Agregar a favoritos      Ayuda      Português      Ingles     

Técnicas en Hemoterapia. Trastornos mieloproliferativos

Enviado por rominabraun



Técnicas en Hemoterapia. Trastornos mieloproliferativos

  1. Aspectos generales de las opciones de tratamiento
  2. Anatomía patológica
  3. Discusión clínica
  4. Conclusión

INTRODUCCIÓN

DESCRIPCIÓN

Los trastornos mieloproliferativos son enfermedades en las cuales se producen demasiados glóbulos de ciertos tipos en la médula ósea. Ésta es el tejido esponjoso dentro de los huesos grandes del cuerpo. La médula ósea produce glóbulos rojos (los cuales transportan oxígeno y otros materiales a todos los tejidos del cuerpo), glóbulos blancos (los cuales combaten las infecciones) y plaquetas (las cuales están a cargo de hacer que se coagule la sangre).

Los trastornos mieloproliferativos crónicos, son enfermedades crónicas que algunas veces pasan a convertirse en la fase de leucemia mielógena aguda.

Existen cuatro tipos de trastornos mieloproliferativos: leucemia mielógena crónica, policitemia vera, metaplasia mieloide agnogénica y trombocitemia esencial. La leucemia mielógena crónica afecta las células que se desarrollan para ser glóbulos blancos, llamados granulocitos.

Policitemia vera significa que se producen demasiados glóbulos rojos en la médula ósea y se acumulan en la sangre. El bazo (el órgano ubicado en la parte superior del abdomen que filtra la sangre para eliminar las células deterioradas) puede hincharse porque los glóbulos de la sangre excedentes se acumulan allí. También puede tener comezón en todo el cuerpo.

Metaplasia mieloide agnogénica significa que los glóbulos rojos y ciertos glóbulos blancos llamados granulocitos no maduran adecuadamente. Los glóbulos rojos parecen gotas en vez de tener su forma normal de disco. El bazo puede hincharse y puede haber muy pocos glóbulos rojos maduros que lleven oxígeno, que es lo que causa anemia.

Trombocitemia esencial significa que el número de plaquetas en la sangre es mucho mayor de lo normal sin ninguna causa conocida, pero otros glóbulos en la sangre son normales. La cantidad excesiva de plaquetas no permiten que la sangre fluya normalmente.

Si existen síntomas, el médico ordenará análisis de sangre para hacer un recuento de cada uno de los diferentes tipos de glóbulos en la sangre. Si los resultados de los análisis de sangre no son normales, es posible que se tengan que hacer más análisis de sangre como así también una biopsia de médula ósea. Durante este examen, se inserta una aguja en un hueso y se extrae una pequeña cantidad de médula la cual se observa en el microscopio. Luego, se podrá determinar el tipo de enfermedad que se padece y planear el mejor tratamiento.

Las posibilidades de recuperación (pronóstico) dependerán del tipo de trastorno mieloproliferativo que se padezca, la edad y estado de salud general del paciente. Las enfermedades varían generalmente de persona a persona, a menudo progresan con lentitud y se requiere poco tratamiento. La enfermedad puede transformarse en leucemia aguda, la que se caracteriza por la producción excesiva de glóbulos blancos.

ASPECTOS GENERALES DE LAS OPCIONES DE TRATAMIENTO

No existe una clasificación determinada para estas enfermedades. El tratamiento dependerá del tipo de trastorno mieloproliferativo que tenga el paciente.

Tratamiento de los trastornos mieloproliferativos

Existen tratamientos para todos los pacientes con trastornos mieloproliferativos. Generalmente no pueden curarse las enfermedades, pero pueden controlarse los síntomas y el número de glóbulos puede reducirse por medio de tratamiento. A veces se presentan pocos síntomas y no se necesita tratamiento.

La quimioterapia consiste en el uso de medicamentos para eliminar los glóbulos de la sangre excedentes en el cuerpo. Ésta puede tomarse en forma oral, o puede administrarse en el cuerpo por medio de una aguja en la vena o músculo. Se dice que la quimioterapia es un tratamiento sistémico porque el medicamento entra en el torrente sanguíneo, viaja a través del cuerpo y puede eliminar células en todo el cuerpo.

La flebotomía consiste en la extracción de sangre del cuerpo por medio de una aguja en una vena. Este tratamiento se emplea en pacientes con policitemia vera para reducir la cantidad de sangre en el cuerpo.

A veces se emplea una máquina especial para filtrar plaquetas de la sangre. Esto se llama plaquetaféresis.

La radioterapia puede emplearse para aliviar los síntomas, consiste en el uso de rayos X de alta energía para eliminar células. Generalmente, en el caso de trastornos mieloproliferativos, la radioterapia se administra por medio de una máquina fuera del cuerpo (radioterapia de haz externo) . Un medicamento radiactivo llamado P32 también puede ser administrado por medio de una aguja en la vena para reducir el número de glóbulos rojos producidos por la médula ósea.

En ciertos casos, también pueden utilizarse hormonas para tratar los efectos secundarios de la enfermedad. En pacientes con metaplasia mieloide agnogénica, se pueden administrar hormonas llamadas glucocorticoides para ayudar a que los glóbulos rojos vivan más. Las hormonas llamadas andrógenas a veces también se emplean en esta enfermedad para estimular la producción de glóbulos en la médula ósea.

Si hay hinchazón del bazo, puede efectuarse cirugía para extraerlo (esplenectomía).

Se está evaluando la terapia biológica para el tratamiento de trastornos mieloproliferativos. El propósito de la terapia biológica es tratar de que el propio cuerpo combata el cáncer. Emplea materiales producidos por el propio cuerpo o producidos en un laboratorio para reforzar, dirigir o restaurar las defensas naturales del cuerpo contra la enfermedad. La terapia biológica también se conoce como terapia modificadora de la respuesta biológica (BRM) o inmunoterapia.

Policitemia vera

Definición:

Es un incremento anormal de las células sanguíneas, principalmente de los glóbulos rojos, como resultado del aumento en la producción por parte de la médula ósea.

Nombres alternativos:

Hiperglobulinemia; trastornos mieloproliferativos; policitemia rubra vera; policitemia primaria; enfermedad de Waldenstrom.

Causas, incidencia y factores de riesgo:

La policitemia vera es un trastorno adquirido de la médula ósea, el cual ocasiona una sobreproducción en las tres líneas de las células sanguíneas: glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas.

