, pero desembocó en la capacidad para construir
    secuencias de DNA sobre chips. La aplicación
    práctica de esta idea se llevó a cabo por la
    empresa
    Affymetrix, que comenzó a actuar como una
    compañía independiente en el año
    1993.

    Los biochips, por tanto, surgieron de la
    combinación de las técnicas
    microelectrónicas y el empleo de
    materiales
    biológicos. Se basan en la ultraminiaturización y
    paralelismo implícito y se concretan en chips de material
    biológico de alta densidad de
    integración válidos para realizar distintos tipos
    de estudios repetitivos con muestras biológicas
    simples.

    Si en los microchips empleados en los ordenadores se
    consigue una alta densidad de integración de circuitos
    electrónicos en una oblea de silicio, en los biochips se
    logra una alta densidad de integración de material
    genético en una oblea de silicio, cristal o plástico.
    Los biochips están divididos en unas pequeñas
    casillas que actúan cada una a modo de un tubo de ensayo en el
    que se produce una reacción. El número de estas
    casillas es muy elevado, llegando incluso a los centenares de
    miles.

    Cada casilla del chip posee una cadena de un
    oligonucleótido, que puede corresponder a una
    sección del gen de estudio (cuando se conoce su secuencia)
    o a mutaciones del mismo. Debido a la extrema
    miniaturización del sistema se pueden analizar en un
    único chip todas las posibilidades de mutación de
    un gen simultáneamente. Solo aquellos fragmentos de DNA
    que hibriden permanecerán unidos tras los lavados y dado
    que se conocen las secuencias y posiciones de los
    oligonucleótidos empleados, tras los lavados se produce el
    revelado que consiste en introducir el chip en un escáner
    óptico que va a ser capaz de localizar, mediante un
    proceso
    similar a la microscopía confocal, las cadenas marcadas
    con el fluorocromo. Un ordenador analiza la información
    procedente del escáner y
    ofrece el resultado.

    Otro tipo de diseño permite la
    cuantificación de la expresión de múltiples
    genes simultáneamente.
    La potencia de estos
    sistemas trae consigo la obtención, en tiempos muy breves,
    de grandes volúmenes de información, (secuencias,
    mutaciones, datos de expresión génica,
    determinaciones analíticas de interés
    clínico, screening con fármacos) que necesitan ser
    gestionados con técnicas bioinformáticas para
    extraer conocimiento
    de utilidad en la
    investigación biomédica.
    Parece que el futuro pasa por la integración de estas
    nuevas técnicas en el entorno clínico haciendo
    posible el concepto de
    análisis y diagnóstico en el "point-of-care". La
    revista Science destaca esta tecnología como uno de los 10
    avances científicos más significativos del
    año 1998.

    La nomenclatura
    empleada para referirse a estas nuevas tecnologías es
    diversa y comienza por el término más general que
    es el de "Biochip" y hace referencia al empleo de
    materiales biológicos sobre un chip. Otros términos
    más específicos son: "DNA chip", "RNA chip"
    (según el material empleado) y "Oligonucleotide chip" o
    "DNA microarray", que hacen referencia al material y a la forma
    en la que se construye el chip. Existen también unos
    términos comerciales con los que referirse a los biochips
    que varían dependiendo de la tecnología
    empleada.

    Aplicaciones de los Biochips
    A pesar de ser una tecnología muy reciente y que, por lo
    tanto, está aún en vías de
    experimentación, actualmente los biochips están
    siendo aplicados en:

