- Historia de la
Psicofarmacología - Agentes
antimaníacos - Carbamazepina
- Carbonato de
Litio - Acido
Valproico - Benzodiacepinas
- Alprazolam
- Clonazepam
- Diazepam
- Lorazepam
- Ketazolam
- Neurolépticos
- Fenotiazinas
- Flufenazina
decanoato - Pipotiazina
- Levomepromazina
- Tioridazina
- Butirofenonas
- Varios.
Clozapina - Olanzapina
- Risperidona
- Bibliografía
1 HISTORIA DE LA
PSICOFARMACOLOGÍA
En el deber de curar los trastornos mentales, aparece la
Psicofarmacología ocupando un espacio preponderante en la
Historia de la humanidad y de la Medicina.
En el mundo primitivo, y en la cultura
Indígena la concepción de enfermedad mental
obedecía a un criterio animista y los investigadores de la
época intentaban evaluar las pociones mágicas, las
cuales se usaban en verdaderos rituales practicados por
médicos brujos o shamanes, los cuales utilizaban plantas
medicinales con efectos psicotrópicos, sedantes y
alucinógenos (yagé, ayahuasca, coca, chamico,
peyote, hongos).
El conocimiento
de los efectos físicos y psíquicos de las
substancias vegetales se remonta a loa albores de la
civilización. Mesopotamia
del siglo VI antes de cristo, era conocida la amapola y sus
efectos sobre la alegría y la embriaguez.
En la edad media el
uso del opio formaba parte de las prácticas médicas
sospechosas y de la brujería.
En el mundo árabe, se detalla el uso de
determinadas sustancias alucinógenas como parte de
tratamientos de dolencias físicas y mentales de los
habitantes de aquella época.
En China el
cultivo del opio tiene su apogeo en el III milenio AC hasta el
siglo XVIII, cuando se desata la guerra del
opio.
Los indios Chocoes del Urabá usaban jaulas
rituales para encerrar a pacientes agitados, mientras que los
Kongui utilizaban el método de
la confesión para alcanzar la
purificación.
En la cultura Occidental la medicina tiene sus
orígenes en la introducción del método
clínico-empírico por parte se Hipócrates,
dejando de lado a las creencias, la magia y la brujería,
permitiendo el desarrollo y
la clasificación de las enfermedades y su
tratamiento respectivo.
Johan Weyer (1515-1588), considerado el "primer
psiquiatra moderno", fortalece los conceptos hipocráticos;
E.Kant en 1978
clasificó las enfermedades mentales y Felix Platter
(1536-1614), publicó el tratado de enfermedades
mentales.
Durante el siglo XVIII, los enfermos mentales fueron
confinados a mazmorras y cárceles en donde se
confundían con criminales, mendigos e indigentes. Pinel y
Tuke observaron el tratamiento inhumano y cruel al que eran
expuestos en aquella época los enfermos mentales, los que
compartían celdas frías y húmedas con ratas
y desperdicios orgánicos. Des esta manera se plantea el
llamado "tratamiento moral", que
liberó a los enfermos mentales de las cadenas y el
maltrato de aquella época.
En el siglo XIX, el tratamiento de las enfermedades
mentales fue persuasivo y de discusión, se plantea
profundamente la interacción e interrelación personal,
la familia
actúa activamente en la recuperación del paciente,
si bien es cierto que los tratamientos persuasivos tenía
recuperaciones sin embargo existían altas tazas de
recaídas de la enfermedad.
Durante el siglo XIX los hallazgos más relevantes
fueron: la extracción, a partir del opio, de un
analgésico potente denominado morfina; como
anestésicos, la introducción del óxido
nitroso, el éter y el triclorometano (cloroformo) y, como
estimulante, el uso de la cocaína.
A finales del silgo XIX, se ve necesario el cuidado
institucional de los enfermos mentales y concomitantemente se
intensifica el incremento de los hospitales estatales en donde
los psiquiatras dedicaron su tiempo y
esfuerzo a la descripción y clasificación de
síntomas y signos,
búsqueda de etiología orgánica de las
enfermedades mentales. La Psicofarmacología en esta
época se supeditó al uso de hipnóticos como
el paraldehido, el hidrato de cloral, el sulfonal, bromuro de
hioscina(como antipsicótico), morfina(para la psicosis
maníaca depresiva), picrotoxina(antidepresivo).
A comienzos del siglo XX sólo se contaba con
tratamientos "rudimentarios", que implicaban enormes riesgos para
los pacientes como los comas insulínicos para el
tratamiento de la Esquizofrenia(Sakel, 1933), la tonoclonoterapia
cardiozólica contra la esquizofrenia agitada(Von Meduna,
1935).
En 1935 fue sintetizada la anfetamina y en 1937 se
descubrieron los efectos paradójicos en niños
con trastornos del comportamiento.
El electrochoque(Cerletti y Bini, 1938), y la
psicocirugía para enfermedades mentales crónicas y
con alta peligrosidad y agresividad(Egas Monis, 1936).
A partir de los 50 aparece una revolución
en la Psiquiatría con el advenimiento de los
psicofármacos; los psiquiatras de aquella época
dispusieron desde entonces de un grupo de
herramientas
terapéuticas más eficientes en el manejo de las
enfermedades mentales, se produce la medicalización de la
psiquiatría.
En 1947 Paul Charpentier, en su búsqueda de
nuevos antihistamínicos redescubre las fenotiazinas, las
cuales se habían desarrollado con Bernthsen desde 1883, en
su intento por encontrar alternativas para preparar el Azul de
metileno.
En 1949, John F Cade, destaca los efectos
antimaníacos del carbonato de Litio. El estudio de Cade es
publicado en la revista The
Medical Journal of Australia con el título de "Lithium
Salts in the treatament of the Psychotic Excitement".
Laborit en 1949, intentó disminuir la ansiedad
preoperatoria, el estrés
quirúrgico y el shock posoperatorio con la
administración de Prometazina(antihistamínico)
y otros fármacos, lo que el lo llamó " cocktail
lítico" o "terapia de hibernación", esta mezcla
producía sensación de indiferencia al dolor,
tranquilidad y sedación.
En 1952 se comienza a utilizar la clorpromazina como
sedante con baja toxicidad; laborit descubrió que los
pacientes que fueron tratados
preoperatoriamente con Clorpromazina, se encontraban más
tranquilos y relajados. Delay y Deniker utilizaron clorpromazina
en 8 pacientes psicóticos, en tres días de
tratamiento vieron significativamente desaparecidas las
alucinaciones auditivas.
En 1953 Flugel lo clasificó como
neuroléptico, por su capacidad de producir efectos
secundarios sobre el Sistema Nervioso
Central. En esta misma época Zéller et al.,
descubrieron que la Iproniazida era un potente inhibidor de la
MAO cerebral y que tenía la capacidad de revertir la
acción
depresora de la reserpina, al atenuar la disminución de la
serotonina cerebral.
En 1954 se comienza a utilizar la reserpina( Rauwolfia
Serpentia) como antipsicótico; en 1931, Sen y Bose
reportaron su efecto terapéutico en la hipertensión y la manía. Hugo Bein
sacó el extracto de la planta y la comenzó a
comercializar antes de la aparición de la
clorpromazina.
Pletscher descubrió en 1956 que la reserpina
tenía la capacidad de depletar prolongadamente la
serotonina cerebral.
En 1957 Paul Janssen sintetizó la primera
butirofenona (R1187) a partir del analgésico Norpetidina y
luego el Haloperidol fue sintetizado en el año 1958 por
Hermans. En este mismo año, Kuhn introdujo la imipramina
en el tratamiento de la depresión.
En 1960 el Sulfpiride, un medicamento utilizado en
gastroenterología demostró poseer propiedades
antipsicoticas.
En 1961, el Clordiazepóxido fue la primera
benzodiacepina lanzada al mercado.
En 1965, la clozapina fue lanzada al mercado
farmacológico. En el año 1989 Kane demostró
la eficacia de este
agente en esquizofrenia resistente y en sintomatología
negativa junto con una excelente tolerancia desde
el punto de vista motor(efectos
colaterales de los neurolépticos) por lo que ha sido, pese
a los problemas
hematológicos , de una gran importancia para el desarrollo
de los nuevos antipsicóticos atípicos.
En 1966 fue sintetizado el Bupropión y se lo
probó por primera vez en 1985. Al mismo tiempo se
demostró la capacidad antimaníaca del ácido
valproico.
En 1968 la carbamazepina fue aprobada para el manejo de
la neuralgia del trigémino.
A comienzos de los setenta fueron descubiertos los ISRS
y su comercialización se inició en 1988
con el lanzamiento de la fluoxetina.
En 1992 fue lanzada la risperidona
En 1997 fue lanzada la Olanzapina, por Van Kammen y
Marder.
La Psicofarmacología del siglo XXI, presenta
varios retos: La identificación del psicofármaco
ideal, la abolición de los efectos colaterales de los
psicofármacos, la utilización de dosis
únicas o de depósito, la selectividad de los
psicofármacos, el mayor acceso de la comunidad mundial
a la adquisición de los psicofármacos. Todo aquello
se verá influido obviamente por la ingeniería
genética molecular, las nuevas formas de productos
farmacéuticos, tratamientos virtuales, tratamientos
genéticos.
EVOLUCIÓN DE LA INVESTIGACIÓN EN
PSICOFARMACOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS
AFECTIVOS.
Durante las décadas de los sesenta y
setenta, la mayoría de los estudios encaminados a
demostrar los efectos de los psicofármacos sobre el
Sistema
Nervioso Central estuvieron enfocados sobre los aspectos
extracelulares de la transmisión sináptica (ver
figura 1), implicando, a la interacción del
neurotransmisor con su receptor, como consecuencia de una
acción con los sistemas de
recaptación (ADTs) y metabolización (IMAOs), lo que
determinaba una modificación de la función de
los canales iónicos localizados en la membrana celular.
Todo aquello consideró el incremento de monoaminas en la
hendidura sináptica como un factor fundamental en el
efecto antidepresivo.
Para ver el gráfico seleccione la
opción "Descargar" del menú superior
En donde NO (óxido nítrico); DAG
(diacilglicerol); GRT (genes de respuesta temprana); GRR (genes
de respuesta retardada).
