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Psicofarmacología



    1. Historia de la
      Psicofarmacología
    2. Agentes
      antimaníacos
    3. Carbamazepina
    4. Carbonato de
      Litio
    5. Acido
      Valproico
    6. Benzodiacepinas
    7. Alprazolam
    8. Clonazepam
    9. Diazepam
    10. Lorazepam
    11. Ketazolam
    12. Neurolépticos
    13. Fenotiazinas
    14. Flufenazina
      decanoato
    15. Pipotiazina
    16. Levomepromazina
    17. Tioridazina
    18. Butirofenonas
    19. Varios.
      Clozapina
    20. Olanzapina
    21. Risperidona
    22. Bibliografía

     

    1 HISTORIA DE LA
    PSICOFARMACOLOGÍA

    En el deber de curar los trastornos mentales, aparece la
    Psicofarmacología ocupando un espacio preponderante en la
    Historia de la humanidad y de la Medicina.

    En el mundo primitivo, y en la cultura
    Indígena la concepción de enfermedad mental
    obedecía a un criterio animista y los investigadores de la
    época intentaban evaluar las pociones mágicas, las
    cuales se usaban en verdaderos rituales practicados por
    médicos brujos o shamanes, los cuales utilizaban plantas
    medicinales con efectos psicotrópicos, sedantes y
    alucinógenos (yagé, ayahuasca, coca, chamico,
    peyote, hongos).

    El conocimiento
    de los efectos físicos y psíquicos de las
    substancias vegetales se remonta a loa albores de la
    civilización. Mesopotamia
    del siglo VI antes de cristo, era conocida la amapola y sus
    efectos sobre la alegría y la embriaguez.

    En la edad media el
    uso del opio formaba parte de las prácticas médicas
    sospechosas y de la brujería.

    En el mundo árabe, se detalla el uso de
    determinadas sustancias alucinógenas como parte de
    tratamientos de dolencias físicas y mentales de los
    habitantes de aquella época.

    En China el
    cultivo del opio tiene su apogeo en el III milenio AC hasta el
    siglo XVIII, cuando se desata la guerra del
    opio.

    Los indios Chocoes del Urabá usaban jaulas
    rituales para encerrar a pacientes agitados, mientras que los
    Kongui utilizaban el método de
    la confesión para alcanzar la
    purificación.

    En la cultura Occidental la medicina tiene sus
    orígenes en la introducción del método
    clínico-empírico por parte se Hipócrates,
    dejando de lado a las creencias, la magia y la brujería,
    permitiendo el desarrollo y
    la clasificación de las enfermedades y su
    tratamiento respectivo.

    Johan Weyer (1515-1588), considerado el "primer
    psiquiatra moderno", fortalece los conceptos hipocráticos;
    E.Kant en 1978
    clasificó las enfermedades mentales y Felix Platter
    (1536-1614), publicó el tratado de enfermedades
    mentales.

    Durante el siglo XVIII, los enfermos mentales fueron
    confinados a mazmorras y cárceles en donde se
    confundían con criminales, mendigos e indigentes. Pinel y
    Tuke observaron el tratamiento inhumano y cruel al que eran
    expuestos en aquella época los enfermos mentales, los que
    compartían celdas frías y húmedas con ratas
    y desperdicios orgánicos. Des esta manera se plantea el
    llamado "tratamiento moral", que
    liberó a los enfermos mentales de las cadenas y el
    maltrato de aquella época.

    En el siglo XIX, el tratamiento de las enfermedades
    mentales fue persuasivo y de discusión, se plantea
    profundamente la interacción e interrelación personal,
    la familia
    actúa activamente en la recuperación del paciente,
    si bien es cierto que los tratamientos persuasivos tenía
    recuperaciones sin embargo existían altas tazas de
    recaídas de la enfermedad.

    Durante el siglo XIX los hallazgos más relevantes
    fueron: la extracción, a partir del opio, de un
    analgésico potente denominado morfina; como
    anestésicos, la introducción del óxido
    nitroso, el éter y el triclorometano (cloroformo) y, como
    estimulante, el uso de la cocaína.

    A finales del silgo XIX, se ve necesario el cuidado
    institucional de los enfermos mentales y concomitantemente se
    intensifica el incremento de los hospitales estatales en donde
    los psiquiatras dedicaron su tiempo y
    esfuerzo a la descripción y clasificación de
    síntomas y signos,
    búsqueda de etiología orgánica de las
    enfermedades mentales. La Psicofarmacología en esta
    época se supeditó al uso de hipnóticos como
    el paraldehido, el hidrato de cloral, el sulfonal, bromuro de
    hioscina(como antipsicótico), morfina(para la psicosis
    maníaca depresiva), picrotoxina(antidepresivo).

    A comienzos del siglo XX sólo se contaba con
    tratamientos "rudimentarios", que implicaban enormes riesgos para
    los pacientes como los comas insulínicos para el
    tratamiento de la Esquizofrenia(Sakel, 1933), la tonoclonoterapia
    cardiozólica contra la esquizofrenia agitada(Von Meduna,
    1935).

    En 1935 fue sintetizada la anfetamina y en 1937 se
    descubrieron los efectos paradójicos en niños
    con trastornos del comportamiento.

    El electrochoque(Cerletti y Bini, 1938), y la
    psicocirugía para enfermedades mentales crónicas y
    con alta peligrosidad y agresividad(Egas Monis, 1936).

    A partir de los 50 aparece una revolución
    en la Psiquiatría con el advenimiento de los
    psicofármacos; los psiquiatras de aquella época
    dispusieron desde entonces de un grupo de
    herramientas
    terapéuticas más eficientes en el manejo de las
    enfermedades mentales, se produce la medicalización de la
    psiquiatría.

    En 1947 Paul Charpentier, en su búsqueda de
    nuevos antihistamínicos redescubre las fenotiazinas, las
    cuales se habían desarrollado con Bernthsen desde 1883, en
    su intento por encontrar alternativas para preparar el Azul de
    metileno.

    En 1949, John F Cade, destaca los efectos
    antimaníacos del carbonato de Litio. El estudio de Cade es
    publicado en la revista The
    Medical Journal of Australia con el título de "Lithium
    Salts in the treatament of the Psychotic Excitement".

    Laborit en 1949, intentó disminuir la ansiedad
    preoperatoria, el estrés
    quirúrgico y el shock posoperatorio con la
    administración de Prometazina(antihistamínico)
    y otros fármacos, lo que el lo llamó " cocktail
    lítico" o "terapia de hibernación", esta mezcla
    producía sensación de indiferencia al dolor,
    tranquilidad y sedación.

    En 1952 se comienza a utilizar la clorpromazina como
    sedante con baja toxicidad; laborit descubrió que los
    pacientes que fueron tratados
    preoperatoriamente con Clorpromazina, se encontraban más
    tranquilos y relajados. Delay y Deniker utilizaron clorpromazina
    en 8 pacientes psicóticos, en tres días de
    tratamiento vieron significativamente desaparecidas las
    alucinaciones auditivas.

    En 1953 Flugel lo clasificó como
    neuroléptico, por su capacidad de producir efectos
    secundarios sobre el Sistema Nervioso
    Central. En esta misma época Zéller et al.,
    descubrieron que la Iproniazida era un potente inhibidor de la
    MAO cerebral y que tenía la capacidad de revertir la
    acción
    depresora de la reserpina, al atenuar la disminución de la
    serotonina cerebral.

    En 1954 se comienza a utilizar la reserpina( Rauwolfia
    Serpentia) como antipsicótico; en 1931, Sen y Bose
    reportaron su efecto terapéutico en la hipertensión y la manía. Hugo Bein
    sacó el extracto de la planta y la comenzó a
    comercializar antes de la aparición de la
    clorpromazina.

    Pletscher descubrió en 1956 que la reserpina
    tenía la capacidad de depletar prolongadamente la
    serotonina cerebral.

    En 1957 Paul Janssen sintetizó la primera
    butirofenona (R1187) a partir del analgésico Norpetidina y
    luego el Haloperidol fue sintetizado en el año 1958 por
    Hermans. En este mismo año, Kuhn introdujo la imipramina
    en el tratamiento de la depresión.

    En 1960 el Sulfpiride, un medicamento utilizado en
    gastroenterología demostró poseer propiedades
    antipsicoticas.

    En 1961, el Clordiazepóxido fue la primera
    benzodiacepina lanzada al mercado.

    En 1965, la clozapina fue lanzada al mercado
    farmacológico. En el año 1989 Kane demostró
    la eficacia de este
    agente en esquizofrenia resistente y en sintomatología
    negativa junto con una excelente tolerancia desde
    el punto de vista motor(efectos
    colaterales de los neurolépticos) por lo que ha sido, pese
    a los problemas
    hematológicos , de una gran importancia para el desarrollo
    de los nuevos antipsicóticos atípicos.

    En 1966 fue sintetizado el Bupropión y se lo
    probó por primera vez en 1985. Al mismo tiempo se
    demostró la capacidad antimaníaca del ácido
    valproico.

    En 1968 la carbamazepina fue aprobada para el manejo de
    la neuralgia del trigémino.

    A comienzos de los setenta fueron descubiertos los ISRS
    y su comercialización se inició en 1988
    con el lanzamiento de la fluoxetina.

    En 1992 fue lanzada la risperidona

    En 1997 fue lanzada la Olanzapina, por Van Kammen y
    Marder.

    La Psicofarmacología del siglo XXI, presenta
    varios retos: La identificación del psicofármaco
    ideal, la abolición de los efectos colaterales de los
    psicofármacos, la utilización de dosis
    únicas o de depósito, la selectividad de los
    psicofármacos, el mayor acceso de la comunidad mundial
    a la adquisición de los psicofármacos. Todo aquello
    se verá influido obviamente por la ingeniería
    genética molecular, las nuevas formas de productos
    farmacéuticos, tratamientos virtuales, tratamientos
    genéticos.

    ANTIDEPRESIVOS

    EVOLUCIÓN DE LA INVESTIGACIÓN EN
    PSICOFARMACOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS
    AFECTIVOS.

    Durante las décadas de los sesenta y
    setenta, la mayoría de los estudios encaminados a
    demostrar los efectos de los psicofármacos sobre el
    Sistema
    Nervioso Central estuvieron enfocados sobre los aspectos
    extracelulares de la transmisión sináptica (ver
    figura 1), implicando, a la interacción del
    neurotransmisor con su receptor, como consecuencia de una
    acción con los sistemas de
    recaptación (ADTs) y metabolización (IMAOs), lo que
    determinaba una modificación de la función de
    los canales iónicos localizados en la membrana celular.
    Todo aquello consideró el incremento de monoaminas en la
    hendidura sináptica como un factor fundamental en el
    efecto antidepresivo.

