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Carcinogénesis y los cambios celulares por factores de riesgo genéticos y ambientales

Enviado por mmendozave



  1. Resumen
  2. Carcinogénesis vs enfermedad del ciclo celular
  3. Concepto de carcinogénesis
  4. La célula neoplásica
  5. Geografía de la carcinogénesis
  6. La ruta apoptótica y la carcinogénesis
  7. Angiogénesis y metástasis
  8. Referencias

RESUMEN

La carcinogénesis es un problema de salud pública mundial. Ocasionado por factores de riesgo químicos, físicos, biológicos asociados a mutaciones genéticas, daño a la máquina del ADN los genes que mutan son de grupos celulares específicos; el Ha-ras, el p53, p21, BRCA1,2 y más. Alteran una o más de las fases del ciclo celular lo enferman provocando el proceso del cáncer, la célula maligna crece rápidamente, inhibe su apoptosis ocasiona cambios en su estructura, se inicia la proliferación, hiperplasia, metaplasia, formación del tumor, angiogénesis, y metástasis. No todos los carcinogénicos son mutágenos ni todos las mutaciones son por carcinogénicos

Palabras clave: carcinogénesis, genes, pesticidas, radiaciones.

DESARROLLO DEL TRABAJO

1.1 CARCINOGENESIS VS ENFERMEDAD DEL CICLO CÉLULAR.

La célula es la unidad viviente estructura los tejidos los órganos, aparatos y los sistemas del hombre. La reproducción celular se inicia en la etapa embrionaria y los primeros años de vida del hombre es más rápida que en la edad adulta, posteriormente la célula se divide únicamente para reemplazar a la que muere; además presenta la ruta de muerte (apoptosis) –(1)-. La viabilidad de la célula se mantiene por la integridad genómica que es vital para la vida y su reproducción participa la replicación fidedigna del ácido desoxirribonucleico (ADN) su alteración puede ocasionar enfermedades o la muerte de la célula. El ciclo reproductivo de la célula eucariota humana lo integra las fases: G1, S, G2 y la fase M. Señalan que durante la fase G1 la célula se prepara para la replicación del ADN dura aproximadamente 12hs, en la fase S desarrolla el mecanismo en el cual cada cadena sirve como plantilla para su propia replicación dura aproximadamente de 6 a 8hs al finalizar la fase S inicia la fase G2 en esta etapa la célula se divide dura de3 a 6hs finalmente en la fase M los cromosomas se replican y son segregados en núcleos separados para generar dos células hermanas la mitosis dura 30mn el tiempo varia con el tipo de célula (2, 3,1).

La célula cuenta con genes propios de acuerdo a su especialización y están en disposición de encendido o apagado con una secuencia específica fundamentada en un tiempo intervienen en la actividad celular que se rige por eventos que ocurren desde la vida embrionaria hasta la vida adulta; permiten el funcionamiento correcto de los órganos y sistemas con la participación del ácido desoxirribonucleico-ADN (4), formado por una secuencia de cuatro químicos simples con arreglos y patrones diferentes que determinan las diferencias físicas en los humanos aún entre miembros de la misma familia llamados químicos de la vida y son: Adenina (A), Timina (T), Citosina (C), Guanina (G). Son compuestos simples; la A y G son purinas, la C y T son pirimidinas. La adenina está siempre unida a la timina, la guanidina con la citosina y en cada unión se encuentra un azúcar simple (desoxiribosas), estas bases forman los arreglos de la vida su secuencia se determina como una canción con resultados estéticos donde el autor de esta sinfonía de vida es el ADN que contiene una doble hélice con notas arregladas en diferente forma que proporciona el sonido sinfonía viviente que transmite mensajes útiles a los organelos de las células para que sinteticen enzimas, hormonas y otras proteínas que intervienen en todos los procesos necesarios para la vida (5).

El ADN transporta el código genético de la vida y determina una secuencia diferente en cada persona; lleva la información que transmiten los padres durante la gestación, además, el ADN controla todos los procesos durante la vida al sufrir daño su maquina genética participa en la malignidad. Evento que se realiza en etapas y provoca cambios; etapa 1.- Proliferación aumenta en número y tamaño la célula se transforma en células neoplásicas hay crecimiento nuevo, hecho que fundamenta el proceso de carcinogénesis, es el inicio del cáncer 2.- Hiperplasia aumenta el tamaño 3.- Metaplasia cambia su estructura básica llamada hay crecimiento de la zona con formación de un tumor maligno. 4.- Metastasis en esta etapa hay diseminación de las células malignas a los tejidos de otros órganos. el proceso es incontrolable que ocurre en las poblaciones de animales y vegetales (4)

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La carcinogénesis se inicia con reacciones de fosforilación en las cuales intervienen las ciclinas ejemplo ciclinas, dependientes 2 y 28 (CDK 2 y 28) , 7) En cada fase del ciclo celular normal participan además las ciclinas A, B, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I, K, T1 T2. En la fase S; el complejo ciclina E y CDK2 que intervienen en el inicio de la replicación del genoma, durante la separación de las hebras del ácido desoxirribonucleico (ADN) y en la síntesis del ADN, también actúan como inhibidores de estímulos carcinogénicos . Así mismo las ciclinas D1, D2 y D3 colaboran en la muerte celular programada (apoptosis) y las restantes intervienen en la proteólisis para regular el ciclo .

1.2 Concepto de carcinogénesis

(9) y (7) definen a la carcinogénesis como el proceso biológico del cáncer (CA) ocasionado por: señales químicas, físicas y biológicas en una o varias fases del ciclo celular provocando modificaciones moleculares y estructurales que alteran el proceso vital de la célula. En la carcinogénesis existe multiplicación y crecimiento anormal e incontrolable de las células se le conoce como "ciclo celular enfermo (enfermedad del cáncer), existe un punto critico en el ciclo cuando se alteran las fases G1 y S .