    1. Monitorización de expresión
      génica: permite determinar cual es el patrón de
      expresión génica y cuantificar el nivel de
      expresión de manera simultánea para un elevado
      número de genes. Esto permite realizar estudios
      comparativos de activación de determinados genes en
      tejidos sanos y
      enfermos y determinar así la función de los
      mismos.
    2. Detección de mutaciones y polimorfismos:
      Permite el estudio de todos los posibles polimorfismos y la
      detección de mutaciones en genes complejos.
    3. Secuenciación: Mientras que se han
      diseñando algunos biochips para secuenciación de
      fragmentos cortos de ADN, no existe aún en el mercado
      ningún biochip que permita secuenciar de novo secuencias
      largas de ADN.
    4. Diagnóstico clínico y detección
      de microorganismos: Posibilitan la identificación
      rápida empleando unos marcadores genéticos de los
      patógenos.
    5. Screening y toxicología de fármacos: el
      empleo de los biochips permite el analizar los cambios de
      expresión génica que se dan durante la
      administración de un fármaco de forma
      rápida, así como la localización de nuevas
      posibles dianas terapéuticas y los efectos
      toxicológicos asociados.
    6. Seguimiento de terapia: los biochips permiten valorar
      rasgos genéticos que pueden tener incidencia en la
      respuesta a una terapia.
    7. Medicina preventiva: El
      conocimiento y posible diagnóstico de ciertos
      caracteres genéticos asociados a determinadas
      patologías permite una prevención de las mismas
      antes de que aparezcan los síntomas

    Desarrollo del
    BIOCHIP.

    En la actualidad la empresa RANDOX ha
    desarrollado el primer Sistema de Ensayos en Biochip (Biochip
    Array System).
    El Biochip es el componente mas importante de este sistema de
    ensayos de multianalitos. El Biochip aloja sitios quimicos de
    reconocimiento para un analisis selectivo y sensible de multiples
    parametros simultaneos. El desarrollo the este componente
    integral, ha requerido un analisis fisico y quimico exhaustivo
    para asegurar una selectividad, activacion y estabilizacion
    optima del Biochip.

     
    Biochips: dispositivos de pequeño
    tamaño (chip) que contienen material biológico
    (bio) y que se emplean para la obtención de
    información genética. Estos dispositivos se conocen
    también como Microarrays de ADN o por nombres comerciales
    de las empresas que los
    suministran (GeneChip, MassArray). Nosotros proponemos el nombre
    de micromatrices de material
    genético.

    Son equipos miniaturizados en los que se integran
    decenas de miles de sondas de material genético con una
    secuencia conocida. Cuando se ponen en contacto con una muestra de un
    paciente o de un experimento, sólo aquellas cadenas
    complementarias a las del chip se hibridan y originan un
    patrón de luz característico, que se lee con un
    escáner y se interpreta con un ordenador. De este modo se
    pueden conocer las mutaciones que el paciente tiene en sus genes
    o aquellos genes que se están expresando en una
    situación determinada. Los primeros chips de ADN se
    fabricaron en los mismos centros donde fabrican los chips para
    ordenadores y usando la misma tecnología
    (fotolitografía). La enorme cantidad de información
    que puede resultar de estos ensayos debe ser analizada de nuevo
    por sistemas bioinformáticos.

    Aunque aún se están usando principalmente
    en entornos de investigación, se prevé que en los
    próximos años asistiremos a la aprobación
    para uso clínico de algunos de estos sistemas.
    Potencialmente podrían ocasionar una revolución
    en la medicina, trasladando el laboratorio
    genético al hospital, e incluso a la consulta de atención primaria, del mismo modo que los
    chips de los microprocesadores, debido a su
    miniaturización, provocaron la salida de los ordenadores
    de los grandes centros de proceso de datos y su
    instalación en la consulta o el despacho de los
    profesionales.

    Hay que distinguir esta acepción de otras que el
    término ha venido recibiendo: -aquellas aplicaciones de
    dispositivos electrónicos en los seres vivos como los
    implantes cocleares (biodispositivos). También se ha
    empleado el término para designar sustancias
    biológicas empleadas en sistemas computacionales, como por
    ejemplo las memorias
    basadas en proteínas o la computación con ADN.
    (biocomputación).