    Para ver el gráfico seleccione la
    opción "Descargar" del menú superior

    En donde NO (óxido nítrico); DAG
    (diacilglicerol); GRT (genes de respuesta temprana); GRR (genes
    de respuesta retardada).

    En los últimos treinta años, la
    teoría
    monoaminérgica de la depresión se ha consolidado
    como la más fundamentada manera de entender el mecanismo
    de acción de los fármacos antidepresivos. Esta
    teoría se basa en la capacidad de la reserpina, para
    producir una depleción de monoaminas, y por lo tanto de la
    capacidad para inducir cuadros depresivos en algunos sujetos. El
    hecho de que los antidepresivos, provoquen un incremento de
    monoaminas en la hendidura sináptica apoya la hipótesis de una disminución de la
    neurotransmisión monoaminérgica en la
    patogénesis de la depresión; por lo que se busca
    mediante los tratamientos el provocar un incremento de monoaminas
    en la hendidura sináptica. Estas modificaciones
    bioquímicas ocurren de forma rápida y pueden ser
    detectadas tras la primera dosis del fármaco
    antidepresivo. Sin embargo, el efecto terapéutico no se
    produce hasta pasadas algunas semanas de tratamiento, lo que
    parece indicar que el citado efecto se produce tras una serie de
    adaptaciones a nivel neuronal, como consecuencia de la administración crónica de estos
    agentes.

    En la década de los ochenta, se dio paso
    a la teoría de la adaptación receptorial.
    Según esta teoría, la activación persistente
    de receptores, como consecuencia de la elevación de
    serotonina y noradrenalina en la hendidura sináptica,
    llevaba a los mismos (5HT2 y b -adrenérgicos) a una
    hiporegulación ("down regulation"), fenómeno
    coincidente en el tiempo con el inicio del efecto
    terapéutico del antidepresivo; Sin embargo, el hecho de
    que este fenómeno regulador no sea universal para todos
    los antidepresivos y que, por otra parte, los bloqueadores de
    estos receptores carezcan de efecto antidepresivo, e incluso
    puedan inducir depresión en algunos sujetos, pone en duda
    la posibilidad de que este mecanismo adaptativo receptorial sea
    el único responsable del efecto terapéutico de los
    antidepresivos.

    Como consecuencia de lo anteriormente expuesto,
    comienza a existir una mayor atención investigativa a la complejidad en
    la transmisión sináptica, aceptándose que la
    regulación de la unión del neurotransmisor con el
    receptor representa sólo una pequeña parte de los
    efectos de los neurotransmisores sobre sus neuronas dianas. En
    realidad, además de la regulación de los canales
    iónicos, va quedando cada vez más claro el hecho de
    que los neurotransmisores regulan todos los procesos que
    ocurren dentro de las neuronas, incluyendo la expresión
    génica. Además, durante esta década se ha
    reconocido que alguno de los efectos de los neurotransmisores
    sobre los canales iónicos y todos los otros efectos sobre
    las neuronas diana no son directos, sino que se producen a
    través de verdaderas cascadas bioquímicas de
    mensajeros intracelulares. Entre estos mensajeros intracelulares
    se encuentran proteínas
    que están unidas a las membranas, segundos mensajeros como
    el AMP cíclico (AMPc) o como el propio calcio intracelular
    y proteínas fosforilizadoras que, modificando la
    dotación de fosfatos de todos los tipos de
    proteínas neuronales, alteran su función, siendo
    los responsables del amplio espectro de respuestas
    biológicas que se producen en la neurona,
    incluyendo las modificaciones en la expresión
    génica de las mismas.

    En los años 90, Blier y de Montigny
    involucran al receptor 5HT1A en el mecanismo responsable de la
    actividad antidepresiva. Según estos autores, los
    distintos grupos de
    antidepresivos, incluyendo la Terapia Electro Convulsiva (TEC), a
    través de diferentes mecanismos, incrementarían la
    transmisión serotoninérgica a nivel del hipocampo.
    En la actualidad, se piensa que este mecanismo puede ser
    necesario, pero insuficiente, para explicar el efecto
    antidepresivo, y que necesariamente existe la intervención
    de factores adicionales. Además, los antidepresivos son
    capaces de regular otros subtipos de receptores de
    monoaminas.

    De esta manera, en la década de los
    noventa, se ha llegado a la conclusión de que los
    mecanismos de transmisión sinápticos son aún
    más complejos. En la actualidad, se conoce que la
    regulación de la unión neurotransmisor-receptor y
    los procesos de segundos mensajeros comentados forman sólo
    una pequeña parte de los mecanismos responsables de la
    respuesta neuronal; Además, las neuronas poseen una gran
    cantidad de proteínas tirosinkinasas incluidas en la
    membrana celular, que sirven de receptores para neurotrofinas y
    otros factores de crecimiento. Se sabe también que estos
    factores, además de su papel en el crecimiento neuronal,
    exhiben la capacidad de producir importantes efectos sobre las
    neuronas adultas.

    En los últimos años de investigación, se ha hecho hincapié
    en los sistemas de transducción comunes a múltiples
    sistemas de neurotransmisión, como el metabolismo de
    los fosfoinositoles o la vía de la adenilatociclasa (AC) o
    en el estudio de su influencia sobre las distintas fracciones de
    las proteínas G (PG).

    Finalmente en la actualidad, existe el
    convencimiento de que en el mecanismo de acción de
    cualquier psicofármaco se debe considerar su
    compatibilidad con su perfil terapéutico temporal. En tal
    virtud, los psicofármacos utilizados en el manejo de los
    trastornos afectivos exhiben un inicio de efecto retardado y
    éste se mantiene durante cierto tiempo tras la
    suspensión de la medicación, lo que sugiere una
    actuación farmacológica a nivel
    genético.

    Clasificación de los medicamentos
    Antidepresivos.

    HETEROCÍCLICOS

    Tricíclicos:

    Tricíclicos I: Imipramina, Desipramina,
    Amitriptilina, Doxepina y Protadieno
    Tricíclicos II: Amoxapina
    Tricíclicos III: Maprotilina, Lofepramina,
    Amineptina

    Tetracíclicos: Mianserina
    Bicíclicos: Zimelidina, Viloxacina

    INHIBIDORES DE LAS MONOAMINOOXIDASAS
    (I.M.A.O.)

    Irreversibles

    Fenelcine
    Tranilcipromina
    Iproniacida
    Nialamida

    Reversibles (R.I.M.A.)

    Moclobemida

    ATÍPICOS O DE NUEVA
    GENERACIÓN

    Inhibidores selectivos de la recaptación de
    serotonina (I.S.R.S.)

    Fluoxetina
    Fluvoxamina
    Paroxetina
    Sertralina
    Citalopram

    Inhibidores selectivos de la recaptación de
    noradrenalina (I.S.R.Na.)

    Reboxetina

    Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina y
    noradrenalina (I.S.R.S.Na.)

    Venlafaxina

    Otros

    Nefazodona
    Mirtazapina

    Considerando la cronología de la
    aparición del fármaco Antidepresivo se distinguen
    los de la primera generación, que son los antidepresivos
    antiguos, los de la segunda generación o intermedios y los
    de la tercera generación, los más
    recientes.

    •  Antidepresivos de la primera
      generación:
      la mayor parte de ellos son los
      Antidepresivos Tricíclicos, como la imipramina,
      desipramina, clomipramina, amitriptilina y
      nortriptilina.
    •   Antidepresivos de la segunda
      generación:
      un grupo muy heterogéneo por su
      estructura
      química,
      en la que se incluyen entre otros la maprotilina, la mianserina
      y la viloxacina.
    •   Antidepresivos de la tercera
      generación:
      este grupo comprende sobre todo los
      inhibidores de la recaptación de la serotonina
      (trazodone, nefazodone, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina,
      paroxetina y citaloprán), más otros agregados
      también en fechas relativamente recientes como la
      venlafaxina, la reboxetina y la mirtazapina.

    Considerando el mecanismo operativo de los
    psicofármacos, se clasifican en estos tres
    grupos:

    •   Aumento de la síntesis
      o de la liberación del neurotransmisor, lo cual puede
      deberse realmente al incremento de la síntesis a
      instancia del aumento de la sustancia precursora o del bloqueo
      o desensibilización del receptor presináptico o
      receptor inhibidor, llamado así porque
      inhibe la liberación de la sustancia neurotransmisora a
      partir de haber alcanzado una cierta concentración en la
      sinapsis. También se le denomina autorreceptor porque,
      afincado en el cuerpo de la neurona presináptica, ejerce
      una acción autorreguladora sobre la liberación
      del neurotransmisor, y receptor somatodendrítico, por
      razón de su localización (cuerpo de las neuronas
      y sus prolongaciones dendríticas). La mianserina se
      distingue por facilitar el incremento de la tasa cerebral de
      noradrenalina mediante el bloqueo del receptor
      presináptico y entre los más modernos, la
      mirtazapina(remeron) sobresale en este sentido por desarrollar
      una acción bloqueante sobre los autorreceptores o
      receptores presinápticos de la noradrenalina y la
      serotonina provocando el incremento de la liberación de
      ambos neurotransmisores. Se trata, por tanto, en ambos casos de
      una acción inhibidora que se traduce en un aumento de la
      liberación de la sustancia neurotransmisora según
      se indica en la siguiente figura.

     

    La función de los receptores presinápticos
    es inhibir la liberación del neurotransmisor en la
    sinapsis cuando ha alcanzado una concentración suficiente.
    El bloqueo de este dispositivo auto receptor constituye el
    mecanismo de acción de algunos fármacos
    antidepresivos, que así consiguen incrementar la
    liberación del neurotransmisor.

    •  La prolongación del contacto de la
      sustancia neurotransmisora con el receptor postsináptico
      a causa de la inhibición de su recaptación por
      parte de la neurona presináptica. Los denominados
      inhibidores de la recaptación del neurotransmisor son la
      agrupación de antidepresivos más amplia y eficaz,
      según veremos en la siguiente figura.

    Con la letra A representamos la acción de la
    sustancia neurotransmisora sobre el receptor
    postsináptico. La B se refiere a la recaptación del
    neurotransmisor por la neurona presináptica. con lo que se
    da fin a su acción sobre el receptor postsináptico.
    La C indica que la recaptación del neurotransmisor se ha
    bloqueado con lo que se facilita la prolongación de su
    contacto con el receptor postsináptico mecanismo de
    acción propio de los antidepresivos denominados
    inhibidores de la recaptación de noradrenalina o de
    serotonina.