1.3 La célula neoplásica.

Los cambios celulares ocurren en cualquiera etapa del ciclo celular al sustituir aminoácidos se alteran; la expresión cromosomal, los genes, y enzimas y provocan cambios que se manifiestan: con un aumento de los factores del crecimiento celular, desaparición de su habilidad apoptótica, dispersión de las células malignas a otros tejidos, la modificación de su arquitectura (11,12,13,14), y la formación de un tumor . Los cambios se dan porque la célula es estimulada por múltiples factores carcinogénicos estos repercuten en las biomoléculas como: las integrinas (proteínas) que participan en la estructuran de la pared celular (16), la membrana celular está constituida por integrinas que miden 280 Å de longitud actúan como: receptores de señales que llegan al interior de la célula para regular la organización del citoesqueleto, activan los señalamientos para la cascada de las cinasas, modulan el ciclo y la expresión de los genes p53 y p21 además, participan en la activación celular y dan señales para la protección interna y externa de la célula cuando es atacada por agentes físicos, químicos y biológicos.

Las integrinas actúan además como: receptores insolubles, cuya función es inhibir la formación de cristales (16), asimismo participan en la unión de una membrana celular con otra, la migración, proliferación, diferenciación, y sobrevida de la celular, en el inicio y/o progreso de la carcinogénesis, la metástasis, la protección a la célula de las infecciones virales, la inhibición de osteoporosis y coagulopatías (16).

Las células del cáncer son; rugosas, duras, con la superficie resistente, se adaptan a las condiciones patológicas y a los sitios de nacimiento genómicos, (modificaciones fundamentales que se inician con la mutación de los genes que actúan como oncógenos ejemplo; el gen k-Ras. Las células de los tumores se asocian en grupos con anormalidades fenotípicas; rápido crecimiento, citoplasma pequeño, núcleo uniforme con baja capacidad en la replicación del ADN por acción de la polimerasa durante la fase S. En las células normales del tejido los cambios que suceden se dan por acción de un agente químico o físico en un sitio de la enzima lo que ocasiona una secuencia anormal en la replicación del ADN la mitad anormal de 15 000 a 150 000 nucleotidos afectados esto incluye 2 o más elementos genómicos importantes en la actividad del gene supresor del tumor lo que provoca anormalidades fenotípicas (17).

La célula maligna además presenta cambios en el aparato de Golgi, el sistema retículo endotelial liso y rugoso, en las mitocondrias, el núcleo y el nucleolo. En el aparato de Golgi disminuye el equilibrio dinámico entre éste y el retículo endotelial rugoso (18,19). La pared mitocondrial se ve afectada al incrementarse su porosidad y así facilitar el traslado de citocromo c, favoreciendo la "ruta mitocondrial"; presenta reacciones químicas que bloquean la muerte celular programada (19,20). En el núcleo la eucromatina sustancia que contiene al ADN participa en su transcripción y duplicación, también en el almacenamiento de cromosomas como el cromosoma 10PTN que al mutar sus alelos de fosfatasa, participa en la carcinogénesis (21). Se presenta aplastamiento de los brazos largos de los cromosomas que se condensan y alteran el centríolo. Los cambios en el nucleolo se presentan en los filamentos que rodean su membrana, se tornan densos y se incrementa la síntesis de proteínas (22). La heterocromatina cambia por el aplastamiento de los alelos como consecuencia de la nueva organización y condensación de los cromosomas, las cromátidas se unen (11.

Los cambios moleculares del ADN estimulan el ciclo celular y provoca división continua y desorganizada (24, 25) estas alteraciones las realizan a través de la acción al ión oxidrilo (OH) que se une al C4 de la hebra del ADN, protoionizando el grupo amino y desamina la citosina (C), alterna la timina (T) por C (26, 27,28, 29). A lo anterior, se agrega el cambio del (U) y la T (30, 29), el reemplazo de la C por U (31,32,33,34,35,36). El gen p53 cambia a gen malo -WAF1 al fragmentar los tetrámeros A,C,G,T del ADN (37).

Respecto a los cambios del ácido ribonucleico (RNA) se manifiestan en el triptófano por la participación de la enzima triptofenilasa (ARNt); esta enzima lo pasa al ácido ribonucleico de transferencia, al que se une formando el ARNtTrp. (38). Cuando el triptófano se activa, se enlaza al operón evitando así el inicio de la transcripción. Cuando los niveles de triptófano son bajos no se une al ADN, y su enzima polimerasa funciona como promotora del operón promoviendo la transcripción (38). La aromatasa CYP19 participa en la transcripción del ARNm, es una enzima reguladora que participa en el metabolismo del sulfato oestrone como factores de riesgo en la carcinogénesis de las células de la glándula mamaria sus niveles indican la sobreviva del paciente con cáncer de mama (39).

1.4 Geografía de la carcinogénesis.

La carcinogénesis se presenta por la secuencia de mutaciones y expansión clonal teoría similar a la neoDarwiniana de la evolución fundamentada en la primera etapa del cambio genético que incluye la recombinación y una segunda etapa de selección, el cambio genético es seguido por la expansión clonal (ventaja selectiva). La teoría neoDarwiniana de selección está representada principalmente por la eliminación del menos apto. Las células selectas para la carcinogénesis son resistentes a la apoptosis, sin embargo esto no es claro hay preguntas en el aire para entender la sobrevida de la célula neoplásica (40).