Éste es un trastorno poco común de causa desconocida que se presenta con mayor frecuencia en hombres y casi nunca en personas menores de 40 años.

Los pacientes con policitemia vera también presentan un aumento de la tendencia a formar coágulos sanguíneos que pueden ocasionar una apoplejía o un ataque cardíaco. En algunos pacientes se presenta hemorragia anormal debido a que las plaquetas son anormales

Su causa se desconoce, pero se considera que es una malignidad hematológica. Esta enfermedad se desarrolla lentamente, por lo general después de los 50 ó 60 años de edad y puede progresar hasta convertirse en una leucemia mielocítica aguda. La viscosidad de la sangre y el aumento de plaquetas generan un alto potencial para la formación de coágulos lo cual puede a su vez ocasionar una apoplejía o un ataque cardíaco. En algunos pacientes se presenta hemorragia ya que a pesar de la presencia de un alto número de plaquetas responsables de la coagulación sanguínea, su capacidad de coagulación está deteriorada. Los factores de riesgo son desconocidos, pero la incidencia es más alta en las personas de ascendencia judía.

Tratamiento:

El objetivo del tratamiento es reducir la alta viscosidad de la sangre ocasionada por el incremento de la masa de glóbulos rojos, así como evitar hemorragias y trombosis.

Ocasionalmente, se puede administrar quimioterapia para suprimir la médula ósea.

El uso de una terapia antiplaquetaria, como la aspirina, es polémico ya que puede causar sangrado gástrico.

Para manejar la hiperuricemia (gota), se administra alopurinol.

Expectativas (pronóstico):

Esta enfermedad puede progresar y convertirse en leucemia. La supervivencia oscila entre 11 y 15 años; la trombosis(coágulos sanguíneos que ocasionan accidentes cerebrovasculares o ataques cardíacos) es la principal causa de muerte.

Complicaciones:

  • trombosis (como causa de accidente cerebrovascular y ataque cardíaco)
  • úlcera péptica
  • sangrado gástrico
  • gota
  • leucemia
  • insuficiencia cardíaca
  • mielofibrosis

Situaciones que requieren asistencia médica:

Se debe buscar asistencia médica si se desarrollan síntomas de policitemia vera.

Para ver el gráfico seleccione la opción "Descargar" del menú superior

Síntomas:

  • dolor de cabeza
  • mareo
  • prurito, especialmente después de un baño caliente
  • llenura en la parte superior izquierda del abdomen
  • coloración rojiza, especialmente en la cara
  • dificultad para respirar
  • ortopnea
  • síntomas de flebitis

Nota: los síntomas son ocasionados por un incremento de la viscosidad y de la coagulación sanguínea.

Otros síntomas que pueden estar asociados con esta enfermedad son:

  • anomalías de la visión
  • puntos rojos en la piel
  • coloración azulada de la piel
  • fatiga

Descripción de la enfermedad

En la policitemia vera (PCV), no se hace un estadiaje formal como tal. Las pruebas que se utilizan para diagnosticar la p. vera son:

  • Volumen de glóbulos rojos (> 36 mililitros por kilogramo en varones, y > 32 mililitros por kilogramo en mujeres).
  • Saturación de oxígeno con gas para las arterias sanguíneas (> 92%) .
  • Índices de suero de eritropoyetina (muy bajo o ausente) .

Otras pruebas confirmatorias incluye:

  • Esplenomegalia.
  • Trombocitosis (> 400,000 plaquetas/mm3).
  • Leucocitosis (> 12,000/mm3).
  • Fosfatasa alkalina leucocítica (> 100 unidades en ausencia de fiebre o infección).

No existe un sistema de clasificación para esta enfermedad.

Descripción del tratamiento

La terapia para tratar la policitemia vera incluye flebotomía crónica e intermitente, para mantener el hematocrito por debajo de 45% en el hombre. El nivel de referencia en mujeres podría ser más bajo (p.ej., hematocritos menos de 40%), pero no existen datos empíricos que confirmen esta recomendación. Las complicaciones que se observan con flebotomía son la trombocitosis progresiva y a veces extrema, y sintomatología relacionada con la deficiencia crónica de hierro, que incluye pica, estomatitis angular y glositis, disfagia debida a traumas esofágicos (muy raro) y posiblemente debilidad muscular. Además, la esplenomegalia progresiva o prurito que no se puede controlar con antihistamínicos puede persistir a pesar del control del hematocrito con flebotomía. Si la flebotomía no es un procedimiento práctico, puede darse con hidroxiúrea para controlar la enfermedad.

El Grupo de Estudio de la Policitemia Vera asignó a más de 400 pacientes al azar para recibir flebotomía (hematocrito meta de menos de 45), radiofósforo 32P (se necesita 2,7 miligramos por metro cuadrado por vía intravenosa cada 12 semanas cuando sea necesario) o clorambucilo (10 miligramos por vía oral diariamente por 6 semanas, entonces diariamente un mes sí y otro no). La supervivencia mediana para el grupo que se sometió a flebotomía (13,9 años) y para el grupo tratado con el radiofósforo 32P (11,8 años) fue significativamente mejor que la del grupo tratado con clorambucilo (8,9 años), principalmente debido a las excesivas muertes tardías causadas por leucemia u otras malignidades hematológicas. Debido a estas preocupaciones, muchos clínicos emplean hidroxiúrea en pacientes que requieren terapia citorreductora. Los resultados de una serie de 11 pacientes mostraron que los índices de glóbulos rojos pueden controlarse con interferón alfa dentro de 6 a 12 meses, lo que elimina la necesidad de realizar una flebotomía. En esta serie no hubo episodios trombohemorrágicos, en contraste con un 40% de incidencia de complicaciones trombóticas significativas observadas por el Grupo de Estudio de la Policitemia Vera en el grupo de flebotomía durante los primeros tres años de terapia. Se necesita más seguimiento y otras pruebas confirmatorias.

Opciones de tratamiento :

  1. Flebotomía.
  2. hidroxiúrea (sola o con flebotomía) .
  3. Interferón alfa.
  4. Rara vez, se requiere clorambucilo o busulfán
  5. Ensayos clínicos en curso

Trombocitemia esencial

Descripción de la enfermedad

La trombocitemia esencial está caracterizada por:

  • Recuento de plaquetas de más de 600.000 por milímetro cúbico;
  • Hiperplasia megacariocítica profunda de la médula ósea;
  • Ausencia de una masa aumentada de glóbulos rojos; y
  • Ausencia de un trastorno asociado con la trombocitosis reactiva como severa deficiencia de hierro, cáncer, cirugía o infección.