     
    Micromatrices de material
    biológico
    : "Una microscópica serie
    ordenada de ácidos
    nucleicos, proteínas, moléculas pequeñas,
    células
    u otras substancias que permiten el análisis paralelo de
    muestras bioquímicas complejas". Todd Martinsky,
    2000.

    SISTEMA INTEGRADO
    DE LABORATORIO.

    Permite un procesamiento automatico completo desde un
    panel de tests que es seleccionado de acuerdo al perfil que se
    desea analizar, realizando curvas de calibracion para los paneles
    de analitos. Simplemente se cargan los tubos primarios de
    muestras y se seleccionan los biochips pertinentes al analisis
    deseado y el resto del proceso sera realizado por el Sistema
    Integrado de Laboratorio. mas en Randox

    Conceptos Generales sobre Biochips, visite INFOBIOCHIPS
    del Instituto de Salud Carlos III para ver la METODOLOGIA DE
    TRABAJO
    Sobre Biochips y Bioinformatica visite este link

    Articulos sobre Biochips:

    Motorola y Packard unen fuerzas para crear un
    Biochip
    Biochips para conocer el genoma de una persona.
    GENOMA – EL BIOCHIP SUSTITUIRA LOS DIAGNOSTICOS TRADICIONALES DE
    ALGUNAS ENFERMEDADES
    Un Biochip para el diagnostico del Cancer

    EL BIOCHIP SUSTITUIRA LOS DIAGNOSTICOS
    TRADICIONALES DE ALGUNAS ENFERMEDADES
    La promesa del biochip
    Un biochip predecirá la respuesta a la
    terapia en cáncer ginecológico
    Hospitales estadounidenses aplican 'biochips' en
    ensayos clínicos contra el cáncer
    y el sida

    Llega la revolución
    genómica
    Las nuevas técnicas aceleran el proceso de
    diagnóstico genético

    Noticias de Prensa del
    Oncochip CNIO
    La utilización de biochips se extiende a
    la detección de péptidos y proteínas.

    ¿ Y después de tener
    secuenciado el genoma ¿qué falta por hacer?

    La industria del
    ADN tiene preparados los 'biochips' que revolucionarán la
    medicina

    Aplicaciones de los Biochips en
    tecnicas forenses

    Biochips: Mezclando Biología y
    Microelectrónica.
    Por Hank Hogan
    Química sin tubos de ensayo Por
    Leonardo Moledo

    El biochip y las nuevas tecnologías de la
    biomedicina sustituirán en un futuro a los
    diagnósticos basados en pruebas
    descriptivas, como los recuentos sanguíneos, la
    comprobación de temperatura
    corporal y el examen de los síntomas. Con el biochip es
    posible conseguir en poco tiempo abundante
    información genética -tanto del individuo como del
    agente patógeno-,  que permitirá elaborar
    vacunas, medir
    las resistencias
    de las cepas de la tuberculosis a
    los antibióticos o identificar las mutaciones que
    experimentan algunos genes y que desempeñan un papel
    destacado en ciertas enfermedades tumorales, como el gen p53 en
    los cánceres de colon y de mama. En la actualidad, en
    Estados Unidos existen portadores del VIH, causante del SIDA, que reciben
    una combinación de fármacos basada en un
    análisis previo del genotipo del virus. Durante el
    VII Encuentro Internacional sobre el Proyecto Genoma Humano, que
    se celebra Valencia, se puso de manifiesto que el objetivo
    que  se pretende con estos pequeños artilugios es
    desarrollar técnicas que permitan detectar cualquier
    enfermedad a partir de una simple gota de sangre.
      En la reunión científica, organizada por la
    Universidad
    Internacional Menéndez Pelayo (UIMP) con el apoyo de la
    Fundación BBV, se subrayó que las predicciones que
    suministrarán los biochips serán muy fiables.
    Así, en pocos años, se podrá calcular el
    riesgo de
    padecer enfermedades coronarias a los 55 años o Alzheimer a
    los 75.
       El funcionamiento de estos dispositivos es sencillo.
    Un chip de ADN, también llamado array, consta de una
    lámina delgada en cuya superficie se hacen orificios
    diminutos que se colocan de forma ordenada. Los agujeros se
    rellenan con fragmentos de ADN (oligonucleóticos), cuya
    secuencia se conoce de antemano. El material genético se
    marca con
    reactivos fluorescentes o con sustancias que permitan una
    lectura con
    láser.
    La reacción de la molécula control con cada
    uno de los oligonucleótidos hace factible apreciar,
    gracias a la fluorescencia emitida, si alguna secuencia responde
    a alguna anomalía. La suma de las distintas interacciones
    entre la molécula y las secuencias se mide de forma
    simultánea. Así las cosas, un investigador, en vez
    de comprobar los cambios fisiólogos gen por gen, puede
    revisar en un momento un grupo entero
    de genes.