    •  La inhibición de la destrucción
      de neurotransmisor, por lo general a causa de inhibir la
      actividad de la enzima denominada monoaminooxidasa, que
      interviene con un papel primordial en la desintegración
      de los principales neurotransmisores. Se incluyen aquí
      las sustancias conocidas como IMAO (inhibidores de la
      monoaminooxidasa)

    Según el efecto neuroquímico los
    antidepresivos se clasifican en:

    Para ver el gráfico seleccione la
    opción "Descargar" del menú superior

     

    Considerando al efecto sedante o estimulante del
    antidepresivo sobre los individuos sean o no enfermos depresivos,
    se obtiene la escala
    siguiente:

    •   Sedantes intensos: amitriptilina,
      trimipramina, doxepín, mianserina,
      mirtazapina.
    •   Sedantes ligeros: maprotilina,
      clomipramina, fluvoxamina, paroxetina,
      citaloprán.
    •   Neutros: imipramina.
    •   Estimulantes ligeros: fluoxetina,
      sertralina.
    •   Estimulantes intensos: nortriptilina,
      desipramina, amineptino, bupropion, venlafaxina.

    ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS

    Llamados así por su núcleo
    característico de tres anillos, se parece mucho a las
    fenotiacinas desde el punto de vista clínico, por su
    efectos antihistamínicos y sedantes.

    El mecanismo exacto de la acción antidepresiva de
    los Antidepresivos Tricíclicos(ATCs) es desconocido; sin
    embargo se sabe que estros fármacos bloquean la
    recaptación de dopamina, serotonina, y la norepinefrina,
    en la sinápsis neuronal; esta acción determina los
    efectos de estas amínas biógenas. Los ATCs producen
    liberación máxima de Noradrenalina a los 4
    días.

    Estas substancias muestran efectos
    anticolinérgicos fuertes(bloqueantes colinérgicos)
    y algunos efectos atropínicos.

    Mecanismo de acción

    Clasificaremos las acciones de
    los antidepresivos tricíclicos en dos tipos: acciones
    precoces o tempranas (que se desarrollan rápidamente luego
    del uso de estos antidepresivos), y acciones a mediano y/o largo
    plazo.

    Dentro de las acciones tempranas o precoces pueden
    destacarse:

    -Bloqueo de la captación neuronal de aminas
    -Aumento del neurotransmisor a nivel de la biofase
    -Disminución del recambio del neurotransmisor
    -Disminución de la frecuencia de descarga
    neuronal.

    Dentro de las acciones a mediano y/o largo plazo
    destacan:

    – Regulación "cuesta abajo" (down regulation) de
    los adrenoceptores beta

    – Subsensiblidad al estímulo beta del sistema de
    formación AMPc
    – Cambios en los adrenoceptores alfa y cambios en los receptores
    serotoninérgicos.

    Si bien estas acciones logran explicar parcialmente la
    actividad antidepresiva de los antidepresivos tricíclicos,
    debemos reconocer que el estado
    actual del conocimiento es básico y que probablemente las
    futuras investigaciones
    científicas sobre los procesos intracelulares involucrados
    en la Psicofarmacología modifiquen significativamente esta
    explicación. Los tricíclicos no bloquean los
    receptores D2, excepto un metabolito de la amoxapina, por lo cual
    este AD puede producir efectos colaterales similares a los
    antipsicóticos.

    Farmacocinética

    Absorción. Los ATCs son rápidamente
    absorbidos(2-4 horas para llegar a la concentración
    máxima)por el tracto gastrointestinal, sin embargo la
    absorción está influida por la constitución genética
    de cada individuo o la
    cantidad de ATCs que se unen a las proteínas
    plasmáticas.

    Poseen una importante afinidad por las proteínas
    plasmáticas y puede llegar a un 80% y 90%; el elevado
    poder
    lipofílico, hace que atraviesen con facilidad las
    membranas plasmáticas. Después de la
    absorción se encuentran altas concentraciones de
    Tricíclicos en hígado, riñones, pulmones y
    miocardio. Debido a la elevada unión a las
    proteínas plasmáticas y la intensa solubilidad en
    los lípidos,
    los volúmenes de distribución tienden a ser muy
    grandes.

    Metabolismo y eliminación.

    Son desmetilados en el hígado a metabolitos
    activos(desipramina, nortriptilina), que
    más tarde se eliminarán por la orina, sólo
    una pequeña cantidad se elimina por las heces.

    Finalmente sabemos que los ATCs, se oxidan por
    acción de las enzimas
    microsomales hepáticas y se conjugan con el ácido
    glucorónico, para ser eliminadas por la orina.

    La inactivación y eliminación de los ATCs
    dura varios días y su vida media suele ser de
    aproximadamente 16 horas para la amitriptilina y 80 horas para la
    protilina.

    Efectos Secundarios

    Los efectos secundarios o adversos de los ATCs suelen
    ser leves y de corta duración lo cual implica que rara vez
    se recomienda supresión inmediata del
    medicamento.

    Aparato cardiovascular .- palpitaciones,
    vértigo, tendencia al colapso, hipotensión
    ortostática, arritmias severas.

    La hipotensión se agrava con altas dosis y son
    más susceptibles a aquella los hipertensos, y los
    ancianos; aunque existen casos reportados de hipertensión
    en pacientes de edad adulta mayor, lo cual ha sido considerado
    como un efecto paradójico de la droga.

    A nivel cardíaco las drogas
    producirían: extrasístoles ventriculares y
    supraventriculares, fibrilación auricular, aplanamiento o
    negativización de la onda T del
    Electrocardiograma.

    Aparato digestivo.- los efectos colaterales
    más frecuentes son la nausea, vómito,
    estreñimiento, íleo paralítico y en
    ocasiones diarrea.

    El aumento de peso se observa más frecuentemente
    con el uso de imipramina y se debe al aumento del
    apetito.

    Sangre.- Se observa frecuentemente aumentos de la
    velocidad de
    sedimentación, leucocitosis transitoria, leucopenias,
    agranulocitosis(raro),

    Aparato genitourinario.- Oliguria, atonía
    vesical con retención de orina(efecto atropínico),
    por efecto anticolinérgico.

    Piel.- Suele producirse prurito, exantemas y
    fotosensibilización.

    Sistema Nervioso y muscular.- Incremento de los
    reflejos tendinosos(reflejos vivos y simétricos), se
    reportan también parestesias en punta de los dedos y
    temblor fino de extremidades.

    Se presenta también somnolencia, astenia,
    sequedad de mucosas(efecto atropínico), debilidad y
    letargo.

    Ojos.- Por su efecto anticolinérgico se
    eleva la presión
    intraocular, trastornos de la acomodación ocular y
    fotofobia, visión borrosa(efecto
    atropínico).

    Usos

    Los ATCs se los utiliza en la Depresión, en la
    fase depresiva del Trastorno Afectivo Bipolar con mucho cuidado
    puesto que podría desencadenar Manía.

    Se puede utilizar en la depresiones Psicóticas,
    depresiones ansiosas, TOC, trastornos fóbicos, de ansiedad
    generalizada y de pánico.

    Se ha utilizado para tratar el déficit de
    atención con hiperactividad.

    La imipramina se usa frecuentemente para tratar la
    enuresis.

    Se ha demostrado su utilidad en el
    tratamiento de dolores crónicos, la migraña, las
    neuralgias, apnea del sueño, narcolepsia.

    Precauciones

    Debe advertírsele al paciente que tenga mucho
    cuidado al manejar maquinaria, al conducir vehículo o al
    realizar actividades que impliquen riesgo.

    Los ATCs son mortales en sobredosis, debe administrarse
    con extremo cuidado en pacientes suicidas.

    Los ATCs reducen el umbral convulsivo y deben evitarse o
    usarse con extremo cuidado en epilépticos.

    Se debe administrar ATCs con precaución o mejor
    evitar en pacientes con hipertrofia prostática, o glaucoma de
    ángulo cerrado.

    Durante el embarazo se
    debe evitar su uso y las madres lactantes no deberían
    recibir antidepresivos Tricíclicos.

    La sobredosis mortal promedio de un ATC en un adulto
    joven es de aproximadamente 30 mg/ Kg. En los niños es de
    20 mg/Kg de peso, en caso de sobredosificación accidental
    o intencional con ATCs el paciente debe ser remitido urgentemente
    a un centro especializado en medicina crítica
    o a un servicio de
    emergencia.

    Posología y
    administración

    La respuesta terapéutica no se produce hasta
    más de 3 semanas después de alcanzar la dosis
    terapéutica del fármaco.

    • Imipramina(tofranyl)= oral 75-300 mg diarios en dosis
      divididas.
    • Desipramina(Norpramin) = oral 75 mg cada 12
      horas.
    • Amitriptilina(Tryptanol)= oral 100- 200 mg
      diarios
    • Doxepina(Sinequan, Quittaxon)= oral 25 mg cada 8
      horas.
      Amoxapina(Demolox)= oral 25-100 mg cada 12 horas.
    • Maprotilina(Ludiomil)= oral 75-300 mg
      diarios
    • Lofepramina(Gamonil)= oral 35 mg cada 8
      horas.
    • Mianserina(Bolvidon)= 10-20 mg cada 8
      horas.
    • Viloxacina(Vivalan)= 50 mg cada 8 horas.

    Sobredosis

    Las complicaciones de la sobredosis de los agentes
    Tricíclicos son: los efectos psiquiátricos, la
    hipotensión, las arritmias cardíacas y
    convulsiones. En los pacientes de edad mayor adulta la actividad
    anticolinérgica puede llevar a un trastorno confusional.
    En algunos casos la sobredosis anticolinérgica puede
    manifestarse a través de agitación, arritmias
    supraventriculares, alucinaciones, hipertensión severa y
    crisis
    convulsivas. En casos extremos, el delirium
    anticolinérgico con dilatación pupilar, sequedad de
    mucosas y taquicardia puede constituirse en una emergencia
    médica. En estos casos el uso de un agente
    anticolinesterásico reversible, como la fisostigmina,
    puede revertir el cuadro. La utilización de 1 a 2 mg
    intramusculares o intravenosos en forma lenta favorece el
    control de una
    crisis anticolinérgica inducida por una sobredosis de
    agentes Tricíclicos.

    La hipotensión secundaria a la depleción
    de norepinefrina puede ser tratada con la administración de líquidos. Las
    complicaciones cardiovasculares más frecuentes en la
    sobredosis son las arritmias ventriculares, que pueden ser
    tratadas con lidocaína, propanolol o fenitoína. Las
    crisis convulsivas derivadas de una
    sobredosis de Tricíclicos deben ser manejadas en forma
    regular con el mantenimiento
    de una vía aérea permeable, una adecuada
    ventilación y con el tratamiento de las crisis con
    Diazepán.

    Interacción con otras drogas

    Los agentes ATCs son metabolizados predominantemente por
    el hígado. Por ende, aquellas drogas que
    inhiben o inducen el sistema microsomal hepático pueden
    alterar significativamente los niveles plasmáticos y la
    efectividad de los agentes Tricíclicos.