Aunque el cariotipo es generalmente normal, los pacientes mayores de 60 años o aquellos que hayan tenido un episodio trombótico en el pasado, tienen hasta un 25% de posibilidad de desarrollar trombosis arteriales cerebrales, cardiacas o periféricas y, con menor frecuencia, la posibilidad de desarrollar un embolismo pulmonar o una trombosis venosa profunda. A semejanza de los otros síndromes mieloproliferativos, la transformación en leucemia aguda se encuentra en un porcentaje pequeño de pacientes (menos del 10%) con un seguimiento a largo plazo.

La trombocitemia esencial no tratada corresponde al paciente que ha sido recién diagnosticado y que no ha tenido ningún tratamiento previo con excepción de cuidado complementario.

Descripción del tratamiento

Existe una considerable polémica sobre si los pacientes asintomáticos con trombocitopenia esencial requieren de tratamiento. Un ensayo aleatorio con pacientes con trombocitopenia esencial y un alto riesgo de trombosis, comparó el tratamiento con hidroxiúrea titulada para obtener un conteo de plaquetas por debajo de los 600,000 milímetro cúbico, con un grupo de control que no recibió terapia alguna. Se encontró que la hidroxiúrea era eficaz en la prevención de los episodios trombóticos (4% versus 24%). Un análisis retrospectivo de este mismo ensayo encontró que los medicamentos antiplaquetas no tuvieron influencia significativa alguna en los resultados.

En un estudio de observación de caso controlado con 65 pacientes de bajo riesgo (< 60 años de edad, conteo de plaqueta < 1500 X 10 9/L, sin historial de trombosis o hemorragia) con seguimiento promedio de 4.1 años, el riesgo trombótico de 1.91 casos por cada 100 años-pacientes y riesgo hemorrágico de 1.12 casos por100 años-pacientes, no aumentó sobre los controles normales.

Opciones de tratamiento:

  1. Hidroxiúrea.
  2. Anagrelida
  3. El alfa interferón.

Leucemia Mielógena Crónica

Información general

Nombres alternativos:

Leucemia granulocítica aguda; leucemia mieloblástica aguda; leucemia mielógena aguda; leucemia mieloide; leucemia esplenomedular; leucemia esplenomielógena.

Definición:

Es una malignidad de los tejidos que forman la sangre, caracterizada por la proliferación de células blancas sanguíneas inmaduras, llamadas leucocitos granulares.

La leucemia mielógena crónica (LMC) forma parte de un grupo de enfermedades denominadas trastornos mieloproliferativos. La LMC es un trastorno clonal que generalmente se diagnostica con facilidad porque las células leucémicas de más del 95% de los pacientes presentan una anormalidad citogenética distintiva el cromosoma de Filadelfia (Ph1). Esto a su vez resulta en un gen fusionado de bcr-abl y en la producción de una proteína anormal con tirosina quinasa que puede estar relacionada con la mielopoyesis desordenada que se encuentra en la LMC. Además, estas técnicas moleculares pueden emplearse ahora para complementar los estudios de citogenética para detectar la presencia de la traslocación 9;22 en pacientes sin un visible, Ph1- negativo.

La LMC de Ph-1 negativo es una entidad mal definida que se distingue con menos claridad de otros síndromes mieloproliferativos. En general, los pacientes con LMC de Ph- tienen una respuesta más precaria al tratamiento y una supervivencia más corta que los pacientes Ph+. Sin embargo, los pacientes Ph- que tienen el reordenamiento del gen bcr-abl detectable por análisis de "Southern blot", tienen pronósticos equivalentes a los pacientes Ph+. Un pequeño subgrupo de pacientes tienen bcr-abl detectable solamente por reacción en cadena de polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR, por sus siglas en inglés), la técnica más sensible con la que se cuenta en la actualidad. Los pacientes que tienen evidencia del gen de fusión bcr-abl por RT-PCR parecen clínica y pronósticamente idénticos a los pacientes con un cromosoma Ph clásico. Sin embargo, los pacientes que son negativos a bcr-abl por RT-PCR tienen un curso clínico más consistente con la leucemia mielomonocítica crónica, una entidad clínica distinta relacionada con el síndrome mielodisplásico. La hibridación in situ fluorescente de la traslocación de bcr-abl puede realizarse en el aspirado de la médula ósea o en la sangre periférica de pacientes con LMC.La edad media de pacientes con LMC PH-1 positivo es de 67 años de edad.La supervivencia media es de 4 a 6 años, con una oscilación de menos de un año a más de 10 años. La supervivencia después del desarrollo de una fase acelerada es normalmente menos de 1 año y después de la transformación blástica es de solo pocos meses.

Causas, incidencia y factores de riesgo:

La leucemia aguda no linfocítica puede ocurrir a cualquier edad, pero principalmente en adultos y niños menores de 1 año. En laleucemia aguda, las células malignas pierden la capacidad para madurar y especializarse (diferenciación) en sus respectivas funciones, se multiplican rápidamente y reemplazan a las células normales. La insuficiencia de la médula ósea ocurre cuando las células malignas reemplazan a los elementos normales de la médula ósea, lo cual hace que las personas sean susceptibles a hemorragias e infecciones a medida que las células sanguíneas pierden su capacidad para funcionar.

La mayoría de los casos parece no tener causa aparente. Sin embargo, se cree que las irradiaciones, algunas toxinas como el benceno y ciertos agentes de quimioterapia son la causa de la leucemia. Las anomalías cromosómicas pueden también jugar un papel en el desarrollo de la leucemia aguda. Los factores de riesgo son, entre otros: la exposición a la irradiación y a químicos, la inmunosupresión después del trasplante de órganos y trastornos sanguíneos tales como la policitemia vera, la trombocitopenia esencial y la anemia refractraria. La incidencia de esta condición es de 1 de cada 10.000 personas.

Información sobre las etapas

Para evaluar la celularidad, la fibrosis y la citogenética, se hace un muestreo de médula ósea. Generalmente, el cromosoma Filadelfia (Ph1) se hace aparente con mayor facilidad en las metafases de la médula ósea que en las metafases de sangre periférica; en algunos casos, puede estar "hecho una pasta" y es necesario efectuar análisis de reacción en cadena de polimerasa-transcripción inversa o hibridación in situ fluorescente en sangre o aspirados de médula ósea para demostrar la traslocación 9;22.