La carcinogénesis son cambios en la célula por mutaciones genéticas presentes en todas las células sin embargo solo en algunas se afecta su ciclo celular ocasionándole la enfermedad, son líneas de células específicas afectadas por diferentes genes ejemplo: La teoría clásica de la carcinogénesis sugiere que la acumulación de mutaciones genéticas son responsable de la oncogénesis sin embargo, estos modelos no explican cómo los carcinogénicos causan la enfermedad y agregan que las mutaciones genéticas conocidas parecen ser insuficientes para tal explicación, la teoría actual no es suficiente para observar cambios que señalen la acción de estas mutaciones genéticas en los cánceres humanos proponen la teoría aneuploide de la carcinogénesis que sugiere un desequilibrio genómico y su acción en el cáncer; apoyada por los cambios que sufren los genes de las células preneoplásicas no así en células normales.

El rompimiento del control del ciclo celular y la pérdida de la homeostasis que se difunde por ciclos destructivos y que proporcionan un medio para la selección celular y su adaptación son resultado de mutaciones genéticas, por la inestabilidad genómica que permite alteraciones genéticas y epigenéticas que se acumulan durante la carcinogénesis sin cambios en el fenotipo todo este cambio se realiza hasta que llegan a ser cualitativa y cuantitativamente suficientes (41). Asimismo las ciclinas incrementan su concentración y producen hiperplasia e hipertrofia de la célula y por consiguiente modifican; la transcripción dependiente del proteosoma, activan patrones catalíticos que desequilibran el genoma provocando carcinogénesis (8, 42), disminuyen el tiempo empleado para la reproducción celular.

El CA es un evento relativamente raro donde participa un gran número de mutaciones del genoma ocasionadas por los rayos ultravioleta esto se observa en las células de la médula ósea roja y las del intestino delgado que se replican diariamente 10 11 por día. Las mutaciones genéticas no necesariamente representan la causa fundamental de la carcinogénesis. La teoría de la huella o marca genética es la más fuerte cada carcinógeno específico deja una señal en el ADN (15). Además en el retinoblastoma, en el CA de piel se localizan rastros de mutaciones genéticas múltiples y secuénciales. Otros estudios señalan que; las lesiones en células malignas son inducidas por los rayos ultravioleta asociados a la acción de químicos entre estos los plaguicidas (17). Otro posible oncogéno es la hormona estrogénica las relacionan con el Ca de mama e hipotetizan que modela enzimas como la metiltransferasa (43).

La resistencia de las células del colon a la apoptosis sugiere un factor de riesgo en el cáncer de este tejido, resistencia dada por las alteraciones en las rutas moleculares de la muerte celular programada. Además, las transformaciones malignas de las células del colon están relacionadas con factores ambientales que son mutantes genéticos ejemplo: la dieta rica en grasas que provocan un aumento en los jugos biliares localizados en el colon principalmente en el ácido deoxicólico esencialmente en el sodio aumento que se localiza también en los polipos del colon y lo que disminuye el rango de apoptosis en las células línea del colon (44). Otros estudios infieren rutas apoptoticas alteradas responsables de los cambios en las proteínas de reparación del ADN que posiblemente aumentan la resistencia a la muerte programada por los cambios en los niveles de expresión (45).

1.4.1 Metilación del ADN y su asociación con el cáncer.

El ADN en las células eucariotas se encuentra empaquetado en los nucleosomas formando hebras largas de eucromatina de 30 a 400 nm de espesor, la cromatina organizada es una barrera para la transcripción (46). La metilación del ADN es uno de los cambios moleculares que se presentan durante la carcinogénesis, es el proceso mediante el cual el ADN se une a un grupo metilo covalente (-CH3 ), grupo químico hidrofóbico derivado del metano (CH4), este grupo se une por acción de las enzimas metiladenina-N6 (mAN6), metilcitocina N4 (mC-N4), metilcitocina N5 (mC-N5) y metiltransferasa (47), además se presentarse las mutaciones de los dinucleótidos Citosina fósforo Guanina (CpG), y el inicio del cambio del gen p53 a gen Malo o WAF1 (48).

El ADN al metilarse cambia la citosina (C) por Timina (T), por acción de la enzima metiltransferasa (49). La unión normal es la CpG y ApT, al presentar la metilaciones cambian por: Timina Fósforo Guanina (TpG) o Citosina Fósforo Adenina -CpA- (50). En la molécula de ADN también está presente el uracilo (U), nucleoproteína que actúa para unir tripletes. El ADN en una célula normal no metila y produce más U que T este nucleótido se presenta cuando el ADN se ha replicado por dos ocasiones (51). El ADN presenta un mecanismo natural de reparación de daños a sus nucleótidos para lo cual intervienen el U localizado en el exterior de la hélice y la enzima glucosilasa del mismo ADN (52,53,13). En la reparación del daño participa también el gen p53, el cual en un punto específico transcribe la CpG, regresándola a su estado normal (54,, 56).

El ADN al metilarse regenera la metionina y la convierte en fosfato y cobalamina que participa en la malignización celular (57,58), la cobalamina se transforma y altera el metabolismo celular (59, 57, 60, 58, 61, 62) Como consecuencia de la metilación del ADN, aumenta la afinidad de la Histona H1 (63, 64), provocando una recuperación del daño y a su vez activando los genes que intervienen en los cambios neoplásicos al inhibir los genes silenciosos del tumor .

Asimismo al metilarse el ADN, desamina en dos ocasiones a la 5-metil citosina con relación a la C de una célula normal, y sustituye el U por G con relación a T-G en la doble hebra del ADN (65, 66), rehace los residuos del ADN alquilados con la metilguanidina, y avanza el fenómeno epigenético silencioso del p53 (47). También participa en las modificaciones irreversibles de los genes (mutación de genes), que participan como proto-oncógenos y oncógenos, en la carcinogénesis (67, 68) . Actuamente la búsqueda del o los factores de riesgo de la carcinogénesis esta enfocada en conocer la causa (s), del estimulo al sistema binario de encendido y apagado de genes que intervienen en la homeostasis celular. El cómo se alteran las biomoléculas y el estado de los genes que se expresan como respuesta a señales que reciben del ambiente externo e interno de la célula (38).