    Existe una interacción de los ATCs con agentes
    antihipertensivos como la guanetidina y la clonidina, que pierden
    eficacia al ser administrados concomitantemente con los agentes
    tricíclicos.

    Los ATC potencian el efecto depresor central de los
    bloqueadores H1 y pueden inducir un síndrome
    serotoninérgico al asociarlos con ISRS o, especialmente,
    IMAOs.

    Los ATC interactúan con drogas
    simpaticomiméticas (directas o indirectas),
    antiepilépticos, litio, antihipertensivos, quinidina,
    cisapride, metilfenidato, hormona tiroidea y
    antipsicóticos de baja potencia. En
    múltiples oportunidades la sobredosis está
    acompañada con alcohol y otro
    tipo de fármacos ingeridos. En estos casos la
    identificación precoz de todos los fármacos
    ingeridos es indispensable para el adecuado tratamiento de los
    efectos de la intoxicación.

    Contraindicaciones

    Son contraindicaciones absolutas el infarto agudo
    de miocardio reciente, trastornos graves en la conducción
    cardíaca, glaucoma de ángulo cerrado e
    hipersensibilidad al ATC que se desee utilizar. Dentro de las
    contraindicaciones relativas destacan las cardiopatías y
    trastornos del ritmo cardíaco, hipertrofia
    prostática, glaucoma de ángulo abierto, dificultad
    respiratoria, epilepsia, trastornos hepáticos o renales,
    hipertensión arterial, cuadros confusionales e íleo
    paralítico.

    INHIBIDORES DE LA
    MONOAMINOOXIDASA

    En 1951 se descubrió que el nuevo fármaco
    antituberculoso, la iproniazida tenía propiedades
    antidepresivas.

    Son fármacos que inhiben la enzima
    monoamino-oxidasa, que destruye las catecolaminas.

    La monoamiooxidasa ( MAO) es una enzima distribuida por
    todo el cuerpo, en el interior de las células,
    cuya función es inactivar aminas.

    Hay dos formas principales de MAO, la MAO-A que destruye
    la noradrenalina y la serotonina; y la MAO-B con poca afinidad
    por esas dos sustancias.

    Las dos isoenzimas metabolizan a la dopamina.

    Los IMAOs inhiben la acción catalizadora de la
    MAO. Conviene aclarar que la mayoría de los IMAOs se les
    llama irreversibles porque ejercen una acción inhibitoria
    duradera ( de unas dos semanas ) sobre la MAO.

    Estos fármacos son tan efectivos como los
    cíclicos para el tratamiento de la depresión mayor.
    Su uso se ve complicado fundamentalmente por la
    interacción con la tiramina, una sustancia presente en una
    larga lista de alimentos.

    Los IMAOs se deben considerar de primera elección
    en la depresión con una marcada ansiedad.

    Química

    Los IMAOs, se clasifican en hidroxicinos y no
    hidroxicinos.

    Los hidroxicinos son la isocarboxacida y la
    fenelcina.

    Los no hidroxicinos son la pargilina y la
    tranilcipronina. Últimamente, los IMAOs se han clasificado
    tomando en cuenta la capacidad para inhibir la MAO-A o la MAO-B,
    selectivamente o no selectiva.

    En 1968 Johnston descubrió que hay dos tipos de
    MAO: la A y la B. La MAO A se liga preferentemente a la 5HT,
    noradrenalina y adrenalina como sustratos, mientras que la MAO B
    prefiere la feniletilamina y la bencilamina.
    Este descubrimiento condujo al desarrollo de sustancias que
    inhiben el tipo A y el tipo B de la enzima en forma
    selectiva.
    El interés
    actual está en desarrollar inhibidores del tipo A, dado
    que los Neuro-Transmisores involucrados serían los
    comprometidos en el proceso
    depresivo. La selectividad consiste en la capacidad para bloquear
    una u otra MAO, teniendo en cuenta que los inhibidores
    clásicos de la MAO no eran selectivos.

    Farmacología y Mecanismo de
    acción

    La Monoaminoxidasa es una enzima que cataliza la
    desaminación oxidativa de la epinefrina, norepinefrina,
    dopamina y la serotonina. La inhibición de esta enzima
    produce un aumento en la concentración de estas aminas en
    el tejido nervioso, hígado y en los pulmones.

    La tranilcipronina se une reversiblemente a la enzima y
    la isocarboxacida, pargilina y fenelcina lo hacen en forma
    irreversible.

    La hipótesis de
    trabajo sobre
    el mecanismo de acción de los IMAOs es el aumento de la
    serotonina y la norepinefrina libres dentro del Sistema Nervioso
    Central. Los IMAOs pueden causar crisis hipertensivas cuando se
    ingiere concomitantemente con alimentos ricos en tiramina; ya que
    la absorción de tiramina puede desplazar y liberar
    rápidamente norepinefrina desde las neuronas
    adrenérgicas.

    Farmacocinética

    Se absorben con mucha facilidad por el tubo digestivo y
    ejercen su acción inhibidora enzimática en todos
    los tejidos que
    contienen MAO.

    El metabolismo de los IMAOs no es bien conocido, pero se
    cree que su eliminación se debe a la acetilación,
    en este sentido se habla de individuos acetiladores
    rápidos y acetiladores lentos. En los lentos hay
    más posibilidad para la aparición de reacciones
    secundarias o tóxicas.

    Se cree que la anfetamina y metaanfetamina son
    metabolitos del IMAO, puesto que se han encontrado grandes
    cantidades de estos productos en pacientes que reciben
    tratamiento con Tranilcipronina.

    Los IMAOs inhiben máximamente las enzimas entre
    los 5-10 días y la actividad biológica de estos
    antidepresivos es prolongada y consistente, por lo que se debe
    esperar al menos una semana sin administrar estos fármacos
    antes de cambiar el tratamiento a otro antidepresivo.

    La presentación de los IMAOs reversibles tipo
    moclobemida, la cual inhibe selectivamente la MAO-A , al ser
    reversible deja indemne las oxidasas y así el 99% del
    mismo se elimina por orina a las 12 horas de ingesta.

    Efectos Secundarios

    Crisis hipertensivas. La crisis de
    hipertensión es el efecto colateral más
    frecuentemente observado en consumidores de IMAOs y puede ser
    fatal. Se caracteriza por cefalea grave, fiebre, nauseas,
    vómito, diaforesis, rigidez de nuca y dolor de cuello,
    midriasis.

    Se ha notificado hemorragia intracraneal, que puede ser
    mortal en crisis hipertensiva.

    Los demás efectos adversos están
    relacionados con la dosis administrada. Entre los efectos
    secundarios asociados más frecuentemente con IMAOs
    tenemos: inquietud, insomnio, anorexia,
    estreñimiento, sequedad de boca, visión borrosa,
    retención urinaria, impotencia, somnolencia,
    hipotensión ortostática, exantema, aturdimiento,
    debilidad, parestesias, temblor, sacudidas mioclónicas,
    hiperreflexia, espasmos musculares; en algunos casos se ha
    producido manía o hipomanía.

    Usos

    Los IMAOs se utilizan para el tratamiento antidepresivo
    y responden eficientemente los pacientes con depresión
    atípica.

    Se utilizan también en los casos de
    agorafobia.

    En casos de mala respuesta a otros
    antidepresivos.

    Precauciones

    Durante el comienzo del tratamiento debe controlarse
    constantemente la presión arterial. No se deben utilizar
    IMAOs en caso de pacientes con Insuficiencia Cerebro vascular
    o en caso de enfermedad severa cardiovascular, hepática o
    renal. Tampoco en pacientes con asma,
    feocromocitoma o bebedores.

    Loa pacientes que reciben IMAOs no deben consumir
    alimentos que contengan tiramina (queso,
    cerveza,
    mortadela, salchicha, vino de jerez, plátano, aguacate,
    hígado maduro).

    También se debe tener cuidado en consumir
    concomitantemente productos conseguidos sin receta para la tos,
    gripe o reducción de peso que contengan sustancias
    presoras.

    Los fármacos se utilizarán durante el
    embarazo solo si fuesen sumamente necesarios.

    La tranilcipronina atraviesa la placenta en los animales y se
    distribuye en la leche materna
    de los animales lactantes, por lo que deben usarse con mucha
    precaución en madres con niños
    lactantes.

    Posología y
    administración

    Irreversibles

    • Fenelcine(nardil) = oral 15 mg cada
      8horas
    • Tranilcipromina(Parnate) = 0ral 10 mg cada 12
      horas

    Reversibles (R.I.M.A.)

    Moclobemida = 300 mg por día

    Sobredosis

    La ingesta superior a 1 mg / kg de peso de IMAOs
    clásicos, son ya peligrosas. Las primeras medidas a
    adoptarse en caso de intoxicación son: inducir
    vómito, realizar lavado gástrico, y el uso de
    carbón activado. Todo aquello hasta 4 horas de la
    ingesta.

    La acidificación urinaria también es
    útil en caso de intoxicación por
    tranilcipronina.

    Interacción con otras drogas

    Antibióticos(sulfonamidas+ fenelcina), aumento
    los niveles plasmáticos del IMAO y aparece ataxia,
    vértigo, tinitus, dolor muscular, parestesias.

    Fármacos anticolinérgicos,
    antiparkinsonianos, los IMAOs potencian los efectos de estos
    agentes administrados simultáneamente.

    Potencia los efectos de los
    anticoagulantes(cumarina).

    Antagoniza los efectos hipotensores de los
    antihipertensivos, guanetidina, metildopa.

    Suele aparecer crisis hipertensivas graves en caso de
    asociación con bloqueantes beta
    adrenérgicos(propanolol).

    La administración conjunta con dextrometorfano,
    puede haber nausea, coma, hipotensión, hiperpirexia,
    muerte.

    INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE
    LA SEROTONINA

    Los inhibidores selectivos de la recaptación de
    serotonina (ISRS) fueron creados en un intento por disminuir los
    efectos colaterales o adversos que presentaban los antidepresivos
    Tricíclicos. Los ISRS carecen del efecto bloqueante
    muscarínico, bloqueante de receptores
    histaminérgicos H1 y bloqueante alfa 1 adrenérgico
    que conducen a la emergencia de sintomatología colateral
    en el tratamiento antidepresivo clásico. Esta selectividad
    por el receptor serotoninérgico tiene numerosas ventajas,
    incluyendo la menor toxicidad en los casos de
    sobredosificación. A su vez, estos fármacos
    demostraron utilidad en otras patologías
    psiquiátricas que se han mencionado previamente. En 1987
    se comercializa la fluoxetina, llegando rápidamente a
    liderar una gran parte del mercado de agentes antidepresivos en
    EE.UU.