El hallazgo más común del examen físico en el momento del diagnóstico es la esplenomegalia. El bazo puede ser enorme, ocupando gran parte del abdomen y presentando un problema clínico significativo, o el bazo puede haber aumentado de tamaño sólo en forma mínima. En cerca del 10% de los pacientes, no se puede palpar el bazo ni se observa aumentado de tamaño durante una gammagrafía esplénica.

El examen histopatológico de aspiración de la médula ósea demuestra un cambio en las series mieloides a formas inmaduras que aumentan en número a medida que el paciente progresa a la fase blástica de la enfermedad. La médula ósea es hipercelular, y los recuentos diferenciales tanto de médula ósea como de sangre muestran un espectro de granulocitos maduros e inmaturos similares a los que se encuentran en la médula ósea normal. A menudo se observan cantidades mayores de eosinófilos o basófilos, y a veces se ve monocitosis. Con frecuencia se encuentra un aumento de megacariocitos en la médula ósea, y a veces se encuentran en la sangre fragmentos de núcleos megacariocíticos, especialmente cuando el recuento de plaquetas es muy alto. El porcentaje de linfocitos es menor tanto en la médula ósea como en la sangre en comparación con sujetos normales, y la proporción de mieloides/eritroides en la médula ósea es generalmente muy elevada. La enzima fosfatasa alcalina leucocitaria está ausente o marcadamente reducida en los neutrófilos de pacientes con leucemia mielógena crónica. La transición de la fase crónica a la fase acelerada y posteriormente a la fase blástica puede ocurrir gradualmente durante un período de 1 año o más, o aparecer bruscamente ("crisis blástica"). El ritmo de progresión anual de la fase crónica a la crisis blástica es de 5% a 10% los primeros 2 años y de 20% en los años subsiguientes. Los signos y síntomas que presagian dicho cambio incluyen:

  • Leucocitosis progresiva.
  • Trombocitosis o trombocitopenia.
  • Anemia.
  • Esplenomegalia o hepatomegalia creciente y dolorosa.
  • Fiebre.
  • Dolores óseos.
  • Desarrollo de lesiones óseas destructivas.
  • Complicaciones trombóticas o hemorrágicas.

En la fase acelerada, las células diferenciadas persisten, aunque a menudo muestran mayores anomalías morfológicas y resultan obvias la anemia creciente y la trombocitopenia así como la fibrosis de la médula. Los factores que predicen una fase crónica de menor duración son:

  • Padecer una esplenomegalia creciente.
  • Ser de edad avanzada.
  • Ser de sexo masculino.
  • Tener un nivel de lactato deshidrogenasa sérico elevado.
  • Anomalías citogenéticas además del cromosoma Ph1.
  • Una proporción mayor de blastos de la médula o la sangre periférica.
  • Basofilia.
  • Eosinofilia.
  • Trombocitosis.
  • Anemia.

Leucemia mielógena crónica en fase crónica

La leucemia mielógena crónica en fase crónica tiene las siguientes características: médula ósea y resultados citogenéticos como se describe anteriormente con 5% o menos de blastos y promielocitos en la sangre periférica y en la médula ósea.

Leucemia mielógena crónica en fase acelerada

La leucemia mielógena crónica en fase acelerada se caracteriza por: más de 5% de blastos ya sea en la sangre periférica o en la médula ósea, pero 30% o menos de blastos tanto en la sangre periférica como en la médula ósea.

Leucemia mielógena crónica en fase blástica

La leucemia mielógena crónica en fase blástica se caracteriza por: más de 30% de blastos en la sangre periférica o en la médula ósea.

Cuando hay presencia de más de 30% de blastos frente a fiebre, malestar y esplenomegalia progresiva, el paciente ha entrado en crisis blástica y la supervivencia será de unos pocos meses.

Leucemia mielógena crónica después de una recaída

La leucemia mielógena crónica después de una recaída se caracteriza por los aumentos elevados de blastocitos después de una remisión previa.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

El tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC) generalmente se inicia cuando se establece el diagnóstico, el cual se hace por la presencia de un recuento elevado de leucocitos (WBC, siglas en inglés), esplenomegalia, trombocitosis, trombocitosis e identificación de la traslocación de bcr-abl. El tratamiento óptimo de primera línea para la LMC en etapa crónica es controversial y tema de investigación activa. El único tratamiento curativo congruentemente satisfactorio de la LMC para más de la mitad de los pacientes idóneos ha sido el trasplante alogénico de médula ósea o células primarias.

Los datos a largo plazo que cubren más de 10 años de tratamiento están disponibles y la mayoría de los sobrevivientes a largo plazo no muestran pruebas de desplazamiento de bcr-abl por ninguna prueba disponible (citogénesis, reacción en cadena de polimerasa-transcripción inversa [RT-PCR] o hibridación in situ fluorescente [FISH, por sus siglas en inglés]) . No obstante, muchos pacientes no reúnen las condiciones para este método, habida cuenta de la edad, las condiciones de comorbilidad o la ausencia de un donante propicio. Por otra parte, la morbilidad y la mortalidad a partir del trasplante alogénico de médula ósea o células primarias son sustanciales; puede esperarse una mortalidad relacionada con el tratamiento del orden de 15% a 30%, dependiendo de si el donante es un pariente y de la presencia de antígenos discordantes.

