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Los péptidos natriuréticos en la insuficiencia cardiaca

Enviado por javiergf



  1. Resumen
  2. Características del péptido natriurético auricular(ANP).
  3. Características del BNP
  4. Características del CNP
  5. La adrenomedulina (ADM)
  6. Bibliografía

RESUMEN:

La insuficiencia cardíaca(IC) constituye uno de los principales problemas de salud pública en los países occidentales por su elevada mortalidad y por su alta incidencia y prevalencia(1), de ahí que se considere una verdadera epidemia.

Por tales razones y afortunadamente en los últimos años se ha profundizado en el conocimiento de diversos aspectos fisiopatológicos de la IC, sin embargo el conocimiento de los mecanismos neurohormonales revolucionó los conceptos sobre la IC, actualmente no existen dudas acerca de la importancia de los mecanismos neurohormonales implicados en la fisiopatología de la IC, lo que ha permitido alcanzar importantes logros terapéuticos a través de la inhibición de éstos. El siguiente trabajo recoge los aspectos más relevantes de los péptidos natriuréticos, su valor diagnóstico, pronóstico y terapéutico.

Palabras Clave: Insuficiencia cardíaca, mecanismos neurohormonales, péptidos natriuréticos

INTRODUCCION:

La insuficiencia cardíaca(IC) constituye uno de los principales problemas de salud pública en los países occidentales por su elevada mortalidad y por su alta incidencia y prevalencia(1), de ahí que se considere una verdadera epidemia. Además constituye un problema creciente y su aumento progresivo se atribuye al envejecimiento de la población y a los avances en el tratamiento de su precursor más importante: el infarto agudo del miocardio. Por esto la incidencia de la IC afecta a los grupos de edad avanzada, llegándose a duplicar su prevalencia cada década. Según el estudio Framingham ésta aumenta un 10% en la población mayor de 65 años(2)(3).

Por otra parte el pronóstico de la enfermedad es malo, la mortalidad es de un 50% a los 5 años, con un 40% al año, en los casos con disfunción ventricular severa. En el estudio Framingham fue de un 75% para los hombres y de un 42% para las mujeres a los 5 años de diagnosticada(4).

Por tales razones y afortunadamente en los últimos años se ha profundizado en el conocimiento de diversos aspectos fisiopatológicos de la IC, cuya evolución ha transitado por varias teorías(cardiorrenal, cardiocirculatoria, etc.) sin embargo el conocimiento de los mecanismos neurohormonales revolucionó los conceptos sobre la IC, actualmente no existen dudas acerca de la importancia de los mecanismos neurohormonales implicados en la fisiopatología de la IC(5)(6), lo que ha permitido alcanzar importantes logros terapéuticos a través de la inhibición de éstos. Dentro de estos sistemas encontramos los péptidos natriuréticos.

Los antecedentes de esta familia datan desde los trabajos de Kisch publicados en 1956 (7), donde se observaba la presencia de gránulos específicos de almacenamiento ligados a la membrana de la célula auricular. Ya en 1981 Bold (8) demuestra el efecto natriurético del extracto auricular en ratas.

Hoy se conocen tres tipos de péptidos natriuréticos en el corazón humano: el ANP, el BNP y el CNP. En general son hormonas que se encuentran en distintos tejidos pero principalmente son sintetizadas y almacenadas en los miocitos auriculares y ventriculares. Se unen a receptores específicos en las células endoteliales y fibras musculares lisas, activando la guanilato ciclasa. La producción del GMPc intracelular media los efectos de estas hormonas entre los cuales se encuentra: el incremento del filtrado glomerular, la excreción de sodio, la vasodilatación periférica y la atenuación de los sistemas renina-angiotensina-aldosterona, adrenérgico y endotelinas.

CARACTERISTICAS DEL PEPTIDO NATRIURETICO AURICULAR(ANP).