    Posteriormente se dispone de la paroxetina, la
    sertralina y el citalopram, todos ellos con un perfil de
    acción exclusivamente serotoninérgico.

    Los agentes selectivos serotoninérgicos no
    parecen afectar significativamente el umbral convulsivo o la
    conducción cardíaca, favoreciendo así el uso
    de estos fármacos en pacientes con una historia de
    epilepsia o bien con una patología cardíaca. La
    disminución del espectro de efectos colaterales y la
    dosificación diaria de estos antidepresivos aumentó
    la adhesividad de los enfermos al tratamiento antidepresivo; sin
    embargo, estudios recientes han demostrado progresivamente mayor
    frecuencia de disfunciones sexuales en el uso de los agentes
    serotoninérgicos.

    Mecanismos de Acción

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    gráfico seleccione la opción "Descargar" del
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    Los ISRS inhiben a la bomba de recaptación
    presináptica de serotonina. Esta inhibición
    selectiva de la recaptación de serotonina aumenta
    inicialmente la disponibilidad de serotonina en el espacio
    sináptico, lo que posteriormente produce una
    regulación "cuesta abajo" de los mismos receptores,
    incrementando finalmente la transmisión neta
    serotoninérgica. Se ha sugerido que el efecto sobre la
    5-HT produciría sus acciones terapéuticas a
    través de la estimulación de receptores 5-HT 1A en
    cuatro vías básicas que parten de los
    núcleos del rafe: para la depresión se
    estimularía la vía que va a la corteza prefrontal;
    para el TOC se desinhibiría la que va a los ganglios
    basales; para el trastorno de pánico la que va a la
    corteza límbica y al hipocampo, y para la bulimia la que
    va al hipotálamo.

    Los ISRS son altamente selectivos para la
    recaptación de serotonina, con efecto mucho menor en la
    recaptación de noradrenalina. No tiene efectos inhibidores
    en los receptores histaminérgicos, adrenérgicos,
    serotoninérgicos, dopaminérgicos o
    colinérgicos.

    En la actualidad disponemos de cuatro ISRS para el
    tratamiento de la depresión : Sertralina, fluvoxamina,
    fluoxetina y paroxetina.

    Farmacocinética

    En general son compuestos liposolubles que presentan una
    buena absorción tras su administración oral, su
    velocidad de absorción es lenta, más prolongada que
    la de otra clase de
    antidepresivos, alcanzándose al concentraciones
    plasmáticas máximas habitualmente entre las 4-8
    horas de su administración.

    La ingesta de alimentos no afecta casi en nada a la
    absorción, por lo que pueden administrase con ellos para
    contrarrestar los efectos adversos gástrointestinales. En
    el caso de la flovoxamina y paroxetina la ingesta de alimentos no
    interfiere en su absorción; con fluoxetina se ha observado
    un leve retraso en la absorción.

    La amplia liposolubilidad de los ISRS determina que se
    distribuyan rápidamente en el organismo difundiendo a
    través de la barrera hematoencefálica.

    Estos fármacos son excretados por la leche
    materna menos al 1% de la dosis que recibe la madre y no
    serían nocivas para el lactante; lo cual apoyaría
    el tratamiento de la depresión posparto con ISRS, sin
    embargo no se recomienda su uso.

    El tiempo que tarda en alcanzar la concentración
    máxima es un parámetro que se utiliza con
    frecuencia como medida de la velocidad de absorción y
    está relacionado con la concentración máxima
    que se alcanza. Los ISRS se absorben más lentamente que
    los otros antidepresivos( tmax = 4-8 horas), se absorben igual en
    presencia o ausencia de alimentos, los niveles séricos
    máximos se alcanzan aproximadamente 6 a 8 horas
    después de su ingestión.

    El 95 % de los ISRS se unen a las proteínas
    séricas.

    En el caso de la fluoxetina se desmetila a
    norfluoxetina, un metabolito activo, que es a su vez metabolizado
    en el hígado hasta compuestos inactivos. La fluoxetina
    tiene un período de eliminación de 2-3 días
    y la norfluoxetina posee un período de
    semieliminación de 7 a 15 días.

    La semivida de eliminación t ½ condiciona
    el intervalo posológico, así como el tiempo que
    tarda en el alcanzarse el estado de
    equilibrio
    desde que se inicia el tratamiento hasta su
    eliminación.

    Todos los ISRS se eliminan del organismo por metabolismo
    hepático, excretándose por vía renal un
    máximo del 10% de la dosis absorbida como fármaco
    inalterado.

    En el caso de la fluoxetina sabemos que por
    N-desmetilación se forma el metabolito principal la
    Norfluoxetina y que posteriormente ambos productos se conjugan
    con el ácido glucorónico y se excretan por
    vía renal.

    La fluvoxamina se metaboliza ampliamente en el
    hígado, excretándose por vía renal un 94% de
    la dosis administrada en forma de metabolitos y un 4% en forma
    inalterada del fármaco.

    La paroxetina se metaboliza extensamente por
    oxidación hepática, formándose un catecol
    intermedio que sifre luego un proceso de metilación con la
    producción de sulfatos y
    glucorónidos. Un 64 % se excreta por orina y una
    proporción menor por la bilis.

    La sertralina sufre una extensa degradación
    metabólica en el hígado. Por desmetilación
    se forma la desmetilsertralina y luego los dos la
    demetilsertralina y la sertralina son metabolizados a cetonas,
    derivados hidroxilados y conjugados con el ácido
    glucorónico, excretándose los metabolitos por la
    orina y bilis.

    Efectos secundarios

    Pueden aparecer ansiedad, insomnio que no obliga a
    suspender el tratamiento.

    También puede haber pérdida de peso
    secundaria a una reducción del apetito.

    La posibilidad de transformar la depresión
    bipolar en una hipomanía o manía o el desarrollo de
    convulsiones.

    La fluoxetina puede alterar la concentración y la
    psicomotricidad; por aquello debe advertirse a los
    pacientes o familiares sobre la peligrosidad de laborar en
    actividades riesgosas como conducir maquinaria o
    vehículos.

    El síndrome Serotoninérgico: El inicio del
    cuadro clínico puede variar de horas a días
    después de la exposición
    al agente (s) causantes. La tríada clásica incluye
    alteraciones del estado mental, del sistema motor y
    autónomo.

    Cambios en el estado mental incluyen ansiedad,
    agitación, confusión, inquietud, hipomanía,
    alucinaciones, coma.

    Cambios motores incluyen
    temblor, mioclonus, hipertonía, hiperreflexia e
    incoordinación. El aumento del tono muscular es a menudo
    más evidente en los miembros inferiores.

    Los síntomas autonómicos y 
    demás incluyen fiebre, sudoración, náusea,
    vómitos, diarrea
    e hipertensión.

    Existen complicaciones graves con riesgo vital incluyen
    el coma, convulsiones, rabdomiolisis y coagulación
    intravascular  diseminada (CID).

    El síntoma adverso más común y
    "molesto" es la disfunción sexual.

    Usos

    El uso principal de los ISRS es como antidepresivo, en
    casos de Depresión mayor leve, moderada o
    grave.

    Dosis elevadas de Fluoxetina (80 mg día) han
    demostrado su eficacia en Trastorno Obsesivo Compulsivo y
    Bulimia.

    La utilidad de los ISRS está siendo comprobada en
    los casos de Depresión ansiosa (Montgomery
    1989).

    Los ISRS se utilizan también en el tratamiento
    del trastorno de pánico con o sin agarofobia.
    Podría también utilizarse en los casos de Fobia
    social o ansiedad social.

    Precauciones

    Se recomienda evitar el uso asociado de los IMAOs y los
    ISRS; así como dejar transcurrir al menos 14 días
    desde la suspensión de IMAOs hasta la utilización
    de Fluoxetina. Además debe dejarse transcurrir al menos 5
    semanas entre la interrupción de fluoxetina y el comienzo
    de un IMAO.

    El 4% de pacientes que tomaron Fluoxetina desarrollaron
    exantema, fiebre, leucocitosis, artralgias, edema, molestias
    respiratorias, linfadenopatía, proteinuria y ligera
    elevación de las transaminasas.

    Posología y
    administración

    Citalopram 20-60 mg por día

    Fluoxetina 20-60 mg por día

    Fluvoxamina 100-300 mg por día

    Paroxetina 20-50 mg por día

    Sertralina 50-100 mg por día

    Sobredosis

    – Citalopram: Las dosis tóxicas o
    potencialmente mortales, no están definidas, sin embargo,
    se considera que la dosis mortal es superior a 2 g.

    – Fluoxetina: Las dosis tóxicas
    serían mayores a 600 mg y la dosis potencialmente mortal
    superior a 2 g.

    – Fluvoxamina: La dosis tóxica es superior
    a 1g. Hasta ahora no se han descrito muertes por
    sobredosificación con este fármaco.

    – Paroxetina: La dosis tóxica es superior
    a los 850 mg, y tampoco se ha descrito ningún caso mortal
    por intoxicación.

    – Sertralina: La dosis tóxica es superior
    a 1g y la potencialmente grave superior a 2g. No se ha descrito
    ningún caso de mortalidad por este
    fármaco.

    – Venlafaxina: La dosis tóxica es superior
    a 1 g. Tampoco se han descrito hasta el momento casos
    mortales.

    Desde el punto de vista toxicológico, los ISRS
    son los antidepresivos más seguros y
    confiables que hay disponibles en el momento actual.; la
    mayoría de los intoxicados vistos en los Servicios de
    Urgencias están asintomáticos, si no han asociado
    otros tóxicos.

    Los síntomas más descritos son estados de
    somnolencia, náuseas, vómitos, taquicardia,
    hipertensión y temblores.

    Manifestaciones excepcionales son la depresión de
    conciencia, las
    convulsiones, el síndrome anticolinérgico, la
    fiebre y los trastornos electrocardiográficos.

    Un síndrome que puede estar presente en la
    intoxicación por ISRS, pero que generalmente es el
    resultado de una asociación entre los IRS y los
    antidepresivos tricíclicos o los inhibidores de la MAO es
    el SINDROME SEROTONINICO, consistente en:

    – Forma leve: Temblor, confusión,
    incoordinación, movimientos coreicos,
    midriasis.

    – Forma moderada: Inquietud, agitación,
    hiperreflexia, ataxia, piel roja,
    diaforesis, etc.

    – Forma grave: Delirio, castañeo de
    dientes, rigidez, fiebre, mioclonias, diarreas.

    Interacción con otras drogas

    La principal interacción de tipo
    farmacocinético deriva de su efecto inhibidor sobre el
    proceso de biotransformación. Los ISRS actúan sobre
    la P450, responsable del metabolismo de varias sustancias
    farmacológicas, por lo que al administrarse con otras
    pueden producir un efecto de eliminación de las
    mismas.