Leucemia mieloide crónica en fase crónica

Opciones de tratamiento :

1. El único tratamiento curativo consistentemente satisfactorio para la leucemia mielógena crónica (LMC) ha sido la terapia de dosis elevada seguida de trasplante alogénico de médula ósea o células madres. Los pacientes menores de 60 años de edad con un hermano gemelo o con hermanos con HLA idéntico pueden ser considerados para el trasplante de médula ósea (TMO) al inicio de la fase crónica. Aunque el procedimiento se asocia con morbilidad y mortalidad considerablemente altas, de 50% a 70% de los pacientes que recibieron trasplantes en la fase crónica tuvieron una supervivencia de 2 a 3 años, con resultados mejores en pacientes más jóvenes (especialmente aquellos menores de 20 años) y progresivamente peores en las fases acelerada y blástica de la enfermedad. La mayoría de las series de trasplantes indican una supervivencia mayor cuando se lleva a cabo este procedimiento antes de que pase un año desde el diagnóstico. Sin embargo, los datos que avalan un trasplante temprano nunca han sido confirmados en ensayos clínicos controlados. Aproximadamente el 20% de los pacientes con LMC que de otra forma serían aptos para un trasplante carecen de un donante fraterno compatible. Se pueden encontrar donantes HLA compatibles que no son parientes o donantes no compatibles en un antígeno HLA para cerca de un 50% de los participantes idóneos a través del National Marrow Donor Program (Programa Nacional de Donantes de Médula Ósea). Sin embargo, todavía existen obstáculos importantes para usar donantes que no son parientes, especialmente en pacientes de mayor edad.. Los pacientes con transplantes de donantes no emparentados fueron generalmente más jóvenes, y tuvieron un intervalo de tiempo mayor entre el diagnóstico y el transplante. A pesar de que la mayoría de las recaídas ocurren antes de pasar 5 años desde el transplante, las recaídas han ocurrido hasta 9 años después de un trasplante de médula ósea. El riesgo parece ser menor en pacientes que tuvieron el transplante temprano en la enfermedad y en aquéllos que desarrollan enfermedad crónica de injerto contra huésped. Los trasplantes de médula ósea de donantes no parientes están asociados con un riesgo mayor de rechazo del injerto e infección después del transplante (de virus y hongos). La frecuencia de recaída es más baja con trasplantes de médula ósea de donantes no emparentados que de hermanos. La administración de interferón alfa, hidroxiurea o ambos es el tratamiento estándar utilizado para estabilizar al paciente antes del trasplante.

2 Los pacientes mayores de 60 años de edad con LMC en fase crónica tienen una tasa de respuesta hematológica y citogénica y una duración de la respuesta citogénica similar a la de pacientes más jóvenes; sin embargo, la frecuencia de complicaciones es mayor en los pacientes ancianos. El interferón alfa tiene importantes efectos tóxicos que pueden causar que se modifique la dosificación o se deje de administrar la terapia en muchos casos. Los efectos secundarios comunes son un síndrome similar a la influenza, náusea, anorexia, pérdida de peso y síntomas nerurosiquiátricos, todos ellos reversibles al cesar la terapia. Las complicaciones relacionadas con el sistema inmunológico, como el hipertiroidismo, la hemólisis, y las enfermedades de los tejidos conectivos, pueden ocurrir en raras ocasiones después de un tratamiento a largo plazo.

3 La hidroxiurea se administra diariamente en forma oral (de 1 a 3 g/día como dosis única con el estómago vacío). La hidroxiurea es superior al busulfán en la fase crónica de la LMC, con una supervivencia promedio considerablemente más larga y significativamente menos efectos adversos severos.

La esplenectomía puede ser necesaria y útil en pacientes con problemas hematológicos y malestar físico debido al tamaño masivo del bazo.

Leucemia mielógena crónica en fase acelerada

Opciones de tratamiento estándar:

  1. Trasplante de médula ósea. El trasplante de médula ósea autóloga puede devolver al paciente a una fase crónica, que puede ser duradera. El trasplante de médula ósea alogénica tiene potencial de curación, aunque los resultados que se han obtenido hasta la fecha son precarios.
  2. Imatinib mesilato :Diecinueve pacientes que fueron tratados en el ensayo de fase uno con imatinib miselato y que fallaron en responder al alpha interferón mostraron característica de enfermedad acelerada.
  3. Interferón alfa. A pesar de que la tasa de respuesta es menor en la fase acelerada de la enfermedad que en la fase crónica, se ha informado de respuestas duraderas y de la supresión de la evolución citogenética clonal. Cuando se le añadio citarabina al interferón alfa, en comparación a los controles históricos del interferón solo, la tasa de respuesta y la supervivencia a 3 años parecen mejorar en los pacientes en última etapa.
  4. Dosis elevadas de citarabina
  5. Hidroxiurea.
  6. Busulfán.
  7. Terapia de transfusión de apoyo.

 

  Metaplasia Mieloide Aleucémica

Trastorno caracterizado por el desarrollo de tejido medular en sitios anormales. Son datos característicos la anemia, la esplenomegalia, la presencia de celulas sanguíneas inmaduras en la circulación y la producción de hematopoyesis en el hígado y el bazo. La metaplasia mieloide puede ser secundaria a carcinoma, leucemia, policitemia vera o tuberculosis. La forma primaria se conoce tambien como metaplasia mieloide agnogenica

Metaplasia Mieloide Agnogénica

En el caso de pacientes asintomáticos, no se requiere ningún tratamiento. La anemia profunda que se desarrolla en esta enfermedad generalmente requiere transfusión de glóbulos rojos. La supervivencia de glóbulos rojos se reduce marcadamente en algunos pacientes; esto a veces puede tratarse con glucocorticoides. La esplenomegalia dolorosa puede tratarse momentáneamente con quimioterapia (hidroxiurea), interferón, o radioterapia, pero a menudo requiere esplenectomía. La decisión de llevar a cabo una esplenectomía, implica el sopesar los beneficios como (reducción de síntomas, disminución de la hipertensión portal y una menor necesidad de transfusión de glóbulos rojos) versus los riesgos (mortalidad postoperatoria de un 10%, y un 30% de morbilidad debido a infecciones, sangramiento o trombosis; no hay beneficios por trombocitopenia; o por el progreso acelerado hacia una crisis de blastos, según lo perciben algunos investigadores, pero otros no). El uso del interferón alfa puede resultar en respuestas hematológicas, como reducción en el tamaño del bazo en el 30 al 50% de los pacientes, a pesar de que muchos pacientes no toleran este medicamento. La hidroxiurea es útil en los pacientes con esta enfermedad, pero podría tener un efecto leucomogénico potencial. La cladribina ha dado respuesta favorable como alternativa a la hidroxiurea en aquellos pacientes que desarrollaron trombocitosis y hepatomegalia después de una esplenectomía. La anemia relacionada con la enfermedad, generalmente no responde a la eritropoyetina, hidroxiurea, cladribina o interferón. Un enfoque potencialmente curativo en pacientes más jóvenes conlleva el transplante de médula ósea o de células madres periféricas alogénicas, siempre que esté disponible un hermano idóneo que sirva de donante. Los pacientes que califican y que sean menores de 50 años podrían tener una supervivencia sin enfermedad más prolongada (39% +/- 7% a 5 años) después de un transplante de médula ósea alogénica. Se ha informado de forma anecdótica, de respuestas favorables a transplantes de células madres autólogas periféricas y la talidomida.