Fue el primero de la familia en descubrirse(8). Es un péptido de 28 aminoácidos, segregados por los miocitos auriculares y ventriculares aunque procede fundamentalmente de la aurícula.

Su precursor es el pro-ANP que se almacena en los miocitos auriculares. El ANP constituye el fragmento C-terminal de este precursor, el cual tiene otro fragmento: N-terminal que carece de actividad biológica pero que puede ser utilizado para medir indirectamente los niveles de ANP y de esa manera ser útil para valorar el diagnóstico y pronóstico en pacientes con IC(9).

Por otra parte el ANP tiene dos dímeros antiparalelos: el alfa-ANP y el beta-ANP, en condiciones fisiológicas el beta-ANP tiene una acción biológica menos intensa y representa la fracción más pequeña del total de ANP.

La síntesis del ANP se incrementa en respuesta al estiramiento auricular debido al aumento de la presión y/o volumen de la aurícula. Algunos factores humorales circulantes y locales pueden también regular la síntesis de ANP. Se ha planteado que el aumento es menos marcado en los pacientes con IC que tienen una buena función sistólica(10), y por otra parte existe una buena correlación entre los niveles circulantes de ANP y el tamaño auricular(10).

Sus efectos biológicos son desencadenados mediante su fijación a un receptor: ANPR-A, que activa la guanilatociclasa, provocando un aumento del GMPcíclico.

Se elimina finalmente mediante dos formas: a través de la endopeptidasa neutra(EN), una ectoenzima, y mediante la endocitosis.

A medida que progresa la IC, aumenta los niveles de ANP sin embargo paradójicamente disminuyen sus efectos, lo cual se ha intentado justificar por varios mecanismos, uno de ellos plantea que en esta fase predomina el dímero beta, que es biológicamente menos activo(11). Otro mecanismo refiere una mayor degradación enzimática del ANP por los elevados niveles de EN descritos en la IC(12). Por otra parte se plantea una disminución de los receptores ANPR-A. Un mecanismo importante lo constituye la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona(SRAA). Se ha demostrado que en las fases iniciales de la IC(disfunción asintomática del VI) existe un aumento del ANP -en su forma alfa- sin activación del SRAA(13), posteriormente en las fases más avanzadas de la IC se produce la activación del SRAA, lo que lleva a un incremento de la angiotensina II provocando la activación de la fosfodiesterasa del C-GMP, enzima responsable de la hidrólisis del C-GMP, provocando por tanto una disminución de los niveles de éste y por ende se reduce el efecto natriurético del ANP.

Aún queda mucho por conocer acerca de estos perfiles humorales del ANP, lo cierto es que lo conocido hasta ahora nos permite definir que es un marcador de extraordinario valor diagnóstico y pronóstico lo cual ha sido ampliamente estudiado hasta la fecha. Algunos estudios lo han utilizado como marcador pronóstico comparándolo con los niveles de otros marcadores humorales ya reconocidos(9) y en relación con parámetros ecocardiográficos que confirman la presencia de disfunción sistólica(10).

En el orden terapéutico también se abren nuevas perspectivas con los avances del conocimiento de este péptido, varios estudios han evaluado sus efectos hemodinámicos en pacientes con IC, así por ejemplo la infusión durante 1 ó 2 horas del Anateride(PNA) en 35 pacientes produjo una disminución significativa de las presiones de llenado ventricular y un incremento del índice cardíaco(14). Por otra parte si logramos aumentar la actividad del ANP estaremos prolongando la fase compensada de la IC y probablemente mejore el pronóstico de estos pacientes, esto pudiera lograrse mediante el uso de un nuevo grupo de fármacos

"Los inhibidores de la EN", al inhibir la enzima que degrada los péptidos y de esa manera lograr una mayor actividad de los mismos. Aunque también inhiben la enzima conversiva de la angiotensina lo que ha motivado múltiples investigaciones no solamente en el campo de la IC sino en el control de la presión arterial(15)(16)(17). Otro resultado de estos avances lo constituye la justificación en el uso de los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina(IECA), pues al disminuir los niveles de angiotensina II, disminuyen la actividad de la fosfodiesterasa del C-GMP y por tanto su hidrólisis, potenciando así la acción del ANP(18). En estos momentos se ensayan inhibidores específicos de la fosfodiesterasa del C-GMP que solo o en unión con los IECA pueden aumentar los efectos beneficiosos del ANP(18).

