- Resumen
- Características del
péptido natriurético auricular(ANP).
- Características del
BNP - Características del
CNP - La adrenomedulina
(ADM) - Bibliografía
La insuficiencia
cardíaca(IC) constituye uno de los principales
problemas de
salud
pública en los países occidentales por su
elevada mortalidad y por su alta incidencia y prevalencia(1), de
ahí que se considere una verdadera epidemia.
Por tales razones y afortunadamente en los
últimos años se ha profundizado en el
conocimiento de diversos aspectos fisiopatológicos de
la IC, sin embargo el conocimiento
de los mecanismos neurohormonales revolucionó los
conceptos sobre la IC, actualmente no existen dudas acerca de la
importancia de los mecanismos neurohormonales implicados en la
fisiopatología de la IC, lo que ha permitido alcanzar
importantes logros terapéuticos a través de la
inhibición de éstos. El siguiente trabajo recoge
los aspectos más relevantes de los péptidos
natriuréticos, su valor diagnóstico, pronóstico y
terapéutico.
Palabras Clave: Insuficiencia
cardíaca, mecanismos neurohormonales, péptidos
natriuréticos
La insuficiencia cardíaca(IC) constituye uno de los
principales problemas de salud pública en los
países occidentales por su elevada mortalidad y por su
alta incidencia y prevalencia(1), de ahí que se considere
una verdadera epidemia. Además constituye un problema
creciente y su aumento progresivo se atribuye al envejecimiento
de la población y a los avances en el tratamiento
de su precursor más importante: el infarto agudo
del miocardio. Por esto la incidencia de la IC afecta a los
grupos de edad
avanzada, llegándose a duplicar su prevalencia cada
década. Según el estudio Framingham ésta
aumenta un 10% en la población mayor de 65
años(2)(3).
Por otra parte el pronóstico de la enfermedad es
malo, la mortalidad es de un 50% a los 5 años, con un 40%
al año, en los casos con disfunción ventricular
severa. En el estudio Framingham fue de un 75% para los hombres y
de un 42% para las mujeres a los 5 años de
diagnosticada(4).
Por tales razones y afortunadamente en los últimos
años se ha profundizado en el conocimiento de diversos
aspectos fisiopatológicos de la IC, cuya evolución ha transitado por varias teorías(cardiorrenal, cardiocirculatoria,
etc.) sin embargo el conocimiento de los mecanismos
neurohormonales revolucionó los conceptos sobre la IC,
actualmente no existen dudas acerca de la importancia de los
mecanismos neurohormonales implicados en la fisiopatología
de la IC(5)(6), lo que ha permitido alcanzar importantes logros
terapéuticos a través de la inhibición de
éstos. Dentro de estos sistemas
encontramos los péptidos natriuréticos.
Los antecedentes de esta familia datan
desde los trabajos de Kisch publicados en 1956 (7), donde se
observaba la presencia de gránulos específicos de
almacenamiento
ligados a la membrana de la célula
auricular. Ya en 1981 Bold (8) demuestra el efecto
natriurético del extracto auricular en ratas.
Hoy se conocen tres tipos de péptidos
natriuréticos en el corazón
humano: el ANP, el BNP y el CNP. En general son hormonas que
se encuentran en distintos tejidos pero
principalmente son sintetizadas y almacenadas en los miocitos
auriculares y ventriculares. Se unen a receptores
específicos en las células
endoteliales y fibras musculares lisas, activando la guanilato
ciclasa. La producción del GMPc intracelular media los
efectos de estas hormonas entre los cuales se encuentra: el
incremento del filtrado glomerular, la excreción de sodio,
la vasodilatación periférica y la atenuación
de los sistemas renina-angiotensina-aldosterona,
adrenérgico y endotelinas.
CARACTERISTICAS DEL
PEPTIDO NATRIURETICO AURICULAR(ANP).
Fue el primero de la familia en
descubrirse(8). Es un péptido de 28 aminoácidos,
segregados por los miocitos auriculares y ventriculares aunque
procede fundamentalmente de la aurícula.