Opciones de tratamiento estándar:

1. Interferón alfa.

2. Esplenectomía.

3. Irradiación esplénica.

4. Hidroxiurea.

5. Transplante de células madres alogénicas periféricas o médula ósea.

6. Talidomida y otros angentes antiangiogénesis se encuentran bajo investigación clínica

METAPLASIA MIELOIDE

Definicion:

Trastorno caracterizado por el desarrollo de tejido medular en sitios anormales. Son datos característicos la anemia, la esplenomegalia, la presencia de células sanguíneas inmaduras en la circulación y la producción de hematopoyesis en el hígado y el bazo. La metaplasia mieloide puede ser secundaria a carcinoma, leucemia, policitemia vera o tuberculosis. La forma primaria se conoce también como metaplasia mieloide agnogenica.  


METAPLASIA MIELOIDE POSPOLICITEMICA

Definición:

Evolución frecuente de la policitemia vera en sus etapas tardías que se caracteriza por anemia y esclerosis de la medula ósea. La producción de hematíes tiene lugar únicamente en tejidos extramedulares, como el hígado y el bazo. Este trastorno se complica con frecuencia con la aparición de una leucemia, especialmente cuando el paciente ha sido tratado con radiaciones ionizantes. V. también metaplasia mieloide; policitemia.

 METAPLASIA MIELOIDE AGNOGÉNICA

En el caso de pacientes asintomáticos, no se requiere ningún tratamiento. La anemia profunda que se desarrolla en esta enfermedad generalmente requiere transfusión de glóbulos rojos. La supervivencia de glóbulos rojos se reduce marcadamente en algunos pacientes; esto a veces puede tratarse con glucocorticoides. La esplenomegalia dolorosa puede tratarse momentáneamente con quimioterapia (hidroxiurea), interferón, o radioterapia, pero a menudo requiere esplenectomía. La decisión de llevar a cabo una esplenectomía, implica el sopesar los beneficios como (reducción de síntomas, disminución de la hipertensión portal y una menor necesidad de transfusión de glóbulos rojos) versus los riesgos (mortalidad postoperatoria de un 10%, y un 30% de morbilidad debido a infecciones, sangrado o trombosis; no hay beneficios por trombocitopenia; o por el progreso acelerado hacia una crisis de blastos. El uso del interferón alfa puede resultar en respuestas hematológicas, como reducción en el tamaño del bazo en el 30 al 50% de los pacientes, a pesar de que muchos pacientes no toleran este medicamento.

La hidroxiurea es útil en los pacientes con esta enfermedad, pero podría tener un efecto leucomogénico potencial. La cladribina ha dado respuesta favorable como alternativa a la hidroxiurea en aquellos pacientes que desarrollaron trombocitosis y hepatomegalia después de una esplenectomía. La anemia relacionada con la enfermedad, generalmente no responde a la eritropoyetina, hidroxiurea, cladribina o interferón. Un enfoque potencialmente curativo en pacientes más jóvenes conlleva el transplante de médula ósea o de células madres periféricas alogénicas, siempre que esté disponible un hermano idóneo que sirva de donante. Los pacientes que califican y que sean menores de 50 años podrían tener una supervivencia sin enfermedad más prolongada (39% +/- 7% a 5 años) después de un transplante de médula ósea alogénica.

Opciones de tratamiento estándar:

1. Interferón alfa.

2. Esplenectomía.

3. Irradiación esplénica.

4. Hidroxiurea.

5. Transplante de células madres alogénicas periféricas o médula ósea.

6. Talidomida y otros agentes

Tratamiento por tipo de enfermedad

El tratamiento de trastornos mieloproliferativos dependerá del tipo de trastornos mieloproliferativos, de la presencia o ausencia de síntomas, de la edad y estado de salud en general.

El paciente podría recibir un tratamiento que se considera estándar en base a su eficacia en pacientes en estudios anteriores, o el paciente podría optar por tomar parte en un ensayo clínico. La mayoría de los pacientes con trastornos mieloproliferativos no se cura con terapia estándar y algunos tratamientos estándar podrían tener más efectos secundarios de los deseados. Por estas razones, los ensayos clínicos están diseñados para encontrar mejores métodos de tratar a los pacientes con cáncer y se basan en la información más actualizada.

Los tratamientos pueden consistir en uno o más de los siguientes:

POLICITEMIA VERA

1. Flebotomía en forma esporádica para reducir la cantidad de sangre en el cuerpo.

2. Quimioterapia o radioterapia con P32 para reducir el número de glóbulos rojos.

3. Terapia biológica

METAPLASIA MIELOIDE AGNOGENICA

1. Si no hay síntomas, quizás no se necesite tratamiento. El médico vigilará cuidadosamente para iniciar tratamiento si se presentan síntomas. Es posible que se necesite una transfusión sanguínea si se presentan síntomas severos de anemia.

2. Bioterapia.

3. Cirugía para extraer el bazo (esplenectomía).

4. Radioterapia externa al bazo, quimioterapia o bioterapia para reducir el dolor ocasionado por el crecimiento del bazo.