En los últimos treinta años, la
teoría
monoaminérgica de la depresión se ha consolidado
como la más fundamentada manera de entender el mecanismo
de acción de los fármacos antidepresivos. Esta
teoría se basa en la capacidad de la reserpina, para
producir una depleción de monoaminas, y por lo tanto de la
capacidad para inducir cuadros depresivos en algunos sujetos. El
hecho de que los antidepresivos, provoquen un incremento de
monoaminas en la hendidura sináptica apoya la hipótesis de una disminución de la
neurotransmisión monoaminérgica en la
patogénesis de la depresión; por lo que se busca
mediante los tratamientos el provocar un incremento de monoaminas
en la hendidura sináptica. Estas modificaciones
bioquímicas ocurren de forma rápida y pueden ser
detectadas tras la primera dosis del fármaco
antidepresivo. Sin embargo, el efecto terapéutico no se
produce hasta pasadas algunas semanas de tratamiento, lo que
parece indicar que el citado efecto se produce tras una serie de
adaptaciones a nivel neuronal, como consecuencia de la administración crónica de estos
agentes.
En la década de los ochenta, se dio paso
a la teoría de la adaptación receptorial.
Según esta teoría, la activación persistente
de receptores, como consecuencia de la elevación de
serotonina y noradrenalina en la hendidura sináptica,
llevaba a los mismos (5HT2 y b -adrenérgicos) a una
hiporegulación ("down regulation"), fenómeno
coincidente en el tiempo con el inicio del efecto
terapéutico del antidepresivo; Sin embargo, el hecho de
que este fenómeno regulador no sea universal para todos
los antidepresivos y que, por otra parte, los bloqueadores de
estos receptores carezcan de efecto antidepresivo, e incluso
puedan inducir depresión en algunos sujetos, pone en duda
la posibilidad de que este mecanismo adaptativo receptorial sea
el único responsable del efecto terapéutico de los
antidepresivos.
Como consecuencia de lo anteriormente expuesto,
comienza a existir una mayor atención investigativa a la complejidad en
la transmisión sináptica, aceptándose que la
regulación de la unión del neurotransmisor con el
receptor representa sólo una pequeña parte de los
efectos de los neurotransmisores sobre sus neuronas dianas. En
realidad, además de la regulación de los canales
iónicos, va quedando cada vez más claro el hecho de
que los neurotransmisores regulan todos los procesos que
ocurren dentro de las neuronas, incluyendo la expresión
génica. Además, durante esta década se ha
reconocido que alguno de los efectos de los neurotransmisores
sobre los canales iónicos y todos los otros efectos sobre
las neuronas diana no son directos, sino que se producen a
través de verdaderas cascadas bioquímicas de
mensajeros intracelulares. Entre estos mensajeros intracelulares
se encuentran proteínas
que están unidas a las membranas, segundos mensajeros como
el AMP cíclico (AMPc) o como el propio calcio intracelular
y proteínas fosforilizadoras que, modificando la
dotación de fosfatos de todos los tipos de
proteínas neuronales, alteran su función, siendo
los responsables del amplio espectro de respuestas
biológicas que se producen en la neurona,
incluyendo las modificaciones en la expresión
génica de las mismas.
En los años 90, Blier y de Montigny
involucran al receptor 5HT1A en el mecanismo responsable de la
actividad antidepresiva. Según estos autores, los
distintos grupos de
antidepresivos, incluyendo la Terapia Electro Convulsiva (TEC), a
través de diferentes mecanismos, incrementarían la
transmisión serotoninérgica a nivel del hipocampo.
En la actualidad, se piensa que este mecanismo puede ser
necesario, pero insuficiente, para explicar el efecto
antidepresivo, y que necesariamente existe la intervención
de factores adicionales. Además, los antidepresivos son
capaces de regular otros subtipos de receptores de
monoaminas.
De esta manera, en la década de los
noventa, se ha llegado a la conclusión de que los
mecanismos de transmisión sinápticos son aún
más complejos. En la actualidad, se conoce que la
regulación de la unión neurotransmisor-receptor y
los procesos de segundos mensajeros comentados forman sólo
una pequeña parte de los mecanismos responsables de la
respuesta neuronal; Además, las neuronas poseen una gran
cantidad de proteínas tirosinkinasas incluidas en la
membrana celular, que sirven de receptores para neurotrofinas y
otros factores de crecimiento. Se sabe también que estos
factores, además de su papel en el crecimiento neuronal,
exhiben la capacidad de producir importantes efectos sobre las
neuronas adultas.
En los últimos años de investigación, se ha hecho hincapié
en los sistemas de transducción comunes a múltiples
sistemas de neurotransmisión, como el metabolismo de
los fosfoinositoles o la vía de la adenilatociclasa (AC) o
en el estudio de su influencia sobre las distintas fracciones de
las proteínas G (PG).
Finalmente en la actualidad, existe el
convencimiento de que en el mecanismo de acción de
cualquier psicofármaco se debe considerar su
compatibilidad con su perfil terapéutico temporal. En tal
virtud, los psicofármacos utilizados en el manejo de los
trastornos afectivos exhiben un inicio de efecto retardado y
éste se mantiene durante cierto tiempo tras la
suspensión de la medicación, lo que sugiere una
actuación farmacológica a nivel
genético.
Clasificación de los medicamentos
Antidepresivos.
HETEROCÍCLICOS
Tricíclicos:
Tricíclicos I: Imipramina, Desipramina,
Amitriptilina, Doxepina y Protadieno
Tricíclicos II: Amoxapina
Tricíclicos III: Maprotilina, Lofepramina,
Amineptina
Tetracíclicos: Mianserina
Bicíclicos: Zimelidina, Viloxacina
INHIBIDORES DE LAS MONOAMINOOXIDASAS
(I.M.A.O.)
Irreversibles
Fenelcine
Tranilcipromina
Iproniacida
Nialamida
Reversibles (R.I.M.A.)
Moclobemida
ATÍPICOS O DE NUEVA
GENERACIÓN
Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (I.S.R.S.)
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
Citalopram
Inhibidores selectivos de la recaptación de
noradrenalina (I.S.R.Na.)
Reboxetina
Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina y
noradrenalina (I.S.R.S.Na.)
Venlafaxina
Otros
Nefazodona
Mirtazapina
Considerando la cronología de la
aparición del fármaco Antidepresivo se distinguen
los de la primera generación, que son los antidepresivos
antiguos, los de la segunda generación o intermedios y los
de la tercera generación, los más
recientes.
- Antidepresivos de la primera
generación: la mayor parte de ellos son los
Antidepresivos Tricíclicos, como la imipramina,
desipramina, clomipramina, amitriptilina y
nortriptilina. - Antidepresivos de la segunda
generación: un grupo muy heterogéneo por su
estructura
química,
en la que se incluyen entre otros la maprotilina, la mianserina
y la viloxacina. - Antidepresivos de la tercera
generación: este grupo comprende sobre todo los
inhibidores de la recaptación de la serotonina
(trazodone, nefazodone, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina,
paroxetina y citaloprán), más otros agregados
también en fechas relativamente recientes como la
venlafaxina, la reboxetina y la mirtazapina.
Considerando el mecanismo operativo de los
psicofármacos, se clasifican en estos tres
grupos:
- Aumento de la síntesis
o de la liberación del neurotransmisor, lo cual puede
deberse realmente al incremento de la síntesis a
instancia del aumento de la sustancia precursora o del bloqueo
o desensibilización del receptor presináptico o
receptor inhibidor, llamado así porque
inhibe la liberación de la sustancia neurotransmisora a
partir de haber alcanzado una cierta concentración en la
sinapsis. También se le denomina autorreceptor porque,
afincado en el cuerpo de la neurona presináptica, ejerce
una acción autorreguladora sobre la liberación
del neurotransmisor, y receptor somatodendrítico, por
razón de su localización (cuerpo de las neuronas
y sus prolongaciones dendríticas). La mianserina se
distingue por facilitar el incremento de la tasa cerebral de
noradrenalina mediante el bloqueo del receptor
presináptico y entre los más modernos, la
mirtazapina(remeron) sobresale en este sentido por desarrollar
una acción bloqueante sobre los autorreceptores o
receptores presinápticos de la noradrenalina y la
serotonina provocando el incremento de la liberación de
ambos neurotransmisores. Se trata, por tanto, en ambos casos de
una acción inhibidora que se traduce en un aumento de la
liberación de la sustancia neurotransmisora según
se indica en la siguiente figura.
La función de los receptores presinápticos
es inhibir la liberación del neurotransmisor en la
sinapsis cuando ha alcanzado una concentración suficiente.
El bloqueo de este dispositivo auto receptor constituye el
mecanismo de acción de algunos fármacos
antidepresivos, que así consiguen incrementar la
liberación del neurotransmisor.
- La prolongación del contacto de la
sustancia neurotransmisora con el receptor postsináptico
a causa de la inhibición de su recaptación por
parte de la neurona presináptica. Los denominados
inhibidores de la recaptación del neurotransmisor son la
agrupación de antidepresivos más amplia y eficaz,
según veremos en la siguiente figura.
Con la letra A representamos la acción de la
sustancia neurotransmisora sobre el receptor
postsináptico. La B se refiere a la recaptación del
neurotransmisor por la neurona presináptica. con lo que se
da fin a su acción sobre el receptor postsináptico.
La C indica que la recaptación del neurotransmisor se ha
bloqueado con lo que se facilita la prolongación de su
contacto con el receptor postsináptico mecanismo de
acción propio de los antidepresivos denominados
inhibidores de la recaptación de noradrenalina o de
serotonina.
- La inhibición de la destrucción
de neurotransmisor, por lo general a causa de inhibir la
actividad de la enzima denominada monoaminooxidasa, que
interviene con un papel primordial en la desintegración
de los principales neurotransmisores. Se incluyen aquí
las sustancias conocidas como IMAO (inhibidores de la
monoaminooxidasa)
Según el efecto neuroquímico los
antidepresivos se clasifican en:
Para ver el gráfico seleccione la
opción "Descargar" del menú superior
Considerando al efecto sedante o estimulante del
antidepresivo sobre los individuos sean o no enfermos depresivos,
se obtiene la escala
siguiente:
- Sedantes intensos: amitriptilina,
trimipramina, doxepín, mianserina,
mirtazapina. - Sedantes ligeros: maprotilina,
clomipramina, fluvoxamina, paroxetina,
citaloprán. - Neutros: imipramina.
- Estimulantes ligeros: fluoxetina,
sertralina. - Estimulantes intensos: nortriptilina,
desipramina, amineptino, bupropion, venlafaxina.