CARACTERISTICAS DEL BNP:

En 1988 fue aislado en el cerebro porcino el segundo componente de la familia conocido como péptido natriurético cerebral(BNP)(19), que constituye el de mayor relevancia clínica.

Consta de 32 aminoácidos, es segregado tanto por los miocitos auriculares como ventriculares aunque procede fundamentalmente de los ventrículos, en respuesta al aumento de la presión y/o volumen ventricular por mecanismos que no están claramente definidos.

Es almacenado en la forma de pro-BNP y se divide en dos moléculas en el momento de su excreción: la porción N-terminal inactiva(NI-proBNP) y el BNP activo, las cuales son medibles fácilmente con radioinmunoanálisis y con técnicas ultrarrápidas(20).

El BNP que apenas se había elevado en la fase asintomática de la disfunción ventricular, aumenta de forma espectacular al aumentar el grado de IC(21), de ahí que se plantee que la determinación plasmática del BNP constituya un método excelente para la valoración de la disfunción del ventrículo izquierdo(VI)(22)(23), para confirmar la IC en pacientes que acuden con disnea(24)(25), para pronosticar la evolución hacia la IC tras un infarto agudo del miocardio(IMA)(26), en el diagnóstico de la hipertrofia ventricular izquierda en los pacientes con hipertensión arterial(27) y también le han relacionado con diversos parámetros hemodinámicos como la presión telediastólica del VI(28).

Varios estudios han confirmado la relación de los niveles del BNP y la etiología, así por ejemplo en el estudio de Joaquín Osca y colaboradores(23) se observa como en el 38% de sus pacientes la cardiopatía isquémica(CI) era la causa de la IC, y fueron éstos los que presentaron los niveles más altos de BNP, así Talwar et al(29) encontraron una mayor concentración del fragmento N-terminal en pacientes con CI. Otros trabajos sugieren que el BNP aumenta de forma proporcional a la gravedad o tamaño del IMA(30)(31).

También los valores del BNP se elevan proporcionalmente a la gravedad de la IC valorada por la clase funcional, siendo los valores más altos en aquellos con clase funcional III-IV(21)(23)(32).

Con relación a otros parámetros como el sexo, la edad y la fibrilación auricular, los resultados son divergentes en los distintos trabajos(23)(33)(34)(35).

Al relacionarlo con la fracción de eyección(FE) se observa de manera general valores más elevados de BNP en aquellos con FE más deprimida(23)(26)(36)(37). Sin embargo a la hora de valorar las funciones sistólica y diastólica las mesuraciones del BNP no permiten utilizarlo para el diagnóstico diferencial de estas funciones según los resultados de varios trabajos(37)(38)(39). Otras variables ecocardiográficas han sido estudiadas en relación con el BNP y han presentado una relación significativamente estadística(23).

Otro elemento que demuestra que éste péptido es un marcador hemodinámico no invasivo lo es sin dudas los trabajos donde se correlacionó con las presiones pulmonares, presiones del VI y aurícula derecha(40)(41)(31). Nagaya N et al en su trabajo observaron que los altos niveles plasmáticos de BNP tenían una asociación independiente con un incremento de la mortalidad en pacientes con hipertensión pulmonar(41).