5. Quimioterapia para reducir el número de plaquetas en la sangre.

6. Transplante de médula ósea o de células madres.

7. Ensayo clínico con nuevos fármacos quimioterapéuticos.

TROMBOCITEMIA ESENCIAL

1. Quimioterapia para reducir el número de plaquetas en la sangre.

2. Plaquetaféresis para extraer el exceso de plaquetas en la sangre.

3. Un ensayo clínico de bioterapia.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial incluye otros síndromes mieloproliferativos crónicos, leucemias agudas con mielofibrosis, en especial las de tipo megacarioblástico, síndromes mielodisplásicos e invasiones medulares con fibrosis.Aunque el estricto diagnóstico de los síndromes mieloproliferativos crónicos precisa una correlación clínicomorfológica y citogenética, pueden hacerse algunas matizaciones. La leucemia mieloide crónica tiene generalmente una imagen diferente, con menos fibrosis, megacariocitos pequeños e hipolobulados y sobre todo una intensa proliferación de la serie blanca. La policitemia vera muestra nidos eritroides muy patentes, aunque en fase gastada la imagen puede ser idéntica a la de la metaplasia mieloide en fase esclerosa. La trombocitemia esencial puede ser similar, aunque en los periodos iniciales la arquitectura no está distorsionada y solo existe fibrosis alrededor de los nidos de megacariocitos.Las leucemias agudas, en principio deben presentarse con más de un 30% de blastos en sangre periférica o en médula ósea. Sin embargo, algunas veces la mielofibrosis da lugar a aspirados en blanco, por lo que el diagnóstico depende de la histología. En estos casos, no se detecta la hiperplasia de megacariocitos gigantes y se observan nidos de blastos que deben ser identificados con tinción para CD34 y otros marcadores . El diagnóstico diferencial de la leucemia mieloide aguda megacarioblastica se discute con otro caso de este mismo curso. Los síndromes mielodisplásicos con mielofibrosis aparecen en un rango de edad similar y pueden tener una imagen histológica muy parecida a la de la MMA; sin embargo suelen cursar con citopenias, sin síndrome leucoeritroblastico y sin esplenomegalia. Los megacariocitos en estos casos suelen ser pequeños pero existen muchas excepciones. En general se detectan otros signos de displasia como hipogranularidad de serie blanca o dismorfias nucleares de la serie roja.La mielosclerosis aguda para algunos autores no es una entidad sino un cuadro clínicomorfológico que acompaña a diversas enfermedades hemopoyéticas, sin embargo algunos autores reservan este término para una forma de leucemia aguda multilineal , y en este caso el diagnóstico exigiría la detección de blastos como en otras leucemias agudas.Puede detectarse mielofibrosis asociada a muchos otros procesos no estrictamente medulares. En nuestra experiencia, es muy frecuente acompañando a procesos linfoproliferativos que además, pueden mostrar leucoeritrobastosis, lo que complica el diagnóstico diferencial. Muchas veces el enfermo con linfoma tiene adenopatías accesibles que permiten el diagnóstico; en caso contrario se deberá intentar la tipificación del infiltrado en medula ósea con los estudios inmunohistoquímico y morfológico adecuados. Los carcinomas metastásicos también se acompañan de fibrosis, pero ésta suele ser focal, en caso contrario los estudios para detectar queratinas deberán resolver el problema. La pandemia de infección por VIH ha vuelto a poner de actualidad la infiltración granulomatosa de la médula ósea que suele acompañarse de fibrosis, aunque estos pacientes pueden tener rasgos displásicos en médula ósea, moderada fibrosis y, a veces hiperplasia de megacariocitos, rara vez se plantea el diagnóstico diferencial con la MMA.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Aspirado de médula ósea: En los frotis del aspirado medular no se observa grumo. Se ven aislados fragmentos de megacariocitos. Las escasas células presentes corresponden a serie mieloide en todos los estadíos madurativos con predominio de polisegmentados, junto a normoblastos y linfocitos. Conclusión: Aspirado sin grumo, inadecuado para su valoración. Biopsia de médula ósea: Parénquima hemopoyético distorsionado, con fibrosis difusa moderada. Las series hemopoyéticas están parcialmente conservadas. Los nidos eritroides son fácilmente identificables, aunque deformados. La serie blanca muestra escasos elementos maduros y está constituida fundamentalmente por elementos intermedios y aisladas células compatibles con blastos. Los megacariocitos son abundantes y presentan disposición anómala, formando nidos y morfología atípica con elementos muy grandes de hasta 50 micras de diámetro con núcleos irregulares, polilobulados y hipercromáticos. Una tinción de CD34 para identificar blastos mieloides sólo demostró elementos aislados. A los 20 meses de la primera biopsia se realizó una nueva toma que mostró una imagen sustancialmente similar.

Síndromes mieloproliferativos crónicos

   Los síndromes mieloproliferativos crónicos son enfermedades de células madre de la médula ósea que tienen en común una médula hipercelular con fibrosis. Con frecuencia variable según los tipos, sufren transformación a leucemia aguda.

El diagnóstico de estos síndromes se basa en criterios clínicomorfológicos y citogenéticos. En todo caso es necesaria una valoración morfológica de la médula ósea y, debido a la fibrosis, con frecuencia se encuentran aspirados secos, lo que hace imprescindible el estudio histológico.

En nuestra serie, de 66 muestras de médula ósea tomadas para el estudio de SMPC la citología fue insuficiente o no concluyente en 19 casos (13 por extensa fibrosis y en 6 por otras causas); de estos, en 18 la biopsia resultó valorable.

   Los diversos tipos de SMPC tienen imágenes morfológicas que difieren en cuanto a la forma y tamaño de los megacariocitos, intensidad de la fibrosis y predominio relativo de las diferentes series; sin embargo el diagnóstico diferencial debe basarse en los criterios clinicopatológicos y citogenéticos establecidos.

   Los SMPC evolucionan con frecuencia variable a mielofibrosis o leucemia aguda. La transformación en leucemia aguda, en ausencia de mielofibrosis importante, es más fácilmente valorable siguiendo criterios citológicos en médula y sangre periférica. En los casos de mielofibrosis la valoración morfológica de la hematopoyesis persistente o el crecimiento de blastos debe basarse en el estudio histológico. La tipificación adecuada de los blastos requiere, igual que en las leucemias agudas de novo con mielofibrosis, un estudio inmunofenotípico.

   Un caso peculiar a señalar es la policitemia vera en fase gastada; en estos casos puede aparecer anemia en sangre periférica y con frecuencia se solicita un estudio histológico para valorar la celularidad hematopoyética; debe señalarse que la fase gastada de la policitemia vera es compatible con una médula hipercelular ya que la anemia suele preceder a la despoblación de la medula.