    La Paroxetina es un inhibidor potente de la CYP2D6,
    seguido de la fluoxetina, norfluoxetina, sertralina y
    fluvoxamina.

    Puede haber signos de intoxicación cuando se
    asocia a antidepresivos Tricíclicos amitriptilina,
    imipramina, nortriptilina, desipramina.

    En los pacientes epilépticos que padecen
    síntomas depresivos y que se ven abocados al tratamiento
    con ISRS se ha observado una elevación de los niveles de
    carbamazepina.

    Se han reportado algunos casos de intoxicación
    con fenitoína en pacientes epilépticos que tomaron
    Fluoxetina.

    Se han descrito casos aislados de interacción con
    terfenadina, clozapina, pimozida, haloperidol, y
    Flufenazina.

    La Fluvoxamina es un potente inhibidor de la Isoenzima
    1A2 y puede interactuar con la teofilina y cafeína.

    La asociación de fluvoxamina con atidepresivos
    Tricíclicos produce un aumento de sus niveles
    séricos y concomitantemente la aparición de
    síntomas de intoxicación. La fluvoxamina produce
    una elevación de los niveles séricos de Diazepan,
    debido a la inhibición de la Isoenzima CYP2C;
    también se ha descrito elevaciones de Alprazolam y
    bromazepan.

    Los ISRS producen un incremento en el 65% de los niveles
    de Warfarina.

    3 AGENTES
    ANTIMANÍACOS

    Episodio maníaco

    A lo largo de los años han sido múltiples
    las interpretaciones sobre la enfermedad
    maníaca.

    Areteo de Capadocia (120-180 d.C.), el primer
    autor que describió la manía, la presenta como una
    variante de la melancolía. Así mismo, Alejandro
    de Tralle
    (siglo VI) afirma que la manía no es
    más que una forma extrema de la
    melancolía.

    Hare, en 1981, sugiere que en ausencia de
    tratamientos eficaces y en condiciones
    higiénico-sanitarias precarias, la manía puede
    evolucionar muy fácilmente hacia un deterioro de la
    persona
    difícilmente distinguible de un deterioro
    psicótico.

    Kahlbaum acuña el término
    ciclotimia como expresión de la unidad diagnóstica
    de ambos trastornos.

    Posteriormente Kraepelin, en la 8ª edición
    de su tratado Kompendium der Psychiatrie, define
    finalmente a la manía como una fase de una de las grandes
    psicosis: la psicosis maníaco-depresiva.

    Dentro del contexto de la enfermedad
    maníaco-depresiva, la enfermedad maníaca puede
    presentarse de distintas formas.

    Klerman (1998) propone una división del
    trastorno bipolar en seis tipos, en cada uno de los cuales
    podría darse la enfermedad.

    Tabla IV. Tipos de trastorno bipolar: Manifestaciones
    clínicas de la enfermedad maníaca

    Bipolar I

    Manía y depresión

    Bipolar II

    Hipomanía y depresión

    Bipolar III

    Manía farmacógena

    Bipolar IV

    Ciclotimia

    Bipolar V

    Depresión en pacientes con historia
    familiar de episodios maníacos

    Bipolar VI

    Manía unipolar

    Por lo general, esta clasificación ha sido bien
    aceptada por la clínica, especialmente en lo que se
    refiere a los tipos I y II.

    Tabla I. Diferencias sugeridas entre pacientes
    unipolares y bipolares (Según Goodwin y Jamison
    1990)

     

    BIPOLAR

    UNIPOLAR

    Historia natural

     

     

    Edad de inicio

    Joven

    Adulto

    Número de episodios

    Alto

    Bajo

    Duración del episodio

    Mayor

    Menor

    Factores precipitantes

    Importantes al inicio

    No importantes al inicio?

    Situación familiar

    Vivir solo no es factor de riesgo

    Vivir solo es factor de riesgo

    Epidemiología

     

     

    Riesgo de por vida

    1%

    5%

    Frecuencia dentro del T. depresivo
    mayor

    20 – 50%

    50 – 80%

    Distribución por sexo

    M = H

    Más frecuente en mujeres

    Comorbilidad con abuso de sustancias

    Mayor frecuencia

    Menor frecuencia

    Suicidio

    Mayor índice

    Menor índice

    Percepción y cognición

     

     

    Psicosis

    Más frecuente?

    Menos frecuente ?

    Personalidad

     

     

    Depresión/Introversión

    Menos

    Más

    Control de impulsos

    Menor

    Mayor

    Perfil de personalidad (MMPI)

    Más normal

    Menos normal

    Índice de divorcio

    Alto

    Bajo

    Genética

     

     

    Concordancia con gemelos
    monocigóticos

    Alta

     

    Manía entre familiares de 1er
    orden

    Frecuente

    No significativa

    Parámetros biológicos y
    fisiológicos

     

     

    Sistema noradrenérgico

    Hipofunción

    Hiperfunción

    Sistema serotonérgico

    Hipofunción?

    Hiperfunción?

    Sensibilidad al dolor

    Disminuida

    Elevada

    Patrones de sueño

     

     

    Duración del sueño

    Largo

    Corto

    Estacionalidad

    Otoño e invierno = depresión?
    Primavera y verano = manía?

    Primavera = depresión?
    Otoño = depresión?

    Respuesta a tratamiento

     

     

    Respuesta antidepresiva al litio

    En ocasiones

    Raramente

    Inducción de manía por
    tricíclicos o IMAO

    Más frecuente

    Poco frecuente

    Respuesta profiláctica al
    litio

    Mayor

    Menor

    Respuesta profiláctica a
    tricíclicos

    Pobre

    Buena

    El tipo bipolar III plantea el problema, de diferenciar
    los episodios maníacos que son consecuencia del
    tratamiento antidepresivo, de los episodios
    espontáneos.

    El tipo V englobaría a aquellos pacientes con
    historia de trastorno depresivo recurrente sin episodios de
    enfermedad maníaca pero en los que la presencia de
    antecedentes de manía en parientes de primer grado
    haría sospechar que podría tratarse de falsos
    unipolares depresivos.

    Finalmente, el grupo de los bipolares VI
    incluiría a posibles pacientes bipolares que no
    habrían experimentado aún fases depresivas. Este
    último grupo es cuestionado seriamente, dada la total
    falta de diferencias tanto demográficas como
    clínicas con los pacientes del grupo de bipolares tipo
    I.

    Clínica del episodio
    maníaco

    Hipomanía

    La hipomanía es un estado de elevación
    sostenida del ánimo, claramente distinto del habitual en
    el individuo.

    El enfermo hipomaníaco mantiene el humor elevado,
    expansivo o irritable.

    La conciencia de hallarse en un estado de ánimo
    anómalo puede estar parcialmente conservada, pero en
    muchas ocasiones la enfermedad es vivida como un estado
    agradable, productivo y lleno de posibilidades o alternativas
    vitales.

    Este humor elevado, que muchas veces coexiste con un
    fondo de irritabilidad, suele ser de carácter fluctuante y
    volátil.

    El individuo presenta un incremento de la actividad, con
    un estado de optimismo y confianza sin recelo ni reparo en sus
    supuestas capacidades.

    Los pacientes describen su estado como "encontrarse
    mejor que nunca" " jamás he estado más sano que
    ahora" y relatan "pensamientos rápidos" .

    El pensamiento
    del paciente con manía está acelerado
    (taquipsiquia), con profusión de ideas y presión
    del habla, se presenta conjuntamente con una disminución
    de la capacidad de atención (hipoprosexia) y el paciente
    salta de un tema a otro sin centrarse en ninguno(pensamiento
    saltígrado).

    El discurso es
    efusivo- eufórico, grandilocuente, y aunque el curso del
    pensamiento permanece coherente, es a menudo
    tangencial.

    Las ideas fluyen con extrema facilidad y de forma
    "involuntaria", hasta el punto que ello puede ser experimentado
    como desagradable por el paciente, como que el pensamiento no
    está controlado por él.

    Unido a la supresión de inhibiciones, este flujo
    incesante de ideas puede facilitar la creatividad
    artística, pero ello sucede tan sólo en aquellos
    individuos con talento y únicamente en casos leves de
    hipomanía.

    El paciente se muestra
    hiperactivo, infatigable, incansable, inagotable, muy asertivo y
    combativo en sus acciones y juicios.

    La autoestima
    está muy elevada, con aumento de la actividad social y
    disminución de las necesidades de descanso y
    sueño.

    Episodio maníaco (manía
    aguda)

    Los episodios maníacos o de manía aguda se
    caracterizan por lo siguiente:

    un estado de ánimo elevado, habla rápida y
    abundante (logorrea), pensamiento rápido y a
    presión que puede llevar a la "fuga" de ideas, aumento de
    la actividad mental (taquipsiquia) y física, aumento de la
    energía con disminución de la necesidad de
    descansar y dormir, aumento de la agudeza perceptiva(visual,
    auditiva, tacto,etc), incremento del deseo sexual
    (hipersexualidad), impulsividad, exaltación vital con
    expansividad, irritabilidad marcada y labilidad
    emocional.

    En la manía aguda el estado de ánimo es
    parecido al de la hipomanía, aunque el grado de malestar
    subjetivo es más acusado.

    También son más acusadas las variaciones
    del estado de ánimo que puede oscilar desde
    eufórico y exultante a irritable e irascible.

    El pensamiento y la percepción
    están notablemente alterados.

    La coherencia del discurso se fragmenta, con
    descarrilamiento y tangencialidad pudiendo llegar a la
    disgregación.

    El pensamiento rápido se transforma en fuga de
    ideas.

    La hipoprosexia es marcada, con elevada facilidad para
    la distracción.

    Son frecuentes los fenómenos psicóticos:
    trastornos del contenido del pensamiento, con ideas delirantes de
    grandiosidad, omnipotencia y también de tipo paranoico,
    así como los trastornos sensoperceptivos en forma de
    ilusiones, pseudoalucinaciones y alucinaciones.

    En la manía aguda, la actividad del paciente es
    frenética, aparentemente "sin propósito", y
    ocasionalmente puede desembocar en agresividad.

    Las conductas extravagantes e impulsivas son muy
    habituales, y suelen conllevar consecuencias graves para el
    individuo, tanto en el terreno económico (negocios
    insensatos, gastos
    excesivos), como en las áreas relacionales y afectivas
    (indiscreciones sociales, promiscuidad sexual, etc.).

    Criterios para el episodio hipomaníaco
    (DSM-IV)

    A. estado de ánimo persistentemente
    elevado, expansivo o irritable, que dura al menos 4 días,
    y que es claramente diferente del estado de ánimo
    habitual.