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
Llamados así por su núcleo
característico de tres anillos, se parece mucho a las
fenotiacinas desde el punto de vista clínico, por su
efectos antihistamínicos y sedantes.
El mecanismo exacto de la acción antidepresiva de
los Antidepresivos Tricíclicos(ATCs) es desconocido; sin
embargo se sabe que estros fármacos bloquean la
recaptación de dopamina, serotonina, y la norepinefrina,
en la sinápsis neuronal; esta acción determina los
efectos de estas amínas biógenas. Los ATCs producen
liberación máxima de Noradrenalina a los 4
días.
Estas substancias muestran efectos
anticolinérgicos fuertes(bloqueantes colinérgicos)
y algunos efectos atropínicos.
Mecanismo de acción
Clasificaremos las acciones de
los antidepresivos tricíclicos en dos tipos: acciones
precoces o tempranas (que se desarrollan rápidamente luego
del uso de estos antidepresivos), y acciones a mediano y/o largo
plazo.
Dentro de las acciones tempranas o precoces pueden
destacarse:
-Bloqueo de la captación neuronal de aminas
-Aumento del neurotransmisor a nivel de la biofase
-Disminución del recambio del neurotransmisor
-Disminución de la frecuencia de descarga
neuronal.
Dentro de las acciones a mediano y/o largo plazo
destacan:
– Regulación "cuesta abajo" (down regulation) de
los adrenoceptores beta
– Subsensiblidad al estímulo beta del sistema de
formación AMPc
– Cambios en los adrenoceptores alfa y cambios en los receptores
serotoninérgicos.
Si bien estas acciones logran explicar parcialmente la
actividad antidepresiva de los antidepresivos tricíclicos,
debemos reconocer que el estado
actual del conocimiento es básico y que probablemente las
futuras investigaciones
científicas sobre los procesos intracelulares involucrados
en la Psicofarmacología modifiquen significativamente esta
explicación. Los tricíclicos no bloquean los
receptores D2, excepto un metabolito de la amoxapina, por lo cual
este AD puede producir efectos colaterales similares a los
antipsicóticos.
Farmacocinética
Absorción. Los ATCs son rápidamente
absorbidos(2-4 horas para llegar a la concentración
máxima)por el tracto gastrointestinal, sin embargo la
absorción está influida por la constitución genética
de cada individuo o la
cantidad de ATCs que se unen a las proteínas
plasmáticas.
Poseen una importante afinidad por las proteínas
plasmáticas y puede llegar a un 80% y 90%; el elevado
poder
lipofílico, hace que atraviesen con facilidad las
membranas plasmáticas. Después de la
absorción se encuentran altas concentraciones de
Tricíclicos en hígado, riñones, pulmones y
miocardio. Debido a la elevada unión a las
proteínas plasmáticas y la intensa solubilidad en
los lípidos,
los volúmenes de distribución tienden a ser muy
grandes.
Metabolismo y eliminación.
Son desmetilados en el hígado a metabolitos
activos(desipramina, nortriptilina), que
más tarde se eliminarán por la orina, sólo
una pequeña cantidad se elimina por las heces.
Finalmente sabemos que los ATCs, se oxidan por
acción de las enzimas
microsomales hepáticas y se conjugan con el ácido
glucorónico, para ser eliminadas por la orina.
La inactivación y eliminación de los ATCs
dura varios días y su vida media suele ser de
aproximadamente 16 horas para la amitriptilina y 80 horas para la
protilina.
Efectos Secundarios
Los efectos secundarios o adversos de los ATCs suelen
ser leves y de corta duración lo cual implica que rara vez
se recomienda supresión inmediata del
medicamento.
Aparato cardiovascular .- palpitaciones,
vértigo, tendencia al colapso, hipotensión
ortostática, arritmias severas.
La hipotensión se agrava con altas dosis y son
más susceptibles a aquella los hipertensos, y los
ancianos; aunque existen casos reportados de hipertensión
en pacientes de edad adulta mayor, lo cual ha sido considerado
como un efecto paradójico de la droga.
A nivel cardíaco las drogas
producirían: extrasístoles ventriculares y
supraventriculares, fibrilación auricular, aplanamiento o
negativización de la onda T del
Electrocardiograma.
Aparato digestivo.- los efectos colaterales
más frecuentes son la nausea, vómito,
estreñimiento, íleo paralítico y en
ocasiones diarrea.
El aumento de peso se observa más frecuentemente
con el uso de imipramina y se debe al aumento del
apetito.
Sangre.- Se observa frecuentemente aumentos de la
velocidad de
sedimentación, leucocitosis transitoria, leucopenias,
agranulocitosis(raro),
Aparato genitourinario.- Oliguria, atonía
vesical con retención de orina(efecto atropínico),
por efecto anticolinérgico.
Piel.- Suele producirse prurito, exantemas y
fotosensibilización.
Sistema Nervioso y muscular.- Incremento de los
reflejos tendinosos(reflejos vivos y simétricos), se
reportan también parestesias en punta de los dedos y
temblor fino de extremidades.
Se presenta también somnolencia, astenia,
sequedad de mucosas(efecto atropínico), debilidad y
letargo.
Ojos.- Por su efecto anticolinérgico se
eleva la presión
intraocular, trastornos de la acomodación ocular y
fotofobia, visión borrosa(efecto
atropínico).
Usos
Los ATCs se los utiliza en la Depresión, en la
fase depresiva del Trastorno Afectivo Bipolar con mucho cuidado
puesto que podría desencadenar Manía.
Se puede utilizar en la depresiones Psicóticas,
depresiones ansiosas, TOC, trastornos fóbicos, de ansiedad
generalizada y de pánico.
Se ha utilizado para tratar el déficit de
atención con hiperactividad.
La imipramina se usa frecuentemente para tratar la
enuresis.
Se ha demostrado su utilidad en el
tratamiento de dolores crónicos, la migraña, las
neuralgias, apnea del sueño, narcolepsia.
Precauciones
Debe advertírsele al paciente que tenga mucho
cuidado al manejar maquinaria, al conducir vehículo o al
realizar actividades que impliquen riesgo.
Los ATCs son mortales en sobredosis, debe administrarse
con extremo cuidado en pacientes suicidas.
Los ATCs reducen el umbral convulsivo y deben evitarse o
usarse con extremo cuidado en epilépticos.
Se debe administrar ATCs con precaución o mejor
evitar en pacientes con hipertrofia prostática, o glaucoma de
ángulo cerrado.
Durante el embarazo se
debe evitar su uso y las madres lactantes no deberían
recibir antidepresivos Tricíclicos.
La sobredosis mortal promedio de un ATC en un adulto
joven es de aproximadamente 30 mg/ Kg. En los niños es de
20 mg/Kg de peso, en caso de sobredosificación accidental
o intencional con ATCs el paciente debe ser remitido urgentemente
a un centro especializado en medicina crítica
o a un servicio de
emergencia.
Posología y
administración
La respuesta terapéutica no se produce hasta
más de 3 semanas después de alcanzar la dosis
terapéutica del fármaco.
- Imipramina(tofranyl)= oral 75-300 mg diarios en dosis
divididas. - Desipramina(Norpramin) = oral 75 mg cada 12
horas. - Amitriptilina(Tryptanol)= oral 100- 200 mg
diarios - Doxepina(Sinequan, Quittaxon)= oral 25 mg cada 8
horas.
Amoxapina(Demolox)= oral 25-100 mg cada 12 horas. - Maprotilina(Ludiomil)= oral 75-300 mg
diarios - Lofepramina(Gamonil)= oral 35 mg cada 8
horas. - Mianserina(Bolvidon)= 10-20 mg cada 8
horas. - Viloxacina(Vivalan)= 50 mg cada 8 horas.
Sobredosis
Las complicaciones de la sobredosis de los agentes
Tricíclicos son: los efectos psiquiátricos, la
hipotensión, las arritmias cardíacas y
convulsiones. En los pacientes de edad mayor adulta la actividad
anticolinérgica puede llevar a un trastorno confusional.
En algunos casos la sobredosis anticolinérgica puede
manifestarse a través de agitación, arritmias
supraventriculares, alucinaciones, hipertensión severa y
crisis
convulsivas. En casos extremos, el delirium
anticolinérgico con dilatación pupilar, sequedad de
mucosas y taquicardia puede constituirse en una emergencia
médica. En estos casos el uso de un agente
anticolinesterásico reversible, como la fisostigmina,
puede revertir el cuadro. La utilización de 1 a 2 mg
intramusculares o intravenosos en forma lenta favorece el
control de una
crisis anticolinérgica inducida por una sobredosis de
agentes Tricíclicos.
La hipotensión secundaria a la depleción
de norepinefrina puede ser tratada con la administración de líquidos. Las
complicaciones cardiovasculares más frecuentes en la
sobredosis son las arritmias ventriculares, que pueden ser
tratadas con lidocaína, propanolol o fenitoína. Las
crisis convulsivas derivadas de una
sobredosis de Tricíclicos deben ser manejadas en forma
regular con el mantenimiento
de una vía aérea permeable, una adecuada
ventilación y con el tratamiento de las crisis con
Diazepán.
Interacción con otras drogas
Los agentes ATCs son metabolizados predominantemente por
el hígado. Por ende, aquellas drogas que
inhiben o inducen el sistema microsomal hepático pueden
alterar significativamente los niveles plasmáticos y la
efectividad de los agentes Tricíclicos.
Existe una interacción de los ATCs con agentes
antihipertensivos como la guanetidina y la clonidina, que pierden
eficacia al ser administrados concomitantemente con los agentes
tricíclicos.
Los ATC potencian el efecto depresor central de los
bloqueadores H1 y pueden inducir un síndrome
serotoninérgico al asociarlos con ISRS o, especialmente,
IMAOs.
Los ATC interactúan con drogas
simpaticomiméticas (directas o indirectas),
antiepilépticos, litio, antihipertensivos, quinidina,
cisapride, metilfenidato, hormona tiroidea y
antipsicóticos de baja potencia. En
múltiples oportunidades la sobredosis está
acompañada con alcohol y otro
tipo de fármacos ingeridos. En estos casos la
identificación precoz de todos los fármacos
ingeridos es indispensable para el adecuado tratamiento de los
efectos de la intoxicación.