   Con independencia del tipo de SMPC se han citado como factores pronósticos a valorar en la citología: la presencia de nidos de células inmaduras, la neoformación ósea y la línea hematopoyética predominante

DISCUSIÓN CLÍNICA

Dameshek acuñó el término de síndrome mieloproliferativo crónico para definir una serie de entidades que tenían en común una proliferación de todas las series hemopoyéticas. La MMA forma parte de este grupo de lesiones. Se trata de una enfermedad propia de edad adulta, entre los 50 y 70 años, que en la mayor parte de las series muestra un moderado predominio de varones. En un 30% de los casos el diagnóstico es casual en el seno de examen de rutina. El resto muestran síntomas relacionados con la anemia tales como debilidad y fatiga (60%) o plenitud gástrica y edemas debidos a la esplenomegalia (20%). La exploración física demuestra esplenomegalia en la práctica totalidad de los casos, que es masiva en el 30%. En el 70% de los pacientes se evidencia hepatomegalia. El cuadro hematológico es variable y suele mostrar anemia moderada con anisopoiquilocitosis, leucocitos discretamente disminuidos, normales o moderadamente aumentados y moderada plaquetopenia. Es bastante característica la aparición de formas inmaduras en sangre periférica con un cuadro de síndrome leucoeritroblástico. Los datos diagnósticos característicos son: a. Leucoeritroblastosis con hematíes en lágrimab. Médula ósea hipercelular con hiperplasia megacariocítica (fase celular)c. Fibrosis colágena con osteosclerosis (fase esclerosa)d. Esplenomegalia. Ya ha quedado abandonado el antiguo criterio de que la fibrosis era el elemento etiológico fundamental en la MMA. Se trata de una enfermedad de las células madre de la médula ósea que provoca proliferación de megacariocitos y granulocitos, por lo que algunos autores sugieren el término de metaplasia granulocítica y megacariocítica esencial. Se desconoce el mecanismo exacto de proliferación hemopoyética en otras zonas pero probablemente se deba a la colonización de áreas de hematopoyesis embrionaria como el hígado y el bazo por células madre neoplásicas escapadas a la sangre periférica, tal vez en relación con hiperproducción de factores de crecimiento. La mielofibrosis es sin duda secundaria a la secreción por los megacariocitos y plaquetas de factores favorecedores de la fibrosis tales como el factor de crecimiento fibroblástico básico y el factor de crecimiento transformante beta. Como consecuencia de la fibrosis, el aspirado suele ser pobre, y el diagnóstico morfológico depende con gran frecuencia de la biopsia. Las lesiones básicas de la médula consisten en intensa proliferación de megacariocitos gigantes que se disponen en nidos, fibrosis difusa con desaparición de la grasa, proliferación granulocítica variable, y nidos eritroides parcialmente borrados. Suelen distinguirse dos cuadros histológicos: en la forma hipercelular la estructura es reconocible y predomina la proliferación, preferentemente de megacariocitos y serie granulocítica, con dilatación de los senos y fibrosis moderada; la variante esclerosa muestra hipocelularidad, más acentuada en la serie roja, densa fibrosis, a veces osteosclerosis y borramiento de la arquitectura. Entre estos dos cuadros histológicos existen formas intermedias; se admite que la fase hipercelular evoluciona hacia la mielofibrosis, aunque no se ha demostrado que la imagen histológica tenga valor pronóstico. El pronóstico de la MMA es peor que para la policitemia vera y la trombocitemia esencial, aunque la enfermedad puede permanecer estable durante varios años y menos del 5% de los enfermos no tratados con agentes alquilantes desarrollan leucemia. Ya se ha señalado que la histología no aporta datos pronóstico; se asocian con acortamiento de la supervivencia la edad superior a 60 años, pérdida de peso, la anemia y plaquetopenia; la leucocitosis con cifra superiores a 30x109/L y las alteraciones del cariotipo predisponen a la leucemia aguda.

CONCLUSIÓN

Síndromes mieloproliferativos crónicos

   Los síndromes mieloproliferativos crónicos son enfermedades de células madre de la médula ósea que tienen en común una médula hipercelular con fibrosis. Con frecuencia variable según los tipos, sufren transformación a leucemia aguda.

El diagnóstico de estos síndromes se basa en criterios clínicomorfológicos y citogenéticos. En todo caso es necesaria una valoración morfológica de la médula ósea y, debido a la con frecuencia se encuentran aspirados secos, lo que hace imprescindible el estudio histológico.

   Los diversos tipos de SMPC tienen imágenes morfológicas que difieren en cuanto a la forma y tamaño de los megacariocitos, intensidad de la fibrosis y predominio relativo de las diferentes series; sin embargo el diagnóstico diferencial debe basarse en los criterios clinicopatológicos y citogenéticos establecidos.

   Los SMPC evolucionan con frecuencia variable a mielofibrosis o leucemia aguda. La transformación en leucemia aguda, en ausencia de mielofibrosis importante, es más fácilmente valorable siguiendo criterios citológicos en médula y sangre periférica. En los casos de mielofibrosis la valoración morfológica de la hematopoyesis persistente o el crecimiento de blastos debe basarse en el estudio histológico. La tipificación adecuada de los blastos requiere, igual que en las leucemias agudas de novo con mielofibrosis, un estudio inmunofenotípico.

   Un caso peculiar a señalar es la policitemia vera en fase gastada; en estos casos puede aparecer anemia en sangre periférica y con frecuencia se solicita un estudio histológico para valorar la celularidad hematopoyética; debe señalarse que la fase gastada de la policitemia vera es compatible con una médula hipercelular ya que la anemia suele preceder a la despoblación de la medula.

   Con independencia del tipo de SMPC se han citado como factores pronósticos a valorar en la citología: la presencia de nidos de células inmaduras, la neoformación ósea y la línea hematopoyética predominante

BIBLIOGRAFÍA

Internet: Página www.cancer.gov

Internet: Página www.cissecure.nci.nih.gov/ncipubs

Internet: Página www.cancer.gov/clinical_trials

Patología Estructural y Funcional : Robbins. Sexta Edición

Diccionario Enciclopédico de los Términos Médicos

Pocket de la Clínica Médica

 

Trabajo Monográfico realizado por:

Braun Romina

Iricibar Mercedes


Comentarios


Trabajos relacionados

Ver mas trabajos de Enfermedades

 

Nota al lector: es posible que esta página no contenga todos los componentes del trabajo original (pies de página, avanzadas formulas matemáticas, esquemas o tablas complejas, etc.). Recuerde que para ver el trabajo en su versión original completa, puede descargarlo desde el menú superior.


Todos los documentos disponibles en este sitio expresan los puntos de vista de sus respectivos autores y no de Monografias.com. El objetivo de Monografias.com es poner el conocimiento a disposición de toda su comunidad. Queda bajo la responsabilidad de cada lector el eventual uso que se le de a esta información. Asimismo, es obligatoria la cita del autor del contenido y de Monografias.com como fuentes de información.

Iniciar sesión

Ingrese el e-mail y contraseña con el que está registrado en Monografias.com

   
 

Regístrese gratis

¿Olvidó su contraseña?

Ayuda