Su precursor es el pro-ANP que se almacena en los miocitos
auriculares. El ANP constituye el fragmento C-terminal de este
precursor, el cual tiene otro fragmento: N-terminal que carece de
actividad biológica pero que puede ser utilizado para
medir indirectamente los niveles de ANP y de esa manera ser
útil para valorar el diagnóstico y
pronóstico en pacientes con IC(9).
Por otra parte el ANP tiene dos dímeros
antiparalelos: el alfa-ANP y el beta-ANP, en condiciones
fisiológicas el beta-ANP tiene una acción
biológica menos intensa y representa la fracción
más pequeña del total de ANP.
La síntesis
del ANP se incrementa en respuesta al estiramiento auricular
debido al aumento de la presión
y/o volumen de la
aurícula. Algunos factores humorales circulantes y locales
pueden también regular la síntesis de ANP. Se ha
planteado que el aumento es menos marcado en los pacientes con IC
que tienen una buena función
sistólica(10), y por otra parte existe una buena
correlación entre los niveles circulantes de ANP y el
tamaño auricular(10).
Sus efectos biológicos son desencadenados mediante
su fijación a un receptor: ANPR-A, que activa la
guanilatociclasa, provocando un aumento del
GMPcíclico.
Se elimina finalmente mediante dos formas: a través
de la endopeptidasa neutra(EN), una ectoenzima, y mediante la
endocitosis.
A medida que progresa la IC, aumenta los niveles de ANP sin
embargo paradójicamente disminuyen sus efectos, lo cual se
ha intentado justificar por varios mecanismos, uno de ellos
plantea que en esta fase predomina el dímero beta, que es
biológicamente menos activo(11). Otro mecanismo refiere
una mayor degradación enzimática del ANP por los
elevados niveles de EN descritos en la IC(12). Por otra parte se
plantea una disminución de los receptores ANPR-A. Un
mecanismo importante lo constituye la activación del
sistema
renina-angiotensina-aldosterona(SRAA). Se ha demostrado que en
las fases iniciales de la IC(disfunción
asintomática del VI) existe un aumento del ANP -en su
forma alfa- sin activación del SRAA(13), posteriormente en
las fases más avanzadas de la IC se produce la
activación del SRAA, lo que lleva a un incremento de la
angiotensina II provocando la activación de la
fosfodiesterasa del C-GMP, enzima responsable de la
hidrólisis del C-GMP, provocando por tanto una
disminución de los niveles de éste y por ende se
reduce el efecto natriurético del ANP.
Aún queda mucho por conocer acerca de estos perfiles
humorales del ANP, lo cierto es que lo conocido hasta ahora nos
permite definir que es un marcador de extraordinario valor
diagnóstico y pronóstico lo cual ha sido
ampliamente estudiado hasta la fecha. Algunos estudios lo han
utilizado como marcador pronóstico comparándolo con
los niveles de otros marcadores humorales ya reconocidos(9) y en
relación con parámetros ecocardiográficos
que confirman la presencia de disfunción
sistólica(10).
En el orden terapéutico también se abren
nuevas perspectivas con los avances del conocimiento de este
péptido, varios estudios han evaluado sus efectos
hemodinámicos en pacientes con IC, así por ejemplo
la infusión durante 1 ó 2 horas del Anateride(PNA)
en 35 pacientes produjo una disminución significativa de
las presiones de llenado ventricular y un incremento del
índice cardíaco(14). Por otra parte si logramos
aumentar la actividad del ANP estaremos prolongando la fase
compensada de la IC y probablemente mejore el pronóstico
de estos pacientes, esto pudiera lograrse mediante el uso de un
nuevo grupo de
fármacos
"Los inhibidores de la EN", al inhibir la enzima que
degrada los péptidos y de esa manera lograr una mayor
actividad de los mismos. Aunque también inhiben la enzima
conversiva de la angiotensina lo que ha motivado múltiples
investigaciones no solamente en el campo de la IC
sino en el control de la
presión arterial(15)(16)(17). Otro resultado de estos
avances lo constituye la justificación en el uso de los
inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina(IECA),
pues al disminuir los niveles de angiotensina II, disminuyen la
actividad de la fosfodiesterasa del C-GMP y por tanto su
hidrólisis, potenciando así la acción del
ANP(18). En estos momentos se ensayan inhibidores
específicos de la fosfodiesterasa del C-GMP que solo o en
unión con los IECA pueden aumentar los efectos
beneficiosos del ANP(18).