Contraindicaciones
Son contraindicaciones absolutas el infarto agudo
de miocardio reciente, trastornos graves en la conducción
cardíaca, glaucoma de ángulo cerrado e
hipersensibilidad al ATC que se desee utilizar. Dentro de las
contraindicaciones relativas destacan las cardiopatías y
trastornos del ritmo cardíaco, hipertrofia
prostática, glaucoma de ángulo abierto, dificultad
respiratoria, epilepsia, trastornos hepáticos o renales,
hipertensión arterial, cuadros confusionales e íleo
paralítico.
INHIBIDORES DE LA
MONOAMINOOXIDASA
En 1951 se descubrió que el nuevo fármaco
antituberculoso, la iproniazida tenía propiedades
antidepresivas.
Son fármacos que inhiben la enzima
monoamino-oxidasa, que destruye las catecolaminas.
La monoamiooxidasa ( MAO) es una enzima distribuida por
todo el cuerpo, en el interior de las células,
cuya función es inactivar aminas.
Hay dos formas principales de MAO, la MAO-A que destruye
la noradrenalina y la serotonina; y la MAO-B con poca afinidad
por esas dos sustancias.
Las dos isoenzimas metabolizan a la dopamina.
Los IMAOs inhiben la acción catalizadora de la
MAO. Conviene aclarar que la mayoría de los IMAOs se les
llama irreversibles porque ejercen una acción inhibitoria
duradera ( de unas dos semanas ) sobre la MAO.
Estos fármacos son tan efectivos como los
cíclicos para el tratamiento de la depresión mayor.
Su uso se ve complicado fundamentalmente por la
interacción con la tiramina, una sustancia presente en una
larga lista de alimentos.
Los IMAOs se deben considerar de primera elección
en la depresión con una marcada ansiedad.
Química
Los IMAOs, se clasifican en hidroxicinos y no
hidroxicinos.
Los hidroxicinos son la isocarboxacida y la
fenelcina.
Los no hidroxicinos son la pargilina y la
tranilcipronina. Últimamente, los IMAOs se han clasificado
tomando en cuenta la capacidad para inhibir la MAO-A o la MAO-B,
selectivamente o no selectiva.
En 1968 Johnston descubrió que hay dos tipos de
MAO: la A y la B. La MAO A se liga preferentemente a la 5HT,
noradrenalina y adrenalina como sustratos, mientras que la MAO B
prefiere la feniletilamina y la bencilamina.
Este descubrimiento condujo al desarrollo de sustancias que
inhiben el tipo A y el tipo B de la enzima en forma
selectiva.
El interés
actual está en desarrollar inhibidores del tipo A, dado
que los Neuro-Transmisores involucrados serían los
comprometidos en el proceso
depresivo. La selectividad consiste en la capacidad para bloquear
una u otra MAO, teniendo en cuenta que los inhibidores
clásicos de la MAO no eran selectivos.
Farmacología y Mecanismo de
acción
La Monoaminoxidasa es una enzima que cataliza la
desaminación oxidativa de la epinefrina, norepinefrina,
dopamina y la serotonina. La inhibición de esta enzima
produce un aumento en la concentración de estas aminas en
el tejido nervioso, hígado y en los pulmones.
La tranilcipronina se une reversiblemente a la enzima y
la isocarboxacida, pargilina y fenelcina lo hacen en forma
irreversible.
La hipótesis de
trabajo sobre
el mecanismo de acción de los IMAOs es el aumento de la
serotonina y la norepinefrina libres dentro del Sistema Nervioso
Central. Los IMAOs pueden causar crisis hipertensivas cuando se
ingiere concomitantemente con alimentos ricos en tiramina; ya que
la absorción de tiramina puede desplazar y liberar
rápidamente norepinefrina desde las neuronas
adrenérgicas.
Farmacocinética
Se absorben con mucha facilidad por el tubo digestivo y
ejercen su acción inhibidora enzimática en todos
los tejidos que
contienen MAO.
El metabolismo de los IMAOs no es bien conocido, pero se
cree que su eliminación se debe a la acetilación,
en este sentido se habla de individuos acetiladores
rápidos y acetiladores lentos. En los lentos hay
más posibilidad para la aparición de reacciones
secundarias o tóxicas.
Se cree que la anfetamina y metaanfetamina son
metabolitos del IMAO, puesto que se han encontrado grandes
cantidades de estos productos en pacientes que reciben
tratamiento con Tranilcipronina.
Los IMAOs inhiben máximamente las enzimas entre
los 5-10 días y la actividad biológica de estos
antidepresivos es prolongada y consistente, por lo que se debe
esperar al menos una semana sin administrar estos fármacos
antes de cambiar el tratamiento a otro antidepresivo.
La presentación de los IMAOs reversibles tipo
moclobemida, la cual inhibe selectivamente la MAO-A , al ser
reversible deja indemne las oxidasas y así el 99% del
mismo se elimina por orina a las 12 horas de ingesta.
Efectos Secundarios
Crisis hipertensivas. La crisis de
hipertensión es el efecto colateral más
frecuentemente observado en consumidores de IMAOs y puede ser
fatal. Se caracteriza por cefalea grave, fiebre, nauseas,
vómito, diaforesis, rigidez de nuca y dolor de cuello,
midriasis.
Se ha notificado hemorragia intracraneal, que puede ser
mortal en crisis hipertensiva.
Los demás efectos adversos están
relacionados con la dosis administrada. Entre los efectos
secundarios asociados más frecuentemente con IMAOs
tenemos: inquietud, insomnio, anorexia,
estreñimiento, sequedad de boca, visión borrosa,
retención urinaria, impotencia, somnolencia,
hipotensión ortostática, exantema, aturdimiento,
debilidad, parestesias, temblor, sacudidas mioclónicas,
hiperreflexia, espasmos musculares; en algunos casos se ha
producido manía o hipomanía.
Usos
Los IMAOs se utilizan para el tratamiento antidepresivo
y responden eficientemente los pacientes con depresión
atípica.
Se utilizan también en los casos de
agorafobia.
En casos de mala respuesta a otros
antidepresivos.
Precauciones
Durante el comienzo del tratamiento debe controlarse
constantemente la presión arterial. No se deben utilizar
IMAOs en caso de pacientes con Insuficiencia Cerebro vascular
o en caso de enfermedad severa cardiovascular, hepática o
renal. Tampoco en pacientes con asma,
feocromocitoma o bebedores.
Loa pacientes que reciben IMAOs no deben consumir
alimentos que contengan tiramina (queso,
cerveza,
mortadela, salchicha, vino de jerez, plátano, aguacate,
hígado maduro).
También se debe tener cuidado en consumir
concomitantemente productos conseguidos sin receta para la tos,
gripe o reducción de peso que contengan sustancias
presoras.
Los fármacos se utilizarán durante el
embarazo solo si fuesen sumamente necesarios.
La tranilcipronina atraviesa la placenta en los animales y se
distribuye en la leche materna
de los animales lactantes, por lo que deben usarse con mucha
precaución en madres con niños
lactantes.
Posología y
administración
Irreversibles
- Fenelcine(nardil) = oral 15 mg cada
8horas - Tranilcipromina(Parnate) = 0ral 10 mg cada 12
horas
Reversibles (R.I.M.A.)
Moclobemida = 300 mg por día
Sobredosis
La ingesta superior a 1 mg / kg de peso de IMAOs
clásicos, son ya peligrosas. Las primeras medidas a
adoptarse en caso de intoxicación son: inducir
vómito, realizar lavado gástrico, y el uso de
carbón activado. Todo aquello hasta 4 horas de la
ingesta.
La acidificación urinaria también es
útil en caso de intoxicación por
tranilcipronina.
Interacción con otras drogas
Antibióticos(sulfonamidas+ fenelcina), aumento
los niveles plasmáticos del IMAO y aparece ataxia,
vértigo, tinitus, dolor muscular, parestesias.
Fármacos anticolinérgicos,
antiparkinsonianos, los IMAOs potencian los efectos de estos
agentes administrados simultáneamente.
Potencia los efectos de los
anticoagulantes(cumarina).
Antagoniza los efectos hipotensores de los
antihipertensivos, guanetidina, metildopa.
Suele aparecer crisis hipertensivas graves en caso de
asociación con bloqueantes beta
adrenérgicos(propanolol).
La administración conjunta con dextrometorfano,
puede haber nausea, coma, hipotensión, hiperpirexia,
muerte.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE
LA SEROTONINA
Los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS) fueron creados en un intento por disminuir los
efectos colaterales o adversos que presentaban los antidepresivos
Tricíclicos. Los ISRS carecen del efecto bloqueante
muscarínico, bloqueante de receptores
histaminérgicos H1 y bloqueante alfa 1 adrenérgico
que conducen a la emergencia de sintomatología colateral
en el tratamiento antidepresivo clásico. Esta selectividad
por el receptor serotoninérgico tiene numerosas ventajas,
incluyendo la menor toxicidad en los casos de
sobredosificación. A su vez, estos fármacos
demostraron utilidad en otras patologías
psiquiátricas que se han mencionado previamente. En 1987
se comercializa la fluoxetina, llegando rápidamente a
liderar una gran parte del mercado de agentes antidepresivos en
EE.UU.
Posteriormente se dispone de la paroxetina, la
sertralina y el citalopram, todos ellos con un perfil de
acción exclusivamente serotoninérgico.
Los agentes selectivos serotoninérgicos no
parecen afectar significativamente el umbral convulsivo o la
conducción cardíaca, favoreciendo así el uso
de estos fármacos en pacientes con una historia de
epilepsia o bien con una patología cardíaca. La
disminución del espectro de efectos colaterales y la
dosificación diaria de estos antidepresivos aumentó
la adhesividad de los enfermos al tratamiento antidepresivo; sin
embargo, estudios recientes han demostrado progresivamente mayor
frecuencia de disfunciones sexuales en el uso de los agentes
serotoninérgicos.
Mecanismos de Acción
Para ver el
gráfico seleccione la opción "Descargar" del
menú superior
Los ISRS inhiben a la bomba de recaptación
presináptica de serotonina. Esta inhibición
selectiva de la recaptación de serotonina aumenta
inicialmente la disponibilidad de serotonina en el espacio
sináptico, lo que posteriormente produce una
regulación "cuesta abajo" de los mismos receptores,
incrementando finalmente la transmisión neta
serotoninérgica. Se ha sugerido que el efecto sobre la
5-HT produciría sus acciones terapéuticas a
través de la estimulación de receptores 5-HT 1A en
cuatro vías básicas que parten de los
núcleos del rafe: para la depresión se
estimularía la vía que va a la corteza prefrontal;
para el TOC se desinhibiría la que va a los ganglios
basales; para el trastorno de pánico la que va a la
corteza límbica y al hipocampo, y para la bulimia la que
va al hipotálamo.