    LA BIOTECNOLOGIA ES LA
    ESPERANZA PARA UNA VACUNA CONTRA EL CANCER


    Madrid,  (COLPISA, Antonio Paniagua)
    La obtención de vacunas contra
    tumores cancerígenos, basada en la
    reparación de genes defectuosos o alterados, es una de las
    metas que persiguen los investigadores que hacen uso de las
    tecnologías más avanzadas en el campo de la
    biomedicina. La aplicación de los biochips, instrumentos
    que combinan la biología molecular con la
    informática, hará posible una atención clínica hecha a la medida
    de cada paciente, pues el tratamiento se administrará en
    función de las característica genéticas de cada
    individuo. Estas son algunas de las conclusiones que se
    expusieron en la jornada de hoy en el VII Encuentro Internacional
    sobre el Proyecto Genoma Humano, organizadas por la Universidad
    Internacional Menéndez Pelayo (UIMP).
     En el congreso, que se celebra en Valencia con el apoyo de
    la Fundación BBVA, se puso de manifiesto el sueño
    de elaborar fármacos capaces de curar enfermedades gracias
    a la identificación previa de genes relacionados con
    determinadas dolencias. John Weinstein, del Instituto Nacional
    del Cáncer de Estados Unidos, aseveró que el
    melanoma es un tipo de tumor que presenta menos dificultades a la
    hora de ser abordado mediante una vacuna génica, por
    cuanto es más fácil encontrar la diana
    terapéutica.
      Weinstein subrayó la importancia de conocer la
    naturaleza del
    gen p53, supresor de tumores, pero cuyas mutaciones dan lugar a
    múltiples formas de cáncer. El científico
    abogó por dirigir los estudios a la selección
    de células normales cuyo gen p53 ha experimentado
    mutaciones y  corregir a continuación el defecto.
    Según Norman P.Jerry, investigador del Departamento de
    Microbiología del Weill Medical College de
    la Universidad Cornell, de Estados Unidos, el p53 está
    implicado en la aparición del 60% de los cánceres
    humanos, y el restante 40%  tiene como agentes causales
    genes vecinos.
    Abaratamiento de costes
     La industria farmacéutica es la más
    interesada en conseguir fármacos gracias al conocimiento
    de los genes responsables de las enfermedades. "Hacen falta entre
    10 y 12 años y 500 millones de dólares para que una
    compañía saque al mercado un nuevo
    medicamento", dijo Weinstein. En este sentido, el uso de biochips
    reduce el número de moléculas candidatas a
    inactivar una función génica, con lo que se
    abaratan los costes. Se trata de un proceso diametralmente
    opuesto a la investigación propia de la década
    anterior. Por añadidura, la ciencia
    tenderá a escrutar el ADN, el ARN y moléculas en
    grandes cantidades, circunstancia que significa el nacimiento de
    una nueva disciplina, la ómica. Sus métodos
    contrastan con el estudio que se extiende durante un
    período prolongado de tiempo para desentrañar los
    secretos de un solo gen, práctica que se ha venido
    realizando hasta ahora. "Serán necesarias la sinergias
    entre la investigación tradicional, basada en hipótesis, y la investigación
    ómica", apuntó Weinstein
       "Sabemos que el 30% de las mujeres con cáncer de
    mama responderá satisfactoriamente al tratamiento,
    mientras que el otro 70% no lo hará de la forma deseable",
    señaló Weinstein. De ahí que conocer el
    funcionamiento genético de ese 30% es crucial.
     La biomedicina ampliará sus objetivos, de
    manera que se preocupará por el pronóstico de la
    enfermedad, su prevención prevenir y la elección
    del tratamiento más adecuado en los primeros
    estadíos.
     Michelle Roland, del Hospital General de San Francisco,
    adujo que los biochips y otras tecnologías revelan su
    eficacia en la
    medición de las resistencias
    que oponen los enfermos de Sida a los
    fármacos antirretrovirales. "Del 50% de los enfermos que
    en mi centro recibe tratamiento, la mitad de ellos, precisamente
    los primeros que accedieron en su día a los medicamentos
    antisida, presenta resistencias".