En 1988 fue aislado en el cerebro porcino
el segundo componente de la familia conocido como péptido
natriurético cerebral(BNP)(19), que constituye el de mayor
relevancia clínica.
Consta de 32 aminoácidos, es segregado tanto por los
miocitos auriculares como ventriculares aunque procede
fundamentalmente de los ventrículos, en respuesta al
aumento de la presión y/o volumen ventricular por
mecanismos que no están claramente definidos.
Es almacenado en la forma de pro-BNP y se divide en dos
moléculas en el momento de su excreción: la
porción N-terminal inactiva(NI-proBNP) y el BNP activo,
las cuales son medibles fácilmente con
radioinmunoanálisis y con técnicas
ultrarrápidas(20).
El BNP que apenas se había elevado en la fase
asintomática de la disfunción ventricular, aumenta
de forma espectacular al aumentar el grado de IC(21), de
ahí que se plantee que la determinación
plasmática del BNP constituya un método
excelente para la valoración de la disfunción del
ventrículo izquierdo(VI)(22)(23), para confirmar la IC en
pacientes que acuden con disnea(24)(25), para pronosticar la
evolución hacia la IC tras un infarto agudo del
miocardio(IMA)(26), en el diagnóstico de la hipertrofia
ventricular izquierda en los pacientes con hipertensión arterial(27) y también
le han relacionado con diversos parámetros
hemodinámicos como la presión telediastólica
del VI(28).
Varios estudios han confirmado la relación de los
niveles del BNP y la etiología, así por ejemplo en
el estudio de Joaquín Osca y colaboradores(23) se observa
como en el 38% de sus pacientes la cardiopatía
isquémica(CI) era la causa de la IC, y fueron éstos
los que presentaron los niveles más altos de BNP,
así Talwar et al(29) encontraron una mayor
concentración del fragmento N-terminal en pacientes con
CI. Otros trabajos sugieren que el BNP aumenta de forma
proporcional a la gravedad o tamaño del
IMA(30)(31).
También los valores
del BNP se elevan proporcionalmente a la gravedad de la IC
valorada por la clase
funcional, siendo los valores
más altos en aquellos con clase funcional
III-IV(21)(23)(32).
Con relación a otros parámetros como el
sexo, la edad
y la fibrilación auricular, los resultados son divergentes
en los distintos trabajos(23)(33)(34)(35).
Al relacionarlo con la fracción de
eyección(FE) se observa de manera general valores
más elevados de BNP en aquellos con FE más
deprimida(23)(26)(36)(37). Sin embargo a la hora de valorar las
funciones
sistólica y diastólica las mesuraciones del BNP no
permiten utilizarlo para el diagnóstico diferencial de
estas funciones según los resultados de varios
trabajos(37)(38)(39). Otras variables
ecocardiográficas han sido estudiadas en relación
con el BNP y han presentado una relación
significativamente estadística(23).
Otro elemento que demuestra que éste péptido
es un marcador hemodinámico no invasivo lo es sin dudas
los trabajos donde se correlacionó con las presiones
pulmonares, presiones del VI y aurícula
derecha(40)(41)(31). Nagaya N et al en su trabajo observaron que
los altos niveles plasmáticos de BNP tenían una
asociación independiente con un incremento de la
mortalidad en pacientes con hipertensión
pulmonar(41).