Los ISRS son altamente selectivos para la
recaptación de serotonina, con efecto mucho menor en la
recaptación de noradrenalina. No tiene efectos inhibidores
en los receptores histaminérgicos, adrenérgicos,
serotoninérgicos, dopaminérgicos o
colinérgicos.
En la actualidad disponemos de cuatro ISRS para el
tratamiento de la depresión : Sertralina, fluvoxamina,
fluoxetina y paroxetina.
Farmacocinética
En general son compuestos liposolubles que presentan una
buena absorción tras su administración oral, su
velocidad de absorción es lenta, más prolongada que
la de otra clase de
antidepresivos, alcanzándose al concentraciones
plasmáticas máximas habitualmente entre las 4-8
horas de su administración.
La ingesta de alimentos no afecta casi en nada a la
absorción, por lo que pueden administrase con ellos para
contrarrestar los efectos adversos gástrointestinales. En
el caso de la flovoxamina y paroxetina la ingesta de alimentos no
interfiere en su absorción; con fluoxetina se ha observado
un leve retraso en la absorción.
La amplia liposolubilidad de los ISRS determina que se
distribuyan rápidamente en el organismo difundiendo a
través de la barrera hematoencefálica.
Estos fármacos son excretados por la leche
materna menos al 1% de la dosis que recibe la madre y no
serían nocivas para el lactante; lo cual apoyaría
el tratamiento de la depresión posparto con ISRS, sin
embargo no se recomienda su uso.
El tiempo que tarda en alcanzar la concentración
máxima es un parámetro que se utiliza con
frecuencia como medida de la velocidad de absorción y
está relacionado con la concentración máxima
que se alcanza. Los ISRS se absorben más lentamente que
los otros antidepresivos( tmax = 4-8 horas), se absorben igual en
presencia o ausencia de alimentos, los niveles séricos
máximos se alcanzan aproximadamente 6 a 8 horas
después de su ingestión.
El 95 % de los ISRS se unen a las proteínas
séricas.
En el caso de la fluoxetina se desmetila a
norfluoxetina, un metabolito activo, que es a su vez metabolizado
en el hígado hasta compuestos inactivos. La fluoxetina
tiene un período de eliminación de 2-3 días
y la norfluoxetina posee un período de
semieliminación de 7 a 15 días.
La semivida de eliminación t ½ condiciona
el intervalo posológico, así como el tiempo que
tarda en el alcanzarse el estado de
equilibrio
desde que se inicia el tratamiento hasta su
eliminación.
Todos los ISRS se eliminan del organismo por metabolismo
hepático, excretándose por vía renal un
máximo del 10% de la dosis absorbida como fármaco
inalterado.
En el caso de la fluoxetina sabemos que por
N-desmetilación se forma el metabolito principal la
Norfluoxetina y que posteriormente ambos productos se conjugan
con el ácido glucorónico y se excretan por
vía renal.
La fluvoxamina se metaboliza ampliamente en el
hígado, excretándose por vía renal un 94% de
la dosis administrada en forma de metabolitos y un 4% en forma
inalterada del fármaco.
La paroxetina se metaboliza extensamente por
oxidación hepática, formándose un catecol
intermedio que sifre luego un proceso de metilación con la
producción de sulfatos y
glucorónidos. Un 64 % se excreta por orina y una
proporción menor por la bilis.
La sertralina sufre una extensa degradación
metabólica en el hígado. Por desmetilación
se forma la desmetilsertralina y luego los dos la
demetilsertralina y la sertralina son metabolizados a cetonas,
derivados hidroxilados y conjugados con el ácido
glucorónico, excretándose los metabolitos por la
orina y bilis.
Efectos secundarios
Pueden aparecer ansiedad, insomnio que no obliga a
suspender el tratamiento.
También puede haber pérdida de peso
secundaria a una reducción del apetito.
La posibilidad de transformar la depresión
bipolar en una hipomanía o manía o el desarrollo de
convulsiones.
La fluoxetina puede alterar la concentración y la
psicomotricidad; por aquello debe advertirse a los
pacientes o familiares sobre la peligrosidad de laborar en
actividades riesgosas como conducir maquinaria o
vehículos.
El síndrome Serotoninérgico: El inicio del
cuadro clínico puede variar de horas a días
después de la exposición
al agente (s) causantes. La tríada clásica incluye
alteraciones del estado mental, del sistema motor y
autónomo.
Cambios en el estado mental incluyen ansiedad,
agitación, confusión, inquietud, hipomanía,
alucinaciones, coma.
Cambios motores incluyen
temblor, mioclonus, hipertonía, hiperreflexia e
incoordinación. El aumento del tono muscular es a menudo
más evidente en los miembros inferiores.
Los síntomas autonómicos y
demás incluyen fiebre, sudoración, náusea,
vómitos, diarrea
e hipertensión.
Existen complicaciones graves con riesgo vital incluyen
el coma, convulsiones, rabdomiolisis y coagulación
intravascular diseminada (CID).
El síntoma adverso más común y
"molesto" es la disfunción sexual.
Usos
El uso principal de los ISRS es como antidepresivo, en
casos de Depresión mayor leve, moderada o
grave.
Dosis elevadas de Fluoxetina (80 mg día) han
demostrado su eficacia en Trastorno Obsesivo Compulsivo y
Bulimia.
La utilidad de los ISRS está siendo comprobada en
los casos de Depresión ansiosa (Montgomery
1989).
Los ISRS se utilizan también en el tratamiento
del trastorno de pánico con o sin agarofobia.
Podría también utilizarse en los casos de Fobia
social o ansiedad social.
Precauciones
Se recomienda evitar el uso asociado de los IMAOs y los
ISRS; así como dejar transcurrir al menos 14 días
desde la suspensión de IMAOs hasta la utilización
de Fluoxetina. Además debe dejarse transcurrir al menos 5
semanas entre la interrupción de fluoxetina y el comienzo
de un IMAO.
El 4% de pacientes que tomaron Fluoxetina desarrollaron
exantema, fiebre, leucocitosis, artralgias, edema, molestias
respiratorias, linfadenopatía, proteinuria y ligera
elevación de las transaminasas.
Posología y
administración
Citalopram 20-60 mg por día
Fluoxetina 20-60 mg por día
Fluvoxamina 100-300 mg por día
Paroxetina 20-50 mg por día
Sertralina 50-100 mg por día
Sobredosis
– Citalopram: Las dosis tóxicas o
potencialmente mortales, no están definidas, sin embargo,
se considera que la dosis mortal es superior a 2 g.
– Fluoxetina: Las dosis tóxicas
serían mayores a 600 mg y la dosis potencialmente mortal
superior a 2 g.
– Fluvoxamina: La dosis tóxica es superior
a 1g. Hasta ahora no se han descrito muertes por
sobredosificación con este fármaco.
– Paroxetina: La dosis tóxica es superior
a los 850 mg, y tampoco se ha descrito ningún caso mortal
por intoxicación.
– Sertralina: La dosis tóxica es superior
a 1g y la potencialmente grave superior a 2g. No se ha descrito
ningún caso de mortalidad por este
fármaco.
– Venlafaxina: La dosis tóxica es superior
a 1 g. Tampoco se han descrito hasta el momento casos
mortales.
Desde el punto de vista toxicológico, los ISRS
son los antidepresivos más seguros y
confiables que hay disponibles en el momento actual.; la
mayoría de los intoxicados vistos en los Servicios de
Urgencias están asintomáticos, si no han asociado
otros tóxicos.
Los síntomas más descritos son estados de
somnolencia, náuseas, vómitos, taquicardia,
hipertensión y temblores.
Manifestaciones excepcionales son la depresión de
conciencia, las
convulsiones, el síndrome anticolinérgico, la
fiebre y los trastornos electrocardiográficos.
Un síndrome que puede estar presente en la
intoxicación por ISRS, pero que generalmente es el
resultado de una asociación entre los IRS y los
antidepresivos tricíclicos o los inhibidores de la MAO es
el SINDROME SEROTONINICO, consistente en:
– Forma leve: Temblor, confusión,
incoordinación, movimientos coreicos,
midriasis.
– Forma moderada: Inquietud, agitación,
hiperreflexia, ataxia, piel roja,
diaforesis, etc.
– Forma grave: Delirio, castañeo de
dientes, rigidez, fiebre, mioclonias, diarreas.
Interacción con otras drogas
La principal interacción de tipo
farmacocinético deriva de su efecto inhibidor sobre el
proceso de biotransformación. Los ISRS actúan sobre
la P450, responsable del metabolismo de varias sustancias
farmacológicas, por lo que al administrarse con otras
pueden producir un efecto de eliminación de las
mismas.
La Paroxetina es un inhibidor potente de la CYP2D6,
seguido de la fluoxetina, norfluoxetina, sertralina y
fluvoxamina.
Puede haber signos de intoxicación cuando se
asocia a antidepresivos Tricíclicos amitriptilina,
imipramina, nortriptilina, desipramina.
En los pacientes epilépticos que padecen
síntomas depresivos y que se ven abocados al tratamiento
con ISRS se ha observado una elevación de los niveles de
carbamazepina.
Se han reportado algunos casos de intoxicación
con fenitoína en pacientes epilépticos que tomaron
Fluoxetina.
Se han descrito casos aislados de interacción con
terfenadina, clozapina, pimozida, haloperidol, y
Flufenazina.
La Fluvoxamina es un potente inhibidor de la Isoenzima
1A2 y puede interactuar con la teofilina y cafeína.
La asociación de fluvoxamina con atidepresivos
Tricíclicos produce un aumento de sus niveles
séricos y concomitantemente la aparición de
síntomas de intoxicación. La fluvoxamina produce
una elevación de los niveles séricos de Diazepan,
debido a la inhibición de la Isoenzima CYP2C;
también se ha descrito elevaciones de Alprazolam y
bromazepan.
Los ISRS producen un incremento en el 65% de los niveles
de Warfarina.
Episodio maníaco
A lo largo de los años han sido múltiples
las interpretaciones sobre la enfermedad
maníaca.
Areteo de Capadocia (120-180 d.C.), el primer
autor que describió la manía, la presenta como una
variante de la melancolía. Así mismo, Alejandro
de Tralle (siglo VI) afirma que la manía no es
más que una forma extrema de la
melancolía.