    Mural

    México.- (10/Dic./2002) El primer biochip
    desarrollado en México
    para detectar mutaciones en fragmentos específicos del ADN
    relacionados con diversas enfermedades como el cáncer
    y el dengue fue
    presentado ayer por un grupo
    multidisciplinario de científicos.

    Para ver el gráfico seleccione la
    opción "Descargar" del menú superior

    Los estudiosos son del Centro de Investigación y
    de Estudios Avanzados, Cinvestav, y del Centro de
    Investigación en Ciencia
    Aplicada y Tecnología Avanzada, CICATA, del Instituto
    Politécnico Nacional.
    Este biochip tiene una especie de "plantilla" o "patrón"
    -llamado microarreglo genético- que permite comparar el
    ADN de una muestra de
    sangre de una
    persona con los genes causantes de una enfermedad.
    "Las alteraciones de los genes o de la secuencia del ADN pueden
    tener efectos profundos sobre las funciones biológicas de
    las células, como ocurre en el caso del cáncer",
    señaló Patricio Gariglio, investigador del
    Departamento de Genética del Cinvestav y uno de los
    impulsores del proyecto. "Estas alteraciones son el corazón de
    los procesos
    fisiológicos de la enfermedad".
    Este primer biochip ha sido diseñado para identificar los
    genes p53 y Rb del papilomavirus humano, vinculado directamente
    con el cáncer cérvico uterino, enfermedad que
    provoca el mayor número de muertes de mujeres cada
    año en el país, con cerca de 6 mil
    fallecimientos.
    "En el mundo muere una mujer cada dos
    horas a causa de este tipo de cáncer",
    señaló Gariglio.
    Esta tecnología permite no sólo analizar de forma
    simultánea un gran número de secuencias de ADN (de
    5 a 10 mil muestras en 2 días), sino identificar de manera
    rápida y efectiva las variaciones y la expresión de
    los genes en muestras colocadas sobre una plantilla miniatura
    hecha por un robot computarizado, de forma similar a como se
    construyen los chips de las computadoras.
    "Con el biochip se inmovilizan miles de secuencias de ADN en un
    portaobjetos de vidrio, que son
    comparados con las muestras biológicas de los enfermos",
    explicó José Luis Herrera, del CICATA.
    En cada uno de los puntos del biochip marcado se tienen
    pequeñas fracciones de ADN que se comparan con una
    secuencia de las muestras y, si son complementarias, se muestran
    con un marcador fluorescente, visualizado a través de una
    computadora.
    El biochip se puede diseñar con un número
    específico de secuencias oligonucleótidas que
    constituyen las mutaciones conocidas de genes causantes de
    enfermedades.
    Dicho dispositivo también se puede aplicar en el estudio
    de otras enfermedades como el dengue o el sida, pues
    existen biochips preparados para detectar anticuerpos o virus causantes
    de otras enfermedades.
    "Su aplicación a gran escala permitirá contar con
    una muestra completa de las mutaciones características de
    estos genes en la población mexicana y se podrá
    realizar el diagnóstico de la enfermedad en etapas
    tempranas", señaló Feliciano Sánchez
    Sinencio, investigador del Departamento de Física del Cinvestav
    y director del proyecto.
    Este biochip se está probando con muestras
    biológicas del Hospital General de Puebla y existen planes
    para trabajar con el IMSS, el
    Instituto Nacional de Cancerología y el Hospital 20 de Noviembre
    del ISSSTE.
    Actualmente, en Estados Unidos se venden biochips similares al
    desarrollado en México a
    un costo superior a
    los 600 dólares (6 mil pesos), mientras que el precio de la
    versión nacional es de 20 dólares (200 pesos) y se
    pretende reducirlo a un dólar.