1.4.2 Los genes y la carcinogénesis

El gen traslapado es una corriente genética manejada por los evolucionistas iniciadores incluyendo a Darwin y Lamark que precisaron que los órganos inútiles y sus estructuras desaparecen con el tiempo; sin embargo los biólogos modernos simplifican estas observaciones en rutas bioquímicas y la función genética, además la secuencia del código se pierde completamente. Las mutaciones genéticas aleatorias y su gradual eliminación de los genes innecesarios es un proceso evolutivo (racionalización genética). De igual forma en la mitocondria se manifiesta la racionalización genética, el ADN pierde su capacidad para codificar, el sistema de transporte de electrones del genoma se degenera asimismo las mutaciones provocan pérdida de la función celular (69, 70).

Las células del cáncer son parecidas a los parásitos están enlazadas a la historia de la evolución humana a diferencia de las células normales que viven libres y están preparadas para estímulos, tienen una memoria de evolución a corto plazo por lo que las mutaciones genéticas son específicas (71). La carga de mutación genética natural fue señalada por Haldane (72) y más a fondo por: Kimura y Maruyama (73), Kimura y Crow (74), Kondrashov (75), apuntan que la ausencia de la selección aumenta la variante genotípica apoyado esto por los experimentos que comparan los niveles de dos cadenas de levadura; de tipo malo deficiente en la reparación del ADN que muestra acumulación de mutaciones en condiciones ambientales que comprometen el crecimiento y viabilidad del esfuerzo,

1.4.3 Cambios genéticos y el cáncer.

Los genes al mutar controlan las actividades que gobiernan las fases del ciclo celular y son blancos de los estímulos físicos, químicos y biológicos responsables de la carcinogénesis al inhibir la apoptosis y homeostasis celular (76, 77). Los genes carcinogénicos más importantes son: la ciclina E , la ciclina D1 conocida como Prad1 y la ciclina D ,80,81), la ciclina E , los genes p16 y p18 , el gen retinoblastoma Rb (83, el gen E2F (84), el p57 (84), el gen p21 (37), el gen P53 malo o WAF1 (85, 86), el c-myc (87), y los genes "Breast Cancer1" (BRCA1) y "Breast Cancer2" (BRCA2) (68).

Los genes ciclina E, Prad1, y ciclina D inician la carcinogénesis al sufrir translocación y cambios epigenéticos; la D estimula al gen regulador E2F (79,80, 81). La ciclina E, acelera la fase S, provoca inestabilidad genética y tumorogénesis (88). Los genes p16 y p18 son mutantes defectuosos que inhiben la actividad celular y enlazan a la cinasa ciclina dependiente 6 (cdk6 son localizados en las células malignas de mama (82). Asimismo el gen retinoblastoma (Rb) estimula el ciclo anormal de las células malignas y colabora en la producción de células líneas MFC-7 letales se observa en células de CA de mama (83). El gen E2F cambia el ciclo celular e inhibe la apoptosis al formar otras rutas de muerte. El gen p57 colabora en la recepción de señales oncogénicas (84).

El gen p21 como oncógeno, regula e inhibe la función de la proteína supresora del tumor, también llamada p53 y participa en la prolongación de las fases G1 y G2 del ciclo celular; suprime los mecanismos involucrados en la ruta apoptótica, activa enzimas que aportan nuevas rutas, desintegra los sitios de fosforilación y tetramerización del gen p53, reduce el enlace del ADN, intercambia aminoácidos del código genético del ADN por el aminoácido más abundante del núcleo, apoya al p53 en la síntesis de proteínas de la maquinaria del ADN, inhibe un alelo del p53, lo fragmenta y lo transforma en gen malo -WAF1- (37).

Asimismo, interviene el gen p21 que altera las ciclinas que gobiernan el avance del ciclo ,, en esta alteración intervine el tetrámero p53 el gen malo WAF1 que se une con el ADN causando daño , en contraste a la función supresora del gen p53 la sobreexpresión del p63 en varias lesiones precancerosas lo que sugiere una posible acción oncogénica (91). Otras funciones del p21 es la hiperplasia celular ya que, actúa en el sitio vulnerable de la célula (ADN) al comprimir un alelo, por lo que aumenta el potencial de crecimiento celular "ganancia oncogénica funcional de mutación" ). El p21 ocasiona cambios moleculares en la célula y amplifica la proteína MDM-2 responsable de la transcripción y mutaciones débiles del p53, se le conoce como el gen estimulador del gen p53 , se detecta en el CA de mama, identifica las rutas carcinogénicas, desaparece la apoptosis. La presencia de este gen es un diagnóstico oportuno para el CA y el reconocimiento de nuevos fármacos para su tratamiento ,94, 95).

La proteína p53 conocida originalmente como fosfoproteína o proteína del tumor 53 ó TP53, una vez que muta, se conoce como gen P53 malo o WAF1; fue descubierto por , 86). Este gen predomina en el núcleo, su estructura es cristalina y muestra sitios de unión; su mapa está formado por 200 aminoácidos . El p53, es una proteína activa en las células cancerosas que tiene 523 pares de bases con dinucleótidos metilados . El p53 es una proteína activa en las células cancerosas su disminución se asocia con el envejecimiento y la carcinogénesis .

En la carcinogénesis el gen p53 o "guardián del genoma" es dicotómico (primero actúa protegiendo y después al mutar, daña), interviene en la replicación y reparación del ADN y protege el genoma que controla el crecimiento y la apoptosis . El p53 tiene un punto de mutación en una de sus dos copias observadas en el 70% de las células malignas y las mutaciones son responsables de la carcinogénesis, permite el daño al ADN, asimismo el gen p53 muta por acción de las oncoproteínas E6 y E7 Las principales mutaciones se presentan en los dinucleótidos CpG . Las mutaciones evitan la fase G1 del ciclo celular, gobierna la conformación y la interacción específica con el ADN, se identifica por un análisis de secuencia del ARNm y del ADN.