Hare, en 1981, sugiere que en ausencia de
tratamientos eficaces y en condiciones
higiénico-sanitarias precarias, la manía puede
evolucionar muy fácilmente hacia un deterioro de la
persona
difícilmente distinguible de un deterioro
psicótico.
Kahlbaum acuña el término
ciclotimia como expresión de la unidad diagnóstica
de ambos trastornos.
Posteriormente Kraepelin, en la 8ª edición
de su tratado Kompendium der Psychiatrie, define
finalmente a la manía como una fase de una de las grandes
psicosis: la psicosis maníaco-depresiva.
Dentro del contexto de la enfermedad
maníaco-depresiva, la enfermedad maníaca puede
presentarse de distintas formas.
Klerman (1998) propone una división del
trastorno bipolar en seis tipos, en cada uno de los cuales
podría darse la enfermedad.
Tabla IV. Tipos de trastorno bipolar: Manifestaciones
clínicas de la enfermedad maníaca
Bipolar I | Manía y depresión |
Bipolar II | Hipomanía y depresión |
Bipolar III | Manía farmacógena |
Bipolar IV | Ciclotimia |
Bipolar V | Depresión en pacientes con historia |
Bipolar VI | Manía unipolar |
Por lo general, esta clasificación ha sido bien
aceptada por la clínica, especialmente en lo que se
refiere a los tipos I y II.
Tabla I. Diferencias sugeridas entre pacientes
unipolares y bipolares (Según Goodwin y Jamison
1990)
| BIPOLAR | UNIPOLAR |
Historia natural |
|
|
Edad de inicio | Joven | Adulto |
Número de episodios | Alto | Bajo |
Duración del episodio | Mayor | Menor |
Factores precipitantes | Importantes al inicio | No importantes al inicio? |
Situación familiar | Vivir solo no es factor de riesgo | Vivir solo es factor de riesgo |
Epidemiología |
|
|
Riesgo de por vida | 1% | 5% |
Frecuencia dentro del T. depresivo | 20 – 50% | 50 – 80% |
Distribución por sexo | M = H | Más frecuente en mujeres |
Comorbilidad con abuso de sustancias | Mayor frecuencia | Menor frecuencia |
Suicidio | Mayor índice | Menor índice |
Percepción y cognición |
|
|
Psicosis | Más frecuente? | Menos frecuente ? |
Personalidad |
|
|
Depresión/Introversión | Menos | Más |
Control de impulsos | Menor | Mayor |
Perfil de personalidad (MMPI) | Más normal | Menos normal |
Índice de divorcio | Alto | Bajo |
Genética |
|
|
Concordancia con gemelos | Alta |
|
Manía entre familiares de 1er | Frecuente | No significativa |
Parámetros biológicos y |
|
|
Sistema noradrenérgico | Hipofunción | Hiperfunción |
Sistema serotonérgico | Hipofunción? | Hiperfunción? |
Sensibilidad al dolor | Disminuida | Elevada |
Patrones de sueño |
|
|
Duración del sueño | Largo | Corto |
Estacionalidad | Otoño e invierno = depresión? | Primavera = depresión? |
Respuesta a tratamiento |
|
|
Respuesta antidepresiva al litio | En ocasiones | Raramente |
Inducción de manía por | Más frecuente | Poco frecuente |
Respuesta profiláctica al | Mayor | Menor |
Respuesta profiláctica a | Pobre | Buena |
El tipo bipolar III plantea el problema, de diferenciar
los episodios maníacos que son consecuencia del
tratamiento antidepresivo, de los episodios
espontáneos.
El tipo V englobaría a aquellos pacientes con
historia de trastorno depresivo recurrente sin episodios de
enfermedad maníaca pero en los que la presencia de
antecedentes de manía en parientes de primer grado
haría sospechar que podría tratarse de falsos
unipolares depresivos.
Finalmente, el grupo de los bipolares VI
incluiría a posibles pacientes bipolares que no
habrían experimentado aún fases depresivas. Este
último grupo es cuestionado seriamente, dada la total
falta de diferencias tanto demográficas como
clínicas con los pacientes del grupo de bipolares tipo
I.
Clínica del episodio
maníaco
Hipomanía
La hipomanía es un estado de elevación
sostenida del ánimo, claramente distinto del habitual en
el individuo.
El enfermo hipomaníaco mantiene el humor elevado,
expansivo o irritable.
La conciencia de hallarse en un estado de ánimo
anómalo puede estar parcialmente conservada, pero en
muchas ocasiones la enfermedad es vivida como un estado
agradable, productivo y lleno de posibilidades o alternativas
vitales.
Este humor elevado, que muchas veces coexiste con un
fondo de irritabilidad, suele ser de carácter fluctuante y
volátil.
El individuo presenta un incremento de la actividad, con
un estado de optimismo y confianza sin recelo ni reparo en sus
supuestas capacidades.
Los pacientes describen su estado como "encontrarse
mejor que nunca" " jamás he estado más sano que
ahora" y relatan "pensamientos rápidos" .
El pensamiento
del paciente con manía está acelerado
(taquipsiquia), con profusión de ideas y presión
del habla, se presenta conjuntamente con una disminución
de la capacidad de atención (hipoprosexia) y el paciente
salta de un tema a otro sin centrarse en ninguno(pensamiento
saltígrado).
El discurso es
efusivo- eufórico, grandilocuente, y aunque el curso del
pensamiento permanece coherente, es a menudo
tangencial.
Las ideas fluyen con extrema facilidad y de forma
"involuntaria", hasta el punto que ello puede ser experimentado
como desagradable por el paciente, como que el pensamiento no
está controlado por él.
Unido a la supresión de inhibiciones, este flujo
incesante de ideas puede facilitar la creatividad
artística, pero ello sucede tan sólo en aquellos
individuos con talento y únicamente en casos leves de
hipomanía.
El paciente se muestra
hiperactivo, infatigable, incansable, inagotable, muy asertivo y
combativo en sus acciones y juicios.
La autoestima
está muy elevada, con aumento de la actividad social y
disminución de las necesidades de descanso y
sueño.
Episodio maníaco (manía
aguda)
Los episodios maníacos o de manía aguda se
caracterizan por lo siguiente:
un estado de ánimo elevado, habla rápida y
abundante (logorrea), pensamiento rápido y a
presión que puede llevar a la "fuga" de ideas, aumento de
la actividad mental (taquipsiquia) y física, aumento de la
energía con disminución de la necesidad de
descansar y dormir, aumento de la agudeza perceptiva(visual,
auditiva, tacto,etc), incremento del deseo sexual
(hipersexualidad), impulsividad, exaltación vital con
expansividad, irritabilidad marcada y labilidad
emocional.
En la manía aguda el estado de ánimo es
parecido al de la hipomanía, aunque el grado de malestar
subjetivo es más acusado.
También son más acusadas las variaciones
del estado de ánimo que puede oscilar desde
eufórico y exultante a irritable e irascible.
El pensamiento y la percepción
están notablemente alterados.
La coherencia del discurso se fragmenta, con
descarrilamiento y tangencialidad pudiendo llegar a la
disgregación.
El pensamiento rápido se transforma en fuga de
ideas.
La hipoprosexia es marcada, con elevada facilidad para
la distracción.
Son frecuentes los fenómenos psicóticos:
trastornos del contenido del pensamiento, con ideas delirantes de
grandiosidad, omnipotencia y también de tipo paranoico,
así como los trastornos sensoperceptivos en forma de
ilusiones, pseudoalucinaciones y alucinaciones.
En la manía aguda, la actividad del paciente es
frenética, aparentemente "sin propósito", y
ocasionalmente puede desembocar en agresividad.
Las conductas extravagantes e impulsivas son muy
habituales, y suelen conllevar consecuencias graves para el
individuo, tanto en el terreno económico (negocios
insensatos, gastos
excesivos), como en las áreas relacionales y afectivas
(indiscreciones sociales, promiscuidad sexual, etc.).
Criterios para el episodio hipomaníaco
(DSM-IV)
A. estado de ánimo persistentemente
elevado, expansivo o irritable, que dura al menos 4 días,
y que es claramente diferente del estado de ánimo
habitual.
B. Durante el período de alteración
del estado de ánimo persisten tres (o más) de los
siguientes síntomas (cuatro si el estado de ánimo
es sólo irritable) y ha habido en un grado
significativo:
- autoestima exageradamente exaltada o
grandiosidad - disminución de la necesidad de
dormir - más hablador de lo habitual o
verborreico - fuga de ideas o experiencia subjetiva de que el
pensamiento está acelerado - distracción
- agitación psicomotora
- implicación excesiva en actividades
placenteras que tienen un alto riesgo potencial para producir
consecuencias graves
C. El episodio está asociado a un cambio
inequívoco de la actividad, que no es
característico del sujeto cuando está
asintomático.
D. La alteración del estado de
ánimo y el cambio de actividad son observables por los
demás.
E. El episodio no es suficientemente grave como
para provocar un deterioro laboral, o social
importante, o para necesitar hospitalización, ni hay
síntomas psicóticos.
F. Los síntomas no se deben a los efectos
directos de una sustancia ni a una enfermedad
médica.
- Criterios para el episodio maníaco
(DSM-IV)
A. Un período diferenciado de un estado de
ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o
irritable, que dura al menos 1 semana (o cualquier
duración si es necesaria la
hospitalización).
B. Durante el período de alteración
del estado de ánimo han persistido tres (o más) de
los siguientes síntomas (cuatro si el estado de
ánimo es sólo irritable) y ha habido en grado
significativo:
- autoestima exagerada o grandiosidad
- disminución de la necesidad de
dormir - más hablador de lo habitual o
verborreico - fuga de ideas o experiencia subjetiva de que el
pensamiento está acelerado - distracción
- aumento de la actividad intencionada o
agitación psicomotora - implicación excesiva en actividades
placenteras que tienen un alto potencial para producir
consecuencias graves
C. Los síntomas no cumplen los criterios
para el episodio mixto.
D. La alteración del estado de
ánimo no es suficientemente grave como para provocar un
deterioro laboral, o social importante, o para necesitar
hospitalización, ni hay síntomas
psicóticos.
E. Los síntomas no son debidos a los
efectos directos de una sustancia ni a una enfermedad
médica.