    B. Durante el período de alteración
    del estado de ánimo persisten tres (o más) de los
    siguientes síntomas (cuatro si el estado de ánimo
    es sólo irritable) y ha habido en un grado
    significativo:

    1. autoestima exageradamente exaltada o
      grandiosidad
    2. disminución de la necesidad de
      dormir
    3. más hablador de lo habitual o
      verborreico
    4. fuga de ideas o experiencia subjetiva de que el
      pensamiento está acelerado
    5. distracción
    6. agitación psicomotora
    7. implicación excesiva en actividades
      placenteras que tienen un alto riesgo potencial para producir
      consecuencias graves

    C. El episodio está asociado a un cambio
    inequívoco de la actividad, que no es
    característico del sujeto cuando está
    asintomático.

    D. La alteración del estado de
    ánimo y el cambio de actividad son observables por los
    demás.

    E. El episodio no es suficientemente grave como
    para provocar un deterioro laboral, o social
    importante, o para necesitar hospitalización, ni hay
    síntomas psicóticos.

    F. Los síntomas no se deben a los efectos
    directos de una sustancia ni a una enfermedad
    médica.

    • Criterios para el episodio maníaco
      (DSM-IV)

    A. Un período diferenciado de un estado de
    ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o
    irritable, que dura al menos 1 semana (o cualquier
    duración si es necesaria la
    hospitalización).

    B. Durante el período de alteración
    del estado de ánimo han persistido tres (o más) de
    los siguientes síntomas (cuatro si el estado de
    ánimo es sólo irritable) y ha habido en grado
    significativo:

    1. autoestima exagerada o grandiosidad
    2. disminución de la necesidad de
      dormir
    3. más hablador de lo habitual o
      verborreico
    4. fuga de ideas o experiencia subjetiva de que el
      pensamiento está acelerado
    5. distracción
    6. aumento de la actividad intencionada o
      agitación psicomotora
    7. implicación excesiva en actividades
      placenteras que tienen un alto potencial para producir
      consecuencias graves

    C. Los síntomas no cumplen los criterios
    para el episodio mixto.

    D. La alteración del estado de
    ánimo no es suficientemente grave como para provocar un
    deterioro laboral, o social importante, o para necesitar
    hospitalización, ni hay síntomas
    psicóticos.

    E. Los síntomas no son debidos a los
    efectos directos de una sustancia ni a una enfermedad
    médica.

    Patologías orgánicas que pueden
    originar sintomatología maníaca

    NEUROLÓGICAS

    Epilepsia
    Enfermedad de Fahr
    Enfermedad de Huntington
    Infecciones. VIH Neurosífilis
    Esclerosis múltiple
    Migrañas
    Neoplasias
    Traumatismos
    Enfermedad de Wilson

    ENDOCRINAS

    Enfermedad de Cushing
    Postparto
    Relacionadas con la menstruación
    Hipotiroidismo / Hipertiroidismo

    INFECCIOSAS E INFLAMATORIAS

    SIDA
    Lupus ES

    OTRAS

    Uremia
    Déficits vitamínicos

    CARBAMAZEPINA

    La carbamazepina se comenzó a utilizar en el
    tratamiento de la manía en EE.UU. a mediados de los
    años setenta, basándose en la supuesta presencia de
    un mecanismo del kindling. Desde entonces se han publicado
    trabajos que demuestran su eficacia, que puede cifrarse en una
    respuesta positiva en aproximadamente dos tercios de los
    pacientes (Sachs 1996, Chou 1991).

    En comparación con el litio, los resultados
    terapéuticos de la carbamazepina son controvertidos, y no
    claramente mejores. Así por ejemplo, la dosis de
    neurolépticos asociados como tratamiento coadyuvante fue
    mayor si se empleaba carbamazepina en vez de litio (Chou
    1991).

    El tratamiento con carbamazepina no fue superior al de
    los neurolépticos típicos (Chou 1991),
    aunque sí presenta ventajas sobre éstos,
    especialmente en lo que se refiere a su no inducción de discinesias.

    El efecto antimaníaco de la carbamazepina suele
    aparecer al final de la primera semana.

    Su efecto beneficioso no se relaciona con niveles
    plasmáticos generalizables en todos loas casos, por lo que
    debe individualizarse balanceando beneficio clínico con
    aparición e importancia de efectos secundarios
    (Post 1995). Las dosis habitualmente usadas son 600-1600
    mg/día con niveles entre 6-12 umgr/ml.

    En general, el uso de carbamazepina en el tratamiento de
    manía se reserva para casos con falta de respuesta al
    litio o ácido valproico.

    Farmacología y mecanismo de
    Acción

    La carbamazepina está relacionada
    estructuralmente con los Antidepresivos Tricíclicos, se
    parece mucho a la imipramina derivada de las dibenzacepinas, en
    los últimos años ha sido utilizada como
    timorreguladora. En sus inicios fue utilizada para tratar
    sintomáticamente la neuralgia del trigémino y ha
    demostrado su utilidad no discutible en casi todos los casos de
    epilepsia.

    La efectividad de su acción radica en el efecto
    Kindling (actividad propagada) en la amigdala.

    El bloqueo de los canales de sodio y la reducción
    de la liberación de glutamato producirían la
    estabilización de la membrana neuronal, responsable de su
    acción antiepiléptica.

    El principal mecanismo de acción
    antiepilético se debe al aumento del GABA, por la
    disminución de la somatostatina como efecto
    anticonvulsivante, por las acciones agonistas sobre la
    vasopresina y por la capacidad de inhibir, al igual que el
    electroshock, las descargas epilépticas provocadas por
    estimulación eléctrica en el sistema límbico
    de animales de laboratorio.

    Su efecto en la manía estaría mediado a
    través de la disminución del AMPc, que está
    aumentado en este trastorno. Además, en estudios de
    laboratorio in vitro e in vivo en ratas se vio que la
    carbamazepina inhibe la inducción del C-FOS por la
    forskolina, que también está aumentada en la
    manía. La acción antimaníaca se
    desarrollaría fundamentalmente en el sistema
    límbico al reducir el turn-over de noradrenalina
    y dopamina.

    Farmacocinética

    La absorción es lenta y variable, pero se absorbe
    casi completamente en el tracto gastrointestinal. Su unión
    a las proteínas es muy alta (55% a 59% en niños,
    76% en adultos). Se metaboliza en el hígado mediante
    inducción enzimática, disminuyendo la
    concentración de otras drogas metabolizadas por el
    citocromo P450, ello hace que su vida media (de 40 horas) pueda
    disminuir o variar ostensiblemente y se requiera un aumento de la
    dosis entre las primeras 2 a 8 semanas de tratamiento. La mejor
    manera de controlar su dosificación es valorando la
    concentración de carbamazepina
    plasmática.

    Posee un metabolito activo, la carbamazepina -10,
    11-epóxido, que posee una actividad anticonvulsivante,
    antidepresiva y antineurálgica. Su comienzo de
    acción como anticonvulsivo varía entre días
    y meses, lo que depende de cada paciente debido a la
    autoinducción del metabolismo; el alivio del dolor en la
    neuralgia del trigémino varía entre 24 y 72 horas.
    Se elimina 72% por vía renal (3% como fármaco
    inalterado).

    Atraviesa todas las barreras y aparece en todos los
    tejidos biológicos en diversas concentraciones:

    • LCR/plasma = 19-33%
    • Saliva/plasma = 26%
    • Leche/plasma = 40-60%
    • Hematíes/plasma = 40%
    • Cerebro/plasma = 110%

    Efectos Secundarios

    Los efectos secundarios más frecuentes son:
    vértigos, discreta ataxia, somnolencia, astenia, anorexia,
    diplopia, cefaleas, sequedad de la boca, y
    bradicardia.

    Se han descrito en sangre
    agranulocitosis, eosinofilias, leucocitosis/leucopenia, porfiria,
    y raramente anemia
    aplásica.

    En área cardíaca se observa bradicardia,
    taquicardia en casos de intoxicación, bloqueos, por lo que
    se contraindica el medicamento en pacientes con problemas
    cardíacos.

    A nivel gastrointestinal se presenta nausea,
    vómito, epigastralgia, cólicos intestinales,
    diarrea; en hígado se observa hepatopatías
    colostáticas, con elevación de bilirrubina y
    transaminasas.

    En riñón se ha observado oligurias,
    necrosis tubular, nefritis intersticial esporádica y
    rara.

    A nivel de piel son notorias las reacciones
    alérgicas, fotosensibilidad, erupciones, eritemas,
    prurito, alopecia y edemas.

    Usos

    La CBZ es eficaz en el tratamiento de la manía
    aguda y como profilaxis de la bipolar.

    La CBZ está plenamente indicada en las crisis
    parciales simples y complejas, en las crisis parciales que se
    generalizan secundariamente y en las TCG.

    La CBZ está indicada en el tratamiento de la
    Neuralgia del Trigémino.

    Precauciones

    Se debe advertir a los pacientes de los signos precoces
    de toxicidad hematológica como: fiebre, infección,
    dolor de garganta, equimosis, úlceras bucales, hemorragia
    petequial o purpúrea.

    Se debe tener mucha precaución de administrar el
    producto a
    pacientes con historia de anemia aplásica. Se debe
    interrumpir inmediatamente la CBZ en caso de depresión
    significativa de la médula ósea.

    En los ancianos puede producir confusión, sopor,
    somnolencia.

    Se le debe advertir al paciente sobre los efectos
    colaterales de la CBZ sobre la coordinación psicomotriz o agilidad mental,
    por lo que debería manejar con mucho cuidado y responsabilidad toda maquinaria o
    vehículo.

    No se ha establecido la eficacia o seguridad de la
    administración de CBZ en niños menores de 6
    años.

    No se ha establecido una causalidad directa de la CBZ
    para producir defectos congénitos o problemas durante la
    lactancia, sin
    embargo se recomienda revisar la administración en caso de
    que los benéficos superen los efectos
    colaterales.

    Posología y
    administración

    Debe ajustarse a las necesidades y tolerancia
    individual; sin embargo se recomienda iniciar el tratamiento con
    dosis bajas y aumentar progresivamente.

    Se inicia con 200 mg dos veces al día,
    aumentándola hasta 800 y 1200 mg al día.

    Sobredosis

    La intoxicación aguda se caracteriza por: un
    debut con nausea, vómito, agitación, alucinosis,
    disartria, hiperreflexia, mioclonias, midriasis, nistagmo,
    taquicardia sinusal.

    Pasada la fase excitatoria se observa
    hipotensión, estupor, depresión respiratoria, coma
    y muerte.

    • Dosis tóxica en adultos = mayor 3 gramos
      vía oral.
    • Dosis tóxica en niños = 0.02 g/Kg de
      peso vía oral.
    • Dosis letal en adultos = mayor a 5
      gramos.