El p53 al recibir señales genotóxicas, muta las células se malignizan; aumentar su proteína y su vida media . El p53 también hiperpigmenta los núcleos celulares, colabora en el inicio de la carcinogénesis , provoca la oxidación de los enlaces de iones de metal y de zinc, transmite señales a los receptores de la muerte celular, detiene la fase GI o la G2, evita el crecimiento externo de las células e inhibe la muerte celular programada .

Otras funciones del gen p53 malo, es la supresión de la clonación que se da por las reacciones en cadena de la polimerasa, al bloquear la proteína bcl-2 que forma las oncoproteínas E y E6; asimismo se enlaza en los sitios de fosforilación y tetramerización por su terminal-C, y daña al ADN al separar sus hebras acelera la mitosis, inhibe la función supresora del tumor y pierde su enlace específico con el ADN ). Otro gen que participa en la carcinogénesis el c-myc, actúa como un proto-oncógeno, promueve la activación o desactivación del gen supresor del tumor que se reporta en una variedad de tumores en humanos .

El Ca gástrico lo asocian con algunos estados precancerosos donde el ambiente juega un papel importante como factor de riesgo y el huésped tiene una asociación genética que lo hace susceptible al gen p53 por las mutaciones del codon 72 y del haploide WAFI que es un grupo de genes enlazados que actúan como una unidad, de igual manera el gen p21 son señalados como factores de riesgo en el inicio y avance del CA gástrico (104). El descubrimiento del p63 y el p73 homólogos del p53, proteínas similares y antagónicas al p53 hallazgos importantes del aspecto químico y biológico de la familia p53 se expresa en las células epiteliales expuestas en condiciones de estrés, el p63 se localiza en células epiteliales del ectoderma del embrión y en el núcleo de las células regenerativas de piel, de la mama y de la próstata (43).

Los genes "Breast Cancer1" (BRCA1) y "Breast Cancer2" -BRCA2 tienen características similares a las nucleoproteínas . Las mutaciones de estos genes se localizan en el 56 a 80% de los casos de CA de mama y en los familiares de las enfermas . El BRCA1 contiene 1863 aminoácidos y 3418 el BRCA2, ambos genes son abundantes en la fase S de las células neoplásicas de mama y contienen un alelo defectuoso, también cromosomas aberrantes e inestables . Asimismo son responsables de la hipersensibilidad de las células de mama a genotóxicos que provocan cambios en sus organelos y estructura , 107).

Los genes BRCA1 y BRCA2 inhiben la proteína glutámica que evita el daño a células expuesta a oncógenos ambientales los cuales se unen al carboxilo, sitio de fosforilación del gen BRCA1 , combinan los homólogos ATR y ATM, también restablecen el daño del ADN en la fase S del ciclo, replican el ADN en el punto de verificación del ciclo durante la fase G2 y M , purifican la polimerasa II enzima que participa en el ciclo celular, dominan la actividad transcripcional, intervienen en el sitio donde se fusionan las proteínas del ADN, forman genes como el GADD45 que retrasa la apoptosis, generan fenotipos iguales al romper sus moléculas . el gen BRCA1-2 se le encuentra en el cáncer de mama y ovarios y en ocasiones en el cáncer de pulmón y neurobloastomas; en otros cánceres como la leucemia se localizan mutaciones de los genes TEL-AML1/AML1-E típicos en la leucemia, además la participación del gen Ha-ras, las mutaciones en el codon 12 presentes en el 60% de la proliferación intraductal preneoplásica en ratas COP y en el 75% en ratas WF (110,111).

Las mutaciones en cadena del gen malo son similares mutaciones heterocigotos inducen efectos severos en el buen estado celular, su declinación se manifiesta cuando las condiciones son difíciles y provoca endurecimiento de la célula similar a la que presenta al estar en contacto con una temperatura elevada (112) agregan que; la mayoría de las mutaciones genéticas alteran la función y repercute en tumores estos acumulan una carga genética y la consecuencia es mortal por la división inconmesurada de las células, las mutaciones genéticas aumentan con el tiempo y repercute en la viabilidad de la célula.

Las proporciones apoptóticas derivadas de las células malignas se explica por un aumento en la carga genética. (113) señala que las mutaciones genéticas en los cánceres son las responsables del aumento celular, esta dado por una combinación de factores entre éstos las condiciones del genoma similares a las que inducen la replicación del sistema del error inverso (SOS). Así mismo Bodmer (114) y Wang (115) señalan que las frecuencias erróneas de replicación somática normal son mutaciones genéticas considerando que los tumores son la acumulación de células su genética y la naturaleza de su epigenética así como, la carga de mutación total agregan que 30 divisiones celulares a partir de una célula maligna pueden generar 10 g de tumor con pérdida de la ruta apoptótica, necrosis, y un crecimiento macrooscópico en cada célula (115). Por lo general la carga mutante provoca un estímulo a la célula e induce su malignidad. Las mutaciones de los genes inactivan los genes supresores del tumor y provocan homocigocidad y la pérdida de la función celular, en esto interviene una variedad de impactos se involucra la pérdida del cromosoma homólogo(116), este evento prepara poblaciones de células para la formación del tumor ya que aumenta la línea tumorosa.

Las mutaciones de la línea germinal basada en un análisis secuencial de los 331 genes del humano en 82 individuos normales se espera que cada persona lleve 50 cambios radicales incluyendo mutaciones no esenciales y las mutaciones excluyentes que afectan la transcripción (117), no siempre las mutaciones genéticas ocasionan pérdidas de alelos durante la tumorogénesis se agregan y probablemente se cargan, la heterosis puede ocurrir a nivel de una sola célula principalmente en las levaduras, por lo que el monoalelismo es característico de las células cancerosas así mismo el desequilibrio de la célula (118).