Patologías orgánicas que pueden
originar sintomatología maníaca
NEUROLÓGICAS
Epilepsia
Enfermedad de Fahr
Enfermedad de Huntington
Infecciones. VIH Neurosífilis
Esclerosis múltiple
Migrañas
Neoplasias
Traumatismos
Enfermedad de Wilson
ENDOCRINAS
Enfermedad de Cushing
Postparto
Relacionadas con la menstruación
Hipotiroidismo / Hipertiroidismo
INFECCIOSAS E INFLAMATORIAS
SIDA
Lupus ES
OTRAS
Uremia
Déficits vitamínicos
La carbamazepina se comenzó a utilizar en el
tratamiento de la manía en EE.UU. a mediados de los
años setenta, basándose en la supuesta presencia de
un mecanismo del kindling. Desde entonces se han publicado
trabajos que demuestran su eficacia, que puede cifrarse en una
respuesta positiva en aproximadamente dos tercios de los
pacientes (Sachs 1996, Chou 1991).
En comparación con el litio, los resultados
terapéuticos de la carbamazepina son controvertidos, y no
claramente mejores. Así por ejemplo, la dosis de
neurolépticos asociados como tratamiento coadyuvante fue
mayor si se empleaba carbamazepina en vez de litio (Chou
1991).
El tratamiento con carbamazepina no fue superior al de
los neurolépticos típicos (Chou 1991),
aunque sí presenta ventajas sobre éstos,
especialmente en lo que se refiere a su no inducción de discinesias.
El efecto antimaníaco de la carbamazepina suele
aparecer al final de la primera semana.
Su efecto beneficioso no se relaciona con niveles
plasmáticos generalizables en todos loas casos, por lo que
debe individualizarse balanceando beneficio clínico con
aparición e importancia de efectos secundarios
(Post 1995). Las dosis habitualmente usadas son 600-1600
mg/día con niveles entre 6-12 umgr/ml.
En general, el uso de carbamazepina en el tratamiento de
manía se reserva para casos con falta de respuesta al
litio o ácido valproico.
Farmacología y mecanismo de
Acción
La carbamazepina está relacionada
estructuralmente con los Antidepresivos Tricíclicos, se
parece mucho a la imipramina derivada de las dibenzacepinas, en
los últimos años ha sido utilizada como
timorreguladora. En sus inicios fue utilizada para tratar
sintomáticamente la neuralgia del trigémino y ha
demostrado su utilidad no discutible en casi todos los casos de
epilepsia.
La efectividad de su acción radica en el efecto
Kindling (actividad propagada) en la amigdala.
El bloqueo de los canales de sodio y la reducción
de la liberación de glutamato producirían la
estabilización de la membrana neuronal, responsable de su
acción antiepiléptica.
El principal mecanismo de acción
antiepilético se debe al aumento del GABA, por la
disminución de la somatostatina como efecto
anticonvulsivante, por las acciones agonistas sobre la
vasopresina y por la capacidad de inhibir, al igual que el
electroshock, las descargas epilépticas provocadas por
estimulación eléctrica en el sistema límbico
de animales de laboratorio.
Su efecto en la manía estaría mediado a
través de la disminución del AMPc, que está
aumentado en este trastorno. Además, en estudios de
laboratorio in vitro e in vivo en ratas se vio que la
carbamazepina inhibe la inducción del C-FOS por la
forskolina, que también está aumentada en la
manía. La acción antimaníaca se
desarrollaría fundamentalmente en el sistema
límbico al reducir el turn-over de noradrenalina
y dopamina.
Farmacocinética
La absorción es lenta y variable, pero se absorbe
casi completamente en el tracto gastrointestinal. Su unión
a las proteínas es muy alta (55% a 59% en niños,
76% en adultos). Se metaboliza en el hígado mediante
inducción enzimática, disminuyendo la
concentración de otras drogas metabolizadas por el
citocromo P450, ello hace que su vida media (de 40 horas) pueda
disminuir o variar ostensiblemente y se requiera un aumento de la
dosis entre las primeras 2 a 8 semanas de tratamiento. La mejor
manera de controlar su dosificación es valorando la
concentración de carbamazepina
plasmática.
Posee un metabolito activo, la carbamazepina -10,
11-epóxido, que posee una actividad anticonvulsivante,
antidepresiva y antineurálgica. Su comienzo de
acción como anticonvulsivo varía entre días
y meses, lo que depende de cada paciente debido a la
autoinducción del metabolismo; el alivio del dolor en la
neuralgia del trigémino varía entre 24 y 72 horas.
Se elimina 72% por vía renal (3% como fármaco
inalterado).
Atraviesa todas las barreras y aparece en todos los
tejidos biológicos en diversas concentraciones:
- LCR/plasma = 19-33%
- Saliva/plasma = 26%
- Leche/plasma = 40-60%
- Hematíes/plasma = 40%
- Cerebro/plasma = 110%
Efectos Secundarios
Los efectos secundarios más frecuentes son:
vértigos, discreta ataxia, somnolencia, astenia, anorexia,
diplopia, cefaleas, sequedad de la boca, y
bradicardia.
Se han descrito en sangre
agranulocitosis, eosinofilias, leucocitosis/leucopenia, porfiria,
y raramente anemia
aplásica.
En área cardíaca se observa bradicardia,
taquicardia en casos de intoxicación, bloqueos, por lo que
se contraindica el medicamento en pacientes con problemas
cardíacos.
A nivel gastrointestinal se presenta nausea,
vómito, epigastralgia, cólicos intestinales,
diarrea; en hígado se observa hepatopatías
colostáticas, con elevación de bilirrubina y
transaminasas.
En riñón se ha observado oligurias,
necrosis tubular, nefritis intersticial esporádica y
rara.
A nivel de piel son notorias las reacciones
alérgicas, fotosensibilidad, erupciones, eritemas,
prurito, alopecia y edemas.
Usos
La CBZ es eficaz en el tratamiento de la manía
aguda y como profilaxis de la bipolar.
La CBZ está plenamente indicada en las crisis
parciales simples y complejas, en las crisis parciales que se
generalizan secundariamente y en las TCG.
La CBZ está indicada en el tratamiento de la
Neuralgia del Trigémino.
Precauciones
Se debe advertir a los pacientes de los signos precoces
de toxicidad hematológica como: fiebre, infección,
dolor de garganta, equimosis, úlceras bucales, hemorragia
petequial o purpúrea.
Se debe tener mucha precaución de administrar el
producto a
pacientes con historia de anemia aplásica. Se debe
interrumpir inmediatamente la CBZ en caso de depresión
significativa de la médula ósea.
En los ancianos puede producir confusión, sopor,
somnolencia.
Se le debe advertir al paciente sobre los efectos
colaterales de la CBZ sobre la coordinación psicomotriz o agilidad mental,
por lo que debería manejar con mucho cuidado y responsabilidad toda maquinaria o
vehículo.
No se ha establecido la eficacia o seguridad de la
administración de CBZ en niños menores de 6
años.
No se ha establecido una causalidad directa de la CBZ
para producir defectos congénitos o problemas durante la
lactancia, sin
embargo se recomienda revisar la administración en caso de
que los benéficos superen los efectos
colaterales.
Posología y
administración
Debe ajustarse a las necesidades y tolerancia
individual; sin embargo se recomienda iniciar el tratamiento con
dosis bajas y aumentar progresivamente.
Se inicia con 200 mg dos veces al día,
aumentándola hasta 800 y 1200 mg al día.
Sobredosis
La intoxicación aguda se caracteriza por: un
debut con nausea, vómito, agitación, alucinosis,
disartria, hiperreflexia, mioclonias, midriasis, nistagmo,
taquicardia sinusal.
Pasada la fase excitatoria se observa
hipotensión, estupor, depresión respiratoria, coma
y muerte.
- Dosis tóxica en adultos = mayor 3 gramos
vía oral. - Dosis tóxica en niños = 0.02 g/Kg de
peso vía oral. - Dosis letal en adultos = mayor a 5
gramos.
Para tratar la sobredosis se siguen los siguientes
pasos:
- Evacuación: emésis con agua
tibia, sal e ipecacuana, el vómito será
útil hasta 3-4 horas de la ingesta y el paciente
deberá estar consciente. En caso de inconsciencia se
deberá realizar lavado gástrico. - Neutralización: con carbón activado,
por Sonda Nasogástrica o por vía oral 50 gramos
cada 6 horas por 2 días. - Eliminación: Se puede administrar un
purgante salino(sulfato sódico) para acelerar el
tránsito. - Antídoto: no existe.
- Sintomático y mantenimiento: se
monitorizará funciones
cardíacas y respiratorias. Si se presentan
convulsiones se debe utilizar barbitúricos de
acción corta.
Interacción con otras drogas
Se contraindica su uso conjunto con verapamilo, por sus
efectos cardiotóxicos; no se recomienda usarlo
también conjuntamente con ATCs, alcohol, IMAOs, y
analgésicos narcóticos(propoxifeno).
Tienen una interacción tóxica con los
antibióticos macrólidos tipo eritromicina y
troleandomicina.
Inhibe la acción de los anticonceptivos orales, anticoagulantes,
corticoides, e inclusive la difenilhindantoína.
Puede potenciarse la acción del carbonato de
litio.
El Litio es la sustancia más ligera de los
metales
alcalinos, su nombre proviene del griego "Lithos" que significa
piedra o roca.
Como elemento químico fue descubierto por August
Arfvedson en el año 1817 y fue utilizado en la antigua
Roma y Grecia en los
baños medicinales contra padecimientos físicos y
psíquicos.
En 1840 se lo utiliza en forma de urato de litio en el
tratamiento de los cálculos renales y la gota.
En 1920 se usa el bromuro de litio como
antiepiléptico y como potente hipnótico.
En 1940 en USA, se utiliza el cloruro de litio como
sustitutivo de la sal en pacientes cardíacos e
hipertensos. Durante este mismo año el psiquiatra John F.
Cade descubre los efectos de las sales de litio en los casos de
manía.
En 1959 se demuestra la eficacia de las sales de litio
en los accesos maníacos y en los accesos
melancólicos y en 1965 los amplios trabajos de Schou dejan
clara la enorme utilidad y eficacia del litio en
psiquiatría.
Farmacología y mecanismos de
acción
No está claro el mecanismo de acción de
las sales de litio en el Sistema nervioso central; sin embargo
podemos asegurar que compite con el sodio, el calcio y el
magnesio en el organismo, también interactúa con el
monofosfato de adenosina cíclico e inhibe el adenilato
ciclasa y la guanosina monofosfato.
El efecto antimaníaco o antidepresivo depende de
la acción sobre los neurotransmisores de monoamina,
indolaminas, serotonina, dopamina, norepinefrina.