    Aspectos
    Tecnológicos

    Nomenclatura y
    Clasificación

     Dado el auge que han tenido recientemente estas
    tecnologías se ha producido una gran
    diversificación tecnológica que ha derivado en la
    necesidad de establecer una nomenclatura y
    clasificación para estos dispositivos.

    Los criterios de clasificación son muy variados,
    y abarcan conceptos desde la forma de fabricación, los
    materiales inmovilizados, etc….que se encuentran resumidos
    en la siguiente tabla:

    En function
    de

    Característica

    Nomenclatura


    Material inmovilizado

    Oligonucleótidos


    GeneChips

    cDNA´s


    cDNA Array

    Proteínas


    Protein Chips

    Tejidos


    Tissue Chips


    Diseño de la matriz

    En Laboratorio /
    Arrayers

    Stanford


    Personalizados

    Empresas

    Industrial


    Comerciales


    Fabricación

    Tamaño del
    punto


    Micromatriz


    Macromatriz

    Generación de la
    sonda


    "in situ"


    "Depositadas"


    Soporte / Tipo de unión

    No poroso /
    Covalente


    Glass – Based

    Poroso / No
    covalente


    Gel – Based

    Electrónico /
    electrostática


    Electronic – Based

    • Existe en la actualidad un nuevo tipo de
      aproximaciones para el desarrollo de este tipo de dispositivos
      en las que ya no se emplean micromatrices sino elementos
      individuales de distintas formas, tamaños y materiales
      que son los encargados de inmovilizar sobre sus superficies las
      sondas de material genético y que posteriormente son
      hibridados con las muestras. Estos nuevos dispositivos, pese a
      no ser matrices de
      material genético, pueden ser englobadas dentro de ellas
      por su finalidad y compartir parcialmente algunos de los
      conceptos básicos de las mismas (dispositivos
      miniaturizados, capaces de trabajar en paralelo).
    • La
      diversidad en el desarrollo de técnicas de
      inmovilización de diferentes muestras ha permitido que
      hoy en día se pueda inmovilizar casi cualquier tipo de
      muestra biológica, esto ha conducido a una primera
      clasificación de estos dispositivos de forma clara,
      rápida e intuitiva.
    • GeneChips, es un
      nombre comercial de Affymetrix que se aplica a los chips que
      llevan inmovilizadas sobre su superficie cadenas cortas de
      oligonucleótidos de entre 20 y 80 nucleótidos.
      Puede emplearse métodos de síntesis "in situ" de
      los oligonucleótidos o métodos de
      deposición.
    • cDNA Arrays, chips en los que se inmovilizan
      cDNA´s por lo general sintetizados previamente y
      depositados sobre la superficie para su
      inmovilización.
    •   Protein
      Chips
      inmovilizan sobre la superficie
      proteínas diversas
    •  Tissue
      Chips
      , sobre la superficie de estos chips lo
      que se inmovilizan son pequeñas muestras de tejido para
      permitir el posterior análisis en paralelo de varias
      muestras o la realización de diferentes ensayos sobre
      una misma muestra.