1.4.4 Las enzimas y la carcinogénesis.

En la carcinogénesis están involucradas, además, varias enzimas como: la polimerasa que amplifica la reacción en cadena y ocasiona polimorfismo en la hélice del ADN al desdoblarla en una sola hebra esta desnaturaliza se realiza por electroforesis . Otra enzima es la glicosilasa, que reconoce la base púrica aberrante localizada fuera de la hélice del ADN, separa el U y evita que se una con la G . La glicosilasa participa en los cambios de la metilguanidina necesarios en la reparación de residuos alquilizados del ADN así como, en los cambios epigenéticos silenciosos del p53 . La aromatasa CYP19, 15q21 son enzimas clave de la ruta de señalización su actividad determina el nivel de oestrógeno local factor de riesgo en algunos cánceres, la aromatasa juega un papel importante en la proliferación neoplásica del tejido de mama y el endometrio (121).

1.5 La ruta apoptótica y la carcinogenesis.

La apoptosis (muerte celular programada), es una función que se presenta en las principales células de los humanos y juega un papel importante en las funciones de la célula . es uno de los procesos fisiológicos celulares que se altera en el proceso de carcinogénesisico, se realiza en una célula normal para eliminar más del 50% de las células de la mayoría de los tejidos . La apoptosis es de interés en la biología molecular moderna donde la célula sufre cambios característicos como: contracción que le provoca disminución de tamaño, cambios en el citoplasma por la condensación del núcleo y la fragmentación del nucleosoma . En este proceso la célula regula su sobrevida, se activa y determina su ruta para morir "ruta central apoptótica" ), en el estudio del CA, ocasiona fragmentación de la célula, condensación de las proteínas, degradación del ADN, hundimiento de la célula, la membrana fundamental pierde proteínas por lo que disminuye su consistencia . El término apoptosis fue acuñado por al observar células con características diferentes a las células normales, En la apoptosis el número de células que mueren al día es justo el número de células que presentan mitosis es una función necesaria en el humano para perder las células que son dañadas por factores físicos, químicos, biológicos como las bacterias, los virus (VIH), factores genéticos y por exceso celular .

Durante la carcinogénesis en las células ocurren cambios en su regulación y sobrevida cambian a células tumorales .Las proteasas son proteínas de la familia de las caspasas que participan en el inicio de la muerte celular activando la cascada apoptótica , son dímeros con dos sitios que se activan por mecanismos generales como: a) el clivaje proteolítico del zimógeno p21 y p10 el cual activa las caspasas de sobrecorriente y b) activación autocatalítica forma simple de activar las procaspasas que desencadenan la "cascada de caspasas" que activan a las caspasas efectoras -3, -6 y -7 estas activan la cascada de caspasas. (.

La caspasa -8 participa en la apoptosis enlazando los receptores de la muerte CD95 (Apo-1/Fas), forman señales complejas para que la membrana se enlace con proteínas e inicie su cambio . La caspasa –9 tiene actividad catalítica provocada por el citocromo c . Así la cascada de caspasas en la apoptosis inducen a la caspasa de sobrecorriente y las caspasas iniciadoras para la regulación e interacción de las proteínas que participan en las rutas apoptóticas . Las caspasas –8 y –10 actúan sobre las caspasas –2 y 9 efector de muerte (DED), las –2 y 9 dominan el proceso apoptótico al actuar en las caspasas 8 y 10 (133). En los humanos se localizan una docena de caspasas y las dos terceras partes intervienen en el proceso de apoptosis , 134).

En la apoptosis participan las caspasas porque tienen un sitio activo y cuatro terminales de cisteína y substratos que sirven de clivaje este desaparece al estar en contacto con inhibidores que favorecen la apoptosis. El substrato provoca los cambios que caracterizan la muerte celular ). Así pues las caspasas no degradan las proteínas celulares únicamente la dividen por la mitad -cirugía de proteínas- . La apoptosis de la célula se diagnostica por marcadores que detectan la presencia de la elucidación de la nucleasa del ADN caspasa que activa células en su clivaje laminar nuclear y es responsable del corte del ADN genómico, fragmentándolo en 180 pares de bases .

En la apoptosis la célula pierde su forma al participar la proteína del citoesqueleto donde actúa la caspasa PAK2 miembro de la familia cinasa del gen p21 responsable de activar la célula en su subunidad regulatoria y la catalítica para el proceso apoptótico , se observan módulos adaptadores de muerte que intervienen en la acción intrafamiliar, es decir DED/DED y CARD/CARD, con superficie limpia a la izquierda de los dominios de la muerte plataforma de integración donde se enlazan diferentes proteínas que modulan la dimerización .

Las células apoptóticas contienen en su interior mayor cantidad de proteínas y heterodímeros que la hacen sensible para programar su muerte, el citocromo c es el heterodímero más abundante , el citocromo c receptor de muerte. Esta proteína es huésped de la mitocondria donde libera los inductores de la apoptosis mitocondrial como: la flavoproteína A (FAP) y las caspasas –2, -3 y –9 es una proteína huésped de la mitocondria es liberado por el gen Bcl-2 activado por caspasas, este gen responsable de la disminución y liberación del contenido de la mitocondria, que entra a la "ruta mitocondrial" (20).