Es importante a la hora de valorar los niveles plasmáticos de los péptidos, tener en cuenta la creatinina plasmática, ya que numerosos trabajos han reflejado que las concentraciones de los péptidos aumentan con la insuficiencia renal, tan es así que se plantea como la segunda causa más importante después de las afecciones miocárdicas(42)(43), aunque se refiere que existen diferencias entre los niveles plasmáticos de los distintos péptidos en la insuficiencia renal, así el BNP es probablemente el menos influenciado por la función renal.

No solamente en pacientes con IC los péptidos son considerados marcadores pronósticos. Se conoce que en la población anciana sin IC puede encontrarse niveles altos de BNP(34)(44)(45). Estos estudios han demostrado que las concentraciones plasmáticas del BNP, en este grupo, son un marcador de riesgo de morbilidad y mortalidad cardíaca(45).

Al igual que el ANP, los conocimientos sobre el BNP han permitido la aparición de nuevas opciones terapéuticas. Varios trabajos han evaluado el uso del nesiritide(BNP) en pacientes con IC(46)(47)(48)(49)(50). Así por ejemplo la infusión durante 24 horas del b-PN(nesiritide) en 103 pacientes con IC y FE<35% produjo una rápida y sostenida disminución de las presiones de llenado ventricular y un aumento del índice cardíaco(46)(47). Por su parte Bettencourt P. en su estudio que agrupó a más de 2000 pacientes demostró que el nesiritide disminuyó la resistencia vascular sistémica, la presión arterial pulmonar y la presión en aurícula derecha, también observó una menor frecuencia de arritmias ventriculares con respecto al placebo(48). Otros trabajos confirman la menor incidencia de arritmias ventriculares con el uso del nesiritide en relación con las drogas inotrópicas(50). En estudios recientes el nesiritide fue definido como más efectivo y mejor tolerado que la nitroglicerina(49). También se ha utilizado como indicador terapéutico para estratificar el riesgo en pacientes con miocardiopatía dilatada que llevan tratamiento con betabloqueadores(51), y en el uso de la terapia vasodilatadora(52).

CARATERISTICAS DEL CNP:

El CNP posee 22 aminoácidos. A diferencia de los anteriores no es natriurético y su acción es fundamentalmente paracrina en el control del tono vascular. Es sintetizado por las células endoteliales. La regulación de su síntesis no es bien conocida, actúa a través de un receptor especifico: ANPR-B, altamente expresado en el músculo liso vascular. Es eliminado de la misma manera que los péptidos anteriores. Su utilidad es muy limitada, pues no se eleva en el plasma de los pacientes con IC(53), aunque su concentración local en las aurículas y ventrículos sí aumentan con la IC, con efectos locales paracrino que puede resultar importante en la IC.

LA ADRENOMEDULINA(ADM):

Es un péptido especial por tener además propiedades inotrópicas positivas, con la particularidad de tener mecanismos independientes de AMPc. Estimula la liberación de calcio desde los depósitos intracelulares de calcio y la activación de la proteincinasa C, activándose el flujo de calcio a través de canales de calcio tipo L(54). La infusión intravenosa de ADM en casos con IC produjo una disminución significativa de las presiones de llenado ventricular y de las concentraciones plasmática de aldosterona(55).

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Autor:

Dr. Javier González Fernández.

Especialista en cardiología. Miembro del grupo de insuficiencia cardíaca y trasplante de corazón del Hospital "Hermanos Ameijeiras", la Habana, Cuba. Dirección: San Lázaro 701.Centro Habana.

Email:

Dra. Lissette Rodríguez de Armas.

Especialista en cardiología. Miembro del grupo de insuficiencia cardíaca y trasplante de corazón del Hospital "Hermanos Ameijeiras", la Habana, Cuba. Dirección: San Lázaro 701.

Dr. Luis Reynaldo Suárez Fleitas.

Especialista en cardiología. Miembro del grupo de insuficiencia cardíaca y trasplante de corazón del Hospital "Hermanos Ameijeiras", la Habana, Cuba. Dirección: San Lázaro 701.


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