Es importante a la hora de valorar los niveles
plasmáticos de los péptidos, tener en cuenta la
creatinina plasmática, ya que numerosos trabajos han
reflejado que las concentraciones de los péptidos aumentan
con la insuficiencia
renal, tan es así que se plantea como la segunda causa
más importante después de las afecciones
miocárdicas(42)(43), aunque se refiere que existen
diferencias entre los niveles plasmáticos de los distintos
péptidos en la insuficiencia renal, así el BNP es
probablemente el menos influenciado por la función
renal.
No solamente en pacientes con IC los péptidos son
considerados marcadores pronósticos. Se conoce que en la
población anciana sin IC puede encontrarse niveles altos
de BNP(34)(44)(45). Estos estudios han demostrado que las
concentraciones plasmáticas del BNP, en este grupo, son un
marcador de riesgo de
morbilidad y mortalidad cardíaca(45).
Al igual que el ANP, los conocimientos sobre el BNP han
permitido la aparición de nuevas opciones
terapéuticas. Varios trabajos han evaluado el uso del
nesiritide(BNP) en pacientes con IC(46)(47)(48)(49)(50).
Así por ejemplo la infusión durante 24 horas del
b-PN(nesiritide) en 103 pacientes con IC y FE<35% produjo una
rápida y sostenida disminución de las presiones de
llenado ventricular y un aumento del índice
cardíaco(46)(47). Por su parte Bettencourt P. en su
estudio que agrupó a más de 2000 pacientes
demostró que el nesiritide disminuyó la resistencia
vascular sistémica, la presión arterial pulmonar y
la presión en aurícula derecha, también
observó una menor frecuencia de arritmias ventriculares
con respecto al placebo(48). Otros trabajos confirman la menor
incidencia de arritmias ventriculares con el uso del nesiritide
en relación con las drogas
inotrópicas(50). En estudios recientes el nesiritide fue
definido como más efectivo y mejor tolerado que la
nitroglicerina(49). También se ha utilizado como indicador
terapéutico para estratificar el riesgo en pacientes con
miocardiopatía dilatada que llevan tratamiento con
betabloqueadores(51), y en el uso de la terapia
vasodilatadora(52).
El CNP posee 22 aminoácidos. A diferencia de los
anteriores no es natriurético y su acción es
fundamentalmente paracrina en el control del tono vascular. Es
sintetizado por las células endoteliales. La
regulación de su síntesis no es bien conocida,
actúa a través de un receptor especifico: ANPR-B,
altamente expresado en el músculo liso vascular. Es
eliminado de la misma manera que los péptidos anteriores.
Su utilidad es muy
limitada, pues no se eleva en el plasma de los pacientes con
IC(53), aunque su concentración local en las
aurículas y ventrículos sí aumentan con la
IC, con efectos locales paracrino que puede resultar importante
en la IC.
Es un péptido especial por tener además
propiedades inotrópicas positivas, con la particularidad
de tener mecanismos independientes de AMPc. Estimula la
liberación de calcio desde los depósitos
intracelulares de calcio y la activación de la
proteincinasa C, activándose el flujo de calcio a
través de canales de calcio tipo L(54). La infusión
intravenosa de ADM en casos con IC produjo una disminución
significativa de las presiones de llenado ventricular y de las
concentraciones plasmática de aldosterona(55).
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Autor:
Dr. Javier González Fernández.
Especialista en cardiología. Miembro del grupo de
insuficiencia cardíaca y trasplante de corazón del
Hospital "Hermanos Ameijeiras", la Habana, Cuba. Dirección: San Lázaro 701.Centro
Habana.
Email:
Dra. Lissette Rodríguez de Armas.
Especialista en cardiología. Miembro del grupo de
insuficiencia cardíaca y trasplante de corazón del
Hospital "Hermanos Ameijeiras", la Habana, Cuba.
Dirección: San Lázaro 701.
Dr. Luis Reynaldo Suárez Fleitas.
Especialista en cardiología. Miembro del grupo de
insuficiencia cardíaca y trasplante de corazón del
Hospital "Hermanos Ameijeiras", la Habana, Cuba.
Dirección: San Lázaro 701.