Actúa sobre el equilibrio
hidroelectrolítico durante las primeras 24 horas de
administración, aumentado la excreción de agua,
sodio y potasio. Hasta el quinto día hay un aumento de la
secreción de aldosterona, calcemia y
magnesemia.
Respecto a la membrana neuronal el litio entra en
la
célula y desplaza al sodio, al potasio y a la propia
agua, modificando el funcionalismo de
la bomba de sodio y calcio con lo que se altera la
neuromediación.
Aumenta el transporte de
la glucosa a
través de las membranas celulares, con lo que interviene
en el mecanismo oxidativo neuronal de forma indirecta.
En los animales aumenta el intercambio de noradrenalina
y disminuye la liberación de serotonina. En el hombre
bajan las tasas de aminas cerebrales y aumentan los niveles de
GABA a nivel hipotalámico.
Farmacocinética
El Litio se absorbe eficazmente en el tracto
Gastrointestinal, los máximos de absorción suelen
producirse a los 30 minutos y 3 horas luego de la
ingestión. Las concentraciones séricas de
equilibrio se presentan a las 12 horas de la última dosis,
y en tal caso los niveles séricos deberían oscilar
entre 0,6- 1,2 mEq/l. El comienzo de los efectos del litio tiene
lugar a los 57 días de su
administración.
El litio se distribuye tanto en el líquido
extracelular como en los tejidos. Se encuentra en la leche
materna a concentraciones que van desde un tercio a la mitad de
las encontradas en el suero. También atraviesa la
placenta.
El período de semieliminación del litio es
de 1 día aproximadamente. Se excreta a través de
los riñones.
Efectos secundarios
Puede aparecer debilidad muscular, letargia, temblor,
astenia, fasciculaciones, movimientos clónicos, reflejos
hiperactivos ; en una tercera parte de los pacientes suele
aparecer confusión mental, deterioro
mnésico.
Hasta en un tercio de los pacientes se presentará
nausea, vómito, diarrea, dolor abdominal.
A nivel renal se produce polidipsia y poliuria, cuando
se inicia el tratamiento.
La complicación endocrinológica más
frecuente es el hipotiroidismo, que se presenta en el 4%
aproximadamente de pacientes que reciben tratamiento prolongado a
base de litio, es posible la aparición de bocio, debido a
la estimulación de la glándula tiroidea por el
aumento de liberación de tirotropina inducida por el
litio.
Puede aparecer inversión de la onda T o depresión
de la ondaT.
Los efectos colaterales dermatológicos más
frecuentes son: erupciones acneiformes y foliculitis, exantema
maculopapular prurítico; el litio puede reactivar la
psoriasis.
Podría aparecer leucocitosis inducida por litio
hasta con valores de
10-15.000/ml.
Usos
Se utiliza en la manía aguda, en la
depresión mayor, en la profilaxis del tratamiento
bipolar.
En los trastornos esquizoafectivos el litio resulta
eficaz asociado a un neuroléptico.
Precauciones
En todos los pacientes que toman litio debe controlarse
regularmente las concentraciones séricas , el estado
clínico y las concentraciones de hormona
tiroidea.
La deshidratación es un factor de riesgo en
pacientes que ingieren litio, por aquello se recomienda informar
a su médico en caso de nausea, vómito, fiebre,
diaforesis y poliuria; en muchos casos se recomienda suspender el
litio durante los episodios descritos.
Los signos de intoxicación por litio son:
temblor, contracción muscular, ataxia leve, debilidad
muscular, vómitos, diarrea y somnolencia.
El litio puede producir toxicidad al feto, durante
el primer trimestre parecería que se asocia a la
anomalía de Ebstein, que es una malformación de la
válvula tricúspide, con dilatación
secundaria del tracto de salida del ventrículo derecho. En
los neonatos expuestos a litio puede aparecer hipotonía y
apnea.
Se distribuye en la leche materna, por lo que la
administración de litio durante la lactancia debe ser
asociada con administración de leche preparada al
niño.
Las sales de litio se contraindican absolutamente en
pacientes con leucemia aguda mieloidea, enfermedad de Basedow,
nefrópatas, cardiópatas, pacientes con miastenia
gravis, epilépticos y mujeres embarazadas o en fase de
lactación.
Posología y
administración
Durante la fase maníaca aguda los pacientes deben
ser manejados con dosis de 600 mg cada 8 horas, debiendo reducir
más tarde la dosis a la mitad. Siempre que se administre
esta sustancia debemos tener la precaución de realizar su
concentración plasmática que en ningún caso
ha de sobrepasar de 2 meq/ litro.
Sobredosis
La primeras manifestaciones de la intoxicación
aguda son los efectos colaterales magnificados y que aparecen a
partir de concentraciones de 2 meq/ litro en sangre. La
clínica comienza con nausea, vómito, diarrea,
temblor grueso, ataxia, disartria, vértigos, somnolencia,
desorientación temporal, visión borrosa,
mioclonias, hipotonía muscular, hiperreflexia,
convulsiones.
El litio a dosis tóxicas produce arritmias y
bloqueos en la conducción cardíaca,
hipotensión e hipertensión, fracaso en la
función renal.
En tratamientos crónicos puede aparecer lesiones
cerebelosas.
Interacción con otras drogas
El uso de litio y acetazolamida produce incrementos en
su eliminación; sin embargo el uso conjuntamente con
diuréticos osmóticos y xantinas incrementan los
niveles séricos de litio(Tiazidas y
clortalidona).
Disminución de los niveles con triamterene y
espirinolactona.
En unión con alfa metil dopa puede darse
incrementos en los niveles plasmáticos.
Se incrementan los niveles de litio en caso de
administración conjuntamente con antiinflamatorios tipo
indometacina e ibuprofen.
Cohen en 1974, escribe sobre el deterioro mental
progresivo, rigidez, disforia y leucocitosis en casos de
asociación de litio con haloperidol.
La asociación con tioridazina y carbamazepina
producen lesiones neurológicas severas caracterizadas por
ataxia, temblor, hiperreflexia, fasciculación muscular,
síntomas que revierten con la suspensión del
tratamiento.
Farmacología y mecanismo de
acción
Este medicamento se encuentra en uso en Europa desde 1960
y desde 1978 en USA y en America Latina.
Su mecanismo de acción es a través de el
aumento de la concentración del ácido
gama-aminobutírico(GABA). El ácido valproico eleva
las concentraciones del neurotransmisor inhibidor, como
consecuencia de la inhibición del metabolismo del
GABA.
Farmacocinética
El ácido valproico posee una absorción
rápida por vía oral con una biodisponibilidad
aproximada de 80 %. El pico de concentración
plasmática se observa entre 1 a 4 horas y se retarda con
estómago lleno. El volumen de
distribución se encuentra entre 0,1 y 0,4 L/kg. La
concentración del valproato en plasma con efecto
terapéutico, está entre 50 y 100 ug/ml. Se liga a
las proteínas plasmáticas en un 90%. La
concentración en el LCR alcanza el 10% de la
plasmática. Se metaboliza en hígado por
conjugación, en menor medida por oxidación y por el
sistema Citocromo P 450 CYP2C9. Se excreta por orina, heces y
leche materna. Su vida media es de aproximadamente 15
horas.
Efectos secundarios
Los principales efectos adversos se observan en el
aparato gastrointestinal en el 16% de los casos y consisten en
anorexia, náuseas, vómitos y diarrea. En el SNC
puede verse sedación, ataxia y temblores. Es frecuente la
elevación de las transaminasas hasta en el 40 % de los
casos en forma asintomática.
Usos
En la Epilepsia Mioclónica y atónica se
considera droga de elección. a) En las crisis de
ausencia (simples o complejas) el ácido Valproico
son de elección. b) En las crisis generalizadas
tónico clónicas. c) formas mixtas de
epilepsia.
Además se ha encontrado que el AVP es eficaz en
el tratamiento de la manía aguda.
Precauciones
Se debe tener cuidado en las embarazadas, por que se ha
reportado mayor incidencia de defectos del tubo neural en
niños, así como cardiopatías congénitas, defectos
orofaciales y en los dedos. Se contraindica su empleo en
pacientes con insuficiencia hepática y Porfiria. En
paciente con hipersensibilidad conocida al
medicamento.
Puede producir hepatoxicidad mortal, por lo que antes de
iniciar el tratamiento debe hacerse una valoración de
funciones hepáticas.
Posología y
administración
Se administra por vía oral. La dosis inicial es
de 15 mg/kg/día repartida en 2 o más tomas.
Incrementos de 5-10 mg/kg/semana, hasta lograr el control deseado
del paciente. Dosis máxima: 60
mg/kg/día.
Sobredosis
La sobredosis puede producir sedación o coma. En
este caso el tratamiento es de soporte, mantener una diuresis
adecuada, favorecer la excreción del fármaco, el
lavado gástrico es poco útil debido a la
rápida absorción del AVP.
Interacción con otras drogas
El ácido valproico potencia la acción de
los fármacos depresores del SNC. Incrementa la
concentración del fenobarbital hasta el 40% cuando se
administra simultáneamente, debido a la reducción
del metabolismo del sistema CYP 2C9. La toxicidad de
fenitoína puede aumentar en caso de administración
conjunta por la misma razón. Junto con el clonazepan puede
producirse un estado epiléptico de ausencia,
debiéndose evitar su empleo simultáneo. Aumenta la
acción sedativa del diazepam.
GENERALIDADES.
ALPRAZOLAM
CLONAZEPAM
DIAZEPAM
LORAZEPAM
KETAZOLAM
5 NEUROLÉPTICOS (1)
CLASIFICACION QUÍMICA DE FARMACOS
ANTIPSICÓTICOS-
DOSIS INICIALES Y DE MANTENIMIENTO DE LOS
ANTIPSICÓTICOS
FENOTIAZINAS
FLUFENAZINA DECANOATO
PIPOTIAZINA
LEVOMEPROMAZINA
TIORIDAZINA
BUTIROFENONAS
HALOPERIDOL
VARIOS
CLOZAPINA
BIBLIOGRAFÍA (1)
(1) Para ver la monograsía
completa seleccione la opción ¨Bajar trabajo¨ del
menú superior
Autor:
Dr. Guillermo Bastidas Tello
Médico Psiquiatra
Master en Neurociencias y Salud Mental
Profesor de la Universidad
Técnica de Ambato, República del Ecuador.
Director del Centro de Reposo y Enfermedades
Neuropsiquiatricas "Sagrado Corazón de
Jesús"