Asimismo, la proteína Smac/DIABLO se libera en las mitocondrias de las células inducidas a morir y sigue la misma ruta del citocromo c, esta enzima encuentra a la proteína FAP con la cual continúa programando la muerte de las células . En el programa apoptótico no participan únicamente las caspasas como responsables, ya que, en muchos tipos de células la activación del programa se realiza aún cuando las caspasas se bloquean por necrosis o muerte celular no apoptótica (apoptosis atípicas), en este proceso la célula tiene escasa morfología de apoptosis

Autores como , encontraron en la mayoría de los linfomas foliculares el gen bcl-2 uno de primeros localizados en el punto de su rompimiento de la translocación, es un gen importante con actividad antiapoptótica porque inhibe la activación de un grupo de caspasas entre éstas las cisteínas y proteasas iniciadoras del proceso apoptótico. Así, , estos autores involucraron al gen bcl-2 en la apoptosis porque inhibe la muerte de la célula al evitar la actividad de la metaloproteína. Otros genes relacionados con el bcl-2 son: el Bcl-xl y el Bcl-xs que codifican las proteínas diferenciadas por el ácido ribonúcleico mensajero –ARNm- . El gen bcl-x está relacionado con la proenzima ICE que es un potencial de codificación de la proteína truncada además un inhibidor negativo dominante de la proteasa. Las formas truncadas actúan por heterodimerización de la proteasa, activa o estabiliza la proenzima ICE que produce defectos en la ruta apoptótica ,142, 143).

Las células del cuerpo son sensibles a la apoptosis incluyendo las de larga vida, todas reciben señales del ambiente que determinan un umbral apoptótico. Los linfocitos reciben señales principalmente las células B y T que inducen y/o inhiben la apoptosis. Otro grupo de receptores son los factores de necrosis del tumor (TNF) y factor del receptor de necrosis del tumor (TNFR), el TNFR1 es otro factor que induce la apoptosis ). El Fas es una proteína que provoca apoptosis; la secuencia de las proteínas citoplasmáticas FADD, RIP y TRADD que participan en la sobreexpresión de la "muerte dominante" necesarias y suficientes para inducir la apoptosis . Otro factor, el FADD se une con el nuevo miembro de la proteína ICE conocido como MACH o FLICE que activan señales moleculares que colaboran en la muerte celular programada ,147). Asimismo en la apoptosis participa la ceramida, enzima que se une al FAS y al TNF localizados en la membrana celular, este proceso es bloqueado por inhibidores específicos para la proteasa ICE y similares .

De igual forma la ruta apoptótica es regulada por los adenovirus Epstein- Barr (EIB) y el -19-kDA que infectan y se replican en las células del huésped, son proteínas que interactúan con el gen Bcl-2, en las células tumorales de mama ). Otros virus a partir de la interleucina 1 beta son responsables de la inflamación de la célula . Los compuestos fisicoquímicos ejemplo: los pesticidas, la enzima isomerasa, radiaciones ionizantes y las células tumorales asesinas inhibidores localizados en el ambiente y en el huésped. El fenómeno de apoptosis se presenta en las células eucarióticas y se altera en el proceso de carcinogénesis

Otros autores señalan que el origen del cáncer puede estar relacionado con un proceso de adaptación de los individuos ante los cambios de su ambiente interno y el externo; (el proceso de selección involucra a la célula no a los individuos), los individuos son transportadores de la célula y es la célula la que se somete a los cambios ocasionados por los estímulos sin embargo Albertini (151), señala además que no todos los cambios ambientales participan en la malignización celular otro investigador Burnert (152), el primero que señalo como base la teoría Darwiniana la reflexiona al señalar la acción del antígeno en la formación de anticuerpos donde células específicas que participan son selectivas y son capaces de provocar cantidades de anticuerpos específicos para cada antígeno esta función se le atribuye a los linfocitos que son células adaptables a los cambios ambientales. En 1959 Lederberg (153) sugirió que el origen de los anticuerpos se debe a cambios somáticos ocasionados por polipéptidos capaces de formar anticuerpos, recientemente el proceso se explica como consecuencia de ambos eventos, ya que el encuentro con antígenos inducen la proliferación (monoclonal) de los linfocitos que transportan el anticuerpo correcto, esto lleva al debate ¡si el CA es mono o policlonal! la conclusión es que los eventos primero preneoplásicos son policlonales y la proliferación que precede al CA tiende a relacionarse con los clones celulares, sin embargo, el evento crucial de los cambios celulares parecidos a la neoplasia es la selección y la mayor expansión de un solo clon por una avance carcinogénico (154).

Por lo anterior, es importante preguntar ¿Cuál es el clon proliferativo? Para Wang et al (115) en el caso de los anticuerpos encuentra que el antígeno es el principal y marcan la proliferación celular con la formación de su anticuerpo este mecanismo no es clave para la explicación del CA, sin embargo el origen del CA parece ser opuesto solamente un tipo de células sufren malignización el síndrome genético se caracteriza por predisponer a mutaciones y estas colaboran para el CA se observa en el síndrome de Bloom neurofibromastosis, xeroderma pigmentosa y BRCA1,2 estas mutaciones producen un tipo específico de tumor. Todas las células transportan las mutaciones genéticas solo un tipo específico sufre cambios esto se observa en el sistema linfático; en el ca de mama los genes BRCA1,2 y en el síndrome de Li Fraumeni. Esto sugiere que las mutaciones genéticas son selectivas. La teoría de las mutaciones genéticas se fundamenta en la reparación del ADN que le sigue el aumento en el rango de mutaciones genéticas y facilita la presencia de los clones, esta teoría se relaciona con los tumores familiares no con cánceres esperados que marque un fenotipo mutante (115). Sin embargo, un fenotipo mutante es una característica de la fase progresiva del cáncer.

Luebeck y Moolgavkar (155) señalan que las mutaciones del fenotipo es una explicación para los cánceres aceptada y se explica en el CA de colon, y agregan la relación con la edad. Las mutaciones se observan en el inicio del CA seguido por una expansión clonal que conlleva a la replicación simétrica de la célula dentro de otra célula y en una de las dos existe diferenciación sin embargo la interpretación biológica es difícil en el modelo matemático. La carcinogénesis se da por mecanismos que participan en la adaptación del individuo y en los cambios ambiéntales específicos ocasionados por fuerzas que inducen la adaptación en el momento de la reproducción celular y la edad modifica el rango entre la mitosis y la apoptosis; hechos que inducen los cambios neoplásicos. Otros factores de riesgo son los cambios en los hábitos dietéticos cruciales que interactúan con los genes, (i) el aumento en la incidencia de la malaria y la consecuencia de selección de heterocigotos por la enfermedad del ciclo celular (ii) la difusión de la tolerancia a la lactosa que participa en la reproducción celular. La débil adaptación a los cambios crea un ambiente en las células y facilita la relación de clones mutantes.