    La clasificación en
    función del diseño permite distinguir entre dos
    enfoques claramente diferenciados, uno comercial y otro
    más personalizado.

    • Biochips "Comerciales": son aquellas
      soluciones
      en las que se adquieren los chips con el material
      inmovilizado y listos para su empleo. El diseño de los
      elementos del chips es realizado por la empresa. Para
      permitir la rentabilidad de su fabricación masiva
      las empresas inmovilizan conjuntos
      de material biológico que no siempre es  de
      utilidad y
      encarece la posibilidad de personalizar su diseño por
      parte del comprador. Su principal ventaja es que se adquieren
      listos para su empleo. El más claro ejemplo de este
      tipo de aproximación es la seguida por la empresa
      Affymetrix.
    • Biochips "Personalizados " o
      "Home Made": son una segunda solución para la
      tecnología de biochips fundamentada en el
      diseño y fabricación por parte de los
      laboratorios de investigación  de sus propios
      chips, mediante unos dispositivos denominados "Arrayers". Los
      arrayers son generalmente robots capaces de depositar
      cantidades microscópicas de material biológico
      sobre la superficie del chip. Dentro de esta categoría
      se puede hacer una subdivisión en función del
      tipo de arrayer empleado, distinguiéndose la corriente
      de la Universidad de Stanford y P. Brown que aboga por la
      fabricación por parte de los grupos de sus
      propios robots y otra corriente liderada por las empresas
      dedicadas a la fabricación de robots comerciales para
      la fabricación de los chips.

    La forma de
    fabricación es una importante herramienta para la
    clasificación de los biochips debido a las grandes
    diferencias de concepto existentes en este campo. Los dos
    principales criterios para la clasificación se fundamentan
    en el tamaño de los puntos que constituyen la matriz y en
    el lugar en el que se sintetiza u obtienen las sustancias
    biológicas que van a ser inmovilizadas y que se denominan
    sondas.

    •    Micromatrices, este es un concepto
      íntimamente ligado a los biochips, el término
      micromatriz de material biológico es equivalente al de
      Biochip.
    •  Las macromatrices no
      están incluidas dentro de los biochips debido al gran
      tamaño de los puntos. Son matrices de baja densidad de
      integración. Por lo general se han desarrollado sobre
      superficies porosas.
    • In situ se refiere
      a los chips en los que se hacen crecer las cadenas, no muy
      largas y en general de ADN o PNA, sobre la superficie del
      chip.
    •  Deposición, con este
      término nos referimos a la forma de fabricar chips en
      los que el material inmovilizado ha sido previamente
      sintetizado.

    El soporte y el tipo
    de unión están íntimamente unidos, ya que la
    metodología de la inmovilización y
    el tipo de inmovilización que se origina dependerá
    del soporte sobre el cual se vayan a realizar los ensayos. Dentro
    de este apartado se pueden distinguir tres grandes rasgos
    diferenciales.

    • Los chips
      "glass-based" son chips en los que el material se encuentra
      covalentemente inmovilizado a la superficie sólida que
      le sirve de soporte y que puede ser cristal o cualquier otra
      superficie como silicio, plástico
      u oro.
    • Los chips "gel- based" son chips en los que las
      interacciones entre el material a inmovilizar y el soporte
      sólido de inmovilización no tiene carácter
      covalente. Los soportes más comúnmente empleados
      son pequeñas porciones de geles, o membranas porosas de
      nylon o nitrocelulosa presentes sobre portaobjetos de
      cristal.  
    • Los chips "electronic –
      based" son chips construidos sobre electrodos en los que se
      llevan a cabo las reacciones. En este caso la
      inmovilización se produce mediante interacciones
      electrostáticas entre las moléculas a inmovilizar
      y los electrodos que constituyen el soporte.

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