Denissenko et al (156), agregan que las bebidas como el café, las grasas son factores de riesgo en el CA pancreático, la hiperinsulemina para el cáncer de colon son estímulos en las células del colon. En las células de los conductos de la vesícula participan en el daño al ADN pero hay selección de células clonales. En el cáncer de hígado participa la selección de clones y la mutación del p53 y la acción del virus B de la hepatitis (156). Una de las bases del modelo evolutivo puede aproximarse la carcinogénesis a un modelo matemático que considera la relación entre células y las fuentes competitivas. Hay un aspecto el cual permanece ambiguo en el panorama precedente; mientras que el cáncer puede ser enlazado a la adaptación o a la especiación, el cáncer es más similar a la especiación debido a que las células pierden muchas de las características de la célula normal y adquieren una tendencia invasiva que es típica de las células neoplásicas. Otras enfermedades, pueden ser enlazados a la adaptación debido a los cambios celulares y más específica en la disrupción ejemplo: la ateroesclerosis y tumores benignos son caracterizados esencialmente por una proliferación de las células con cambios a las células de origen y puede ser interpretado como fenómeno de adaptación. Las exposiciones al arsénico, el HPA, las radiaciones ionizantes, y el tabaco induce al cáncer y causan ateroesclerosis. Los tumores en corazón y las arterias son extremadamente raros lo que indica que la proliferación celular en estos órganos no se orientan al fenotipo maligno.

1.6 Angiogénesis y metástasis.

Una vez que se forma la tumoración se inicia la angiogénesis, proceso presente en células neoplásicas del tumor primario, origina la formación de nuevos recipientes sanguíneos que actúan como rutas esenciales para que las células del tumor primario pasen a la circulación y de esta a un nuevo órgano para formar un tumor secundario. Los principios de la angiogénesis los establecen Folkman al inicio de los 70s, que señaló "la angiogénesis son vasos nuevos" miden de 1 a 2 mm de diámetro y son necesarios para la expansión del tumor (157).

La angiogénesis se localiza en: el CA de próstata, de pulmón, de estómago, de cérvix, de ovarios, de cabeza, de cuello y de mama (158). En los vasos nuevos se forman sacos de células con membranas elevadamente permeables por tener poca base y escasa relación entre ellas, por lo que las células salen fácilmente de la angiogénesis pasan a la circulación y finalmente llegan a otro (s) órganos. Los vasos nuevos transportan por la matriz extracelular (SCM), la fibronictina proteasa catalizadora (FPC), a un capilar vecino, estimula las células endotelial que sintetizan la enzima proteasa catalizador de la fibronectina de la pared capilar y de la SCM (159,160). En la angiogénesis participan tambien el factor de crecimiento fibroblástico vascular (FCFv), el factor de crecimiento fibroblástico (FCF1), el factor de crecimiento del endotelio vascular (FCEV) y el factor de crecimiento fibroblástico –FCF. Las células que participan en la angiogénesis son los macrófagos, los linfocitos y las plaquetas, las cuales son atraídas al tejido tumoral (161). Otros elementos como la fibronectina proteasa (FAP) son catalizadores como el factor a Vb 3 integrina localizado en las células inflamadas de los tumores de hueso es un receptor importante en la angiogénesis del tumor (16).

Los factores angiogénicos se observan en tumores, suero, orina y líquidos oculares de enfermos con CA de mama (162,163). El número de factores que intervienen están en relación con los recipientes por campo. La densidad vascular es útil para clasificar y diagnosticar el CA de mama. La angiogénesis en tumores con micrometástasis no se observan claramente porque participa un inhibidor angiogénico que aumenta el número de células que sufren apoptosis, el tumor con micrometástasis es diferente al tumor primario (164).

Carcinogenesis y la ruta metastasica. Posterior a la angiogénesis se presenta la metástasis fenómeno que se inicia cuando las células malignas se rompen dentro del tumor pasan a la corriente sanguínea o la linfática y de allí a otro(s) órgano(s), invaden el tejido, forman colonias que comprimen y destruyen el tejido normal para formar un nuevo tumor. La metástasis se presenta en la mayoría de las neoplasias. En el CA de mama las células malignas pasan principalmente a pulmón (165).

El proceso de metástasis es responsable de las muertes por cáncer las células metastásicas presentan cambios en el citoesqueleto, disminuye la adhesión entre ellas, aumentan su movimiento, incrementan las enzimas proteolíticas que degradan la membrana basal (166). En el proceso metastásico del CA de mama el gen PRL-3 y la fosfatasa tirosina aumenta sus niveles se localizan en el cromosoma ubicado en el 8q24.3, hallazgo importante en búsqueda de nuevos tratamientos antineoplásicos. La metástasis no se presenta en carcinogénesis que no forma tumor ya que las células malignas se localizan en todos los órganos, aparatos y sistemas por ejemplo: la leucemia, cáncer que involucra las células sanguíneas, médula ósea, sistema linfático y bazo..

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DATOS DEL AUTOR:

MARTHA MENDOZA VELASCO

Doctora en Ciencias

Facultad de Medicina y ciencias biológicas "Dr. Ignacio Chávez".

Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo.

Investigador Titular "B".

Dirección particular: Calle cinco Núm. 146, Col. Matamoros, CP 58160

Morelia, Mich., México.


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