    Para tratar la sobredosis se siguen los siguientes
    pasos:

    1. Evacuación: emésis con agua
      tibia, sal e ipecacuana, el vómito será
      útil hasta 3-4 horas de la ingesta y el paciente
      deberá estar consciente. En caso de inconsciencia se
      deberá realizar lavado gástrico.
    2. Neutralización: con carbón activado,
      por Sonda Nasogástrica o por vía oral 50 gramos
      cada 6 horas por 2 días.
    3. Eliminación: Se puede administrar un
      purgante salino(sulfato sódico) para acelerar el
      tránsito.
    4. Antídoto: no existe.
    5. Sintomático y mantenimiento: se
      monitorizará funciones
      cardíacas y respiratorias. Si se presentan
      convulsiones se debe utilizar barbitúricos de
      acción corta.

    Interacción con otras drogas

    Se contraindica su uso conjunto con verapamilo, por sus
    efectos cardiotóxicos; no se recomienda usarlo
    también conjuntamente con ATCs, alcohol, IMAOs, y
    analgésicos narcóticos(propoxifeno).

    Tienen una interacción tóxica con los
    antibióticos macrólidos tipo eritromicina y
    troleandomicina.

    Inhibe la acción de los anticonceptivos orales, anticoagulantes,
    corticoides, e inclusive la difenilhindantoína.

    Puede potenciarse la acción del carbonato de
    litio.

    CARBONATO
    DE LITIO

    El Litio es la sustancia más ligera de los
    metales
    alcalinos, su nombre proviene del griego "Lithos" que significa
    piedra o roca.

    Como elemento químico fue descubierto por August
    Arfvedson en el año 1817 y fue utilizado en la antigua
    Roma y Grecia en los
    baños medicinales contra padecimientos físicos y
    psíquicos.

    En 1840 se lo utiliza en forma de urato de litio en el
    tratamiento de los cálculos renales y la gota.

    En 1920 se usa el bromuro de litio como
    antiepiléptico y como potente hipnótico.

    En 1940 en USA, se utiliza el cloruro de litio como
    sustitutivo de la sal en pacientes cardíacos e
    hipertensos. Durante este mismo año el psiquiatra John F.
    Cade descubre los efectos de las sales de litio en los casos de
    manía.

    En 1959 se demuestra la eficacia de las sales de litio
    en los accesos maníacos y en los accesos
    melancólicos y en 1965 los amplios trabajos de Schou dejan
    clara la enorme utilidad y eficacia del litio en
    psiquiatría.

    Farmacología y mecanismos de
    acción

    No está claro el mecanismo de acción de
    las sales de litio en el Sistema nervioso central; sin embargo
    podemos asegurar que compite con el sodio, el calcio y el
    magnesio en el organismo, también interactúa con el
    monofosfato de adenosina cíclico e inhibe el adenilato
    ciclasa y la guanosina monofosfato.

    El efecto antimaníaco o antidepresivo depende de
    la acción sobre los neurotransmisores de monoamina,
    indolaminas, serotonina, dopamina, norepinefrina.

    Actúa sobre el equilibrio
    hidroelectrolítico durante las primeras 24 horas de
    administración, aumentado la excreción de agua,
    sodio y potasio. Hasta el quinto día hay un aumento de la
    secreción de aldosterona, calcemia y
    magnesemia.

    Respecto a la membrana neuronal el litio entra en
    la
    célula y desplaza al sodio, al potasio y a la propia
    agua, modificando el funcionalismo de
    la bomba de sodio y calcio con lo que se altera la
    neuromediación.

    Aumenta el transporte de
    la glucosa a
    través de las membranas celulares, con lo que interviene
    en el mecanismo oxidativo neuronal de forma indirecta.

    En los animales aumenta el intercambio de noradrenalina
    y disminuye la liberación de serotonina. En el hombre
    bajan las tasas de aminas cerebrales y aumentan los niveles de
    GABA a nivel hipotalámico.

    Farmacocinética

    El Litio se absorbe eficazmente en el tracto
    Gastrointestinal, los máximos de absorción suelen
    producirse a los 30 minutos y 3 horas luego de la
    ingestión. Las concentraciones séricas de
    equilibrio se presentan a las 12 horas de la última dosis,
    y en tal caso los niveles séricos deberían oscilar
    entre 0,6- 1,2 mEq/l. El comienzo de los efectos del litio tiene
    lugar a los 57 días de su
    administración.

    El litio se distribuye tanto en el líquido
    extracelular como en los tejidos. Se encuentra en la leche
    materna a concentraciones que van desde un tercio a la mitad de
    las encontradas en el suero. También atraviesa la
    placenta.

    El período de semieliminación del litio es
    de 1 día aproximadamente. Se excreta a través de
    los riñones.

    Efectos secundarios

    Puede aparecer debilidad muscular, letargia, temblor,
    astenia, fasciculaciones, movimientos clónicos, reflejos
    hiperactivos ; en una tercera parte de los pacientes suele
    aparecer confusión mental, deterioro
    mnésico.

    Hasta en un tercio de los pacientes se presentará
    nausea, vómito, diarrea, dolor abdominal.

    A nivel renal se produce polidipsia y poliuria, cuando
    se inicia el tratamiento.

    La complicación endocrinológica más
    frecuente es el hipotiroidismo, que se presenta en el 4%
    aproximadamente de pacientes que reciben tratamiento prolongado a
    base de litio, es posible la aparición de bocio, debido a
    la estimulación de la glándula tiroidea por el
    aumento de liberación de tirotropina inducida por el
    litio.

    Puede aparecer inversión de la onda T o depresión
    de la ondaT.

    Los efectos colaterales dermatológicos más
    frecuentes son: erupciones acneiformes y foliculitis, exantema
    maculopapular prurítico; el litio puede reactivar la
    psoriasis.

    Podría aparecer leucocitosis inducida por litio
    hasta con valores de
    10-15.000/ml.

    Usos

    Se utiliza en la manía aguda, en la
    depresión mayor, en la profilaxis del tratamiento
    bipolar.

    En los trastornos esquizoafectivos el litio resulta
    eficaz asociado a un neuroléptico.

    Precauciones

    En todos los pacientes que toman litio debe controlarse
    regularmente las concentraciones séricas , el estado
    clínico y las concentraciones de hormona
    tiroidea.

    La deshidratación es un factor de riesgo en
    pacientes que ingieren litio, por aquello se recomienda informar
    a su médico en caso de nausea, vómito, fiebre,
    diaforesis y poliuria; en muchos casos se recomienda suspender el
    litio durante los episodios descritos.

    Los signos de intoxicación por litio son:
    temblor, contracción muscular, ataxia leve, debilidad
    muscular, vómitos, diarrea y somnolencia.

    El litio puede producir toxicidad al feto, durante
    el primer trimestre parecería que se asocia a la
    anomalía de Ebstein, que es una malformación de la
    válvula tricúspide, con dilatación
    secundaria del tracto de salida del ventrículo derecho. En
    los neonatos expuestos a litio puede aparecer hipotonía y
    apnea.

    Se distribuye en la leche materna, por lo que la
    administración de litio durante la lactancia debe ser
    asociada con administración de leche preparada al
    niño.

    Las sales de litio se contraindican absolutamente en
    pacientes con leucemia aguda mieloidea, enfermedad de Basedow,
    nefrópatas, cardiópatas, pacientes con miastenia
    gravis, epilépticos y mujeres embarazadas o en fase de
    lactación.

    Posología y
    administración

    Durante la fase maníaca aguda los pacientes deben
    ser manejados con dosis de 600 mg cada 8 horas, debiendo reducir
    más tarde la dosis a la mitad. Siempre que se administre
    esta sustancia debemos tener la precaución de realizar su
    concentración plasmática que en ningún caso
    ha de sobrepasar de 2 meq/ litro.

    Sobredosis

    La primeras manifestaciones de la intoxicación
    aguda son los efectos colaterales magnificados y que aparecen a
    partir de concentraciones de 2 meq/ litro en sangre. La
    clínica comienza con nausea, vómito, diarrea,
    temblor grueso, ataxia, disartria, vértigos, somnolencia,
    desorientación temporal, visión borrosa,
    mioclonias, hipotonía muscular, hiperreflexia,
    convulsiones.

    El litio a dosis tóxicas produce arritmias y
    bloqueos en la conducción cardíaca,
    hipotensión e hipertensión, fracaso en la
    función renal.

    En tratamientos crónicos puede aparecer lesiones
    cerebelosas.

    Interacción con otras drogas

    El uso de litio y acetazolamida produce incrementos en
    su eliminación; sin embargo el uso conjuntamente con
    diuréticos osmóticos y xantinas incrementan los
    niveles séricos de litio(Tiazidas y
    clortalidona).

    Disminución de los niveles con triamterene y
    espirinolactona.

    En unión con alfa metil dopa puede darse
    incrementos en los niveles plasmáticos.

    Se incrementan los niveles de litio en caso de
    administración conjuntamente con antiinflamatorios tipo
    indometacina e ibuprofen.

    Cohen en 1974, escribe sobre el deterioro mental
    progresivo, rigidez, disforia y leucocitosis en casos de
    asociación de litio con haloperidol.

    La asociación con tioridazina y carbamazepina
    producen lesiones neurológicas severas caracterizadas por
    ataxia, temblor, hiperreflexia, fasciculación muscular,
    síntomas que revierten con la suspensión del
    tratamiento.

    ACIDO
    VALPROICO

    Farmacología y mecanismo de
    acción

    Este medicamento se encuentra en uso en Europa desde 1960
    y desde 1978 en USA y en America Latina.

    Su mecanismo de acción es a través de el
    aumento de la concentración del ácido
    gama-aminobutírico(GABA). El ácido valproico eleva
    las concentraciones del neurotransmisor inhibidor, como
    consecuencia de la inhibición del metabolismo del
    GABA.

    Farmacocinética

    El ácido valproico posee una absorción
    rápida por vía oral con una biodisponibilidad
    aproximada de 80 %. El pico de concentración
    plasmática se observa entre 1 a 4 horas y se retarda con
    estómago lleno. El volumen de
    distribución se encuentra entre 0,1 y 0,4 L/kg. La
    concentración del valproato en plasma con efecto
    terapéutico, está entre 50 y 100 ug/ml. Se liga a
    las proteínas plasmáticas en un 90%. La
    concentración en el LCR alcanza el 10% de la
    plasmática. Se metaboliza en hígado por
    conjugación, en menor medida por oxidación y por el
    sistema Citocromo P 450 CYP2C9. Se excreta por orina, heces y
    leche materna. Su vida media es de aproximadamente 15
    horas.

    Efectos secundarios

    Los principales efectos adversos se observan en el
    aparato gastrointestinal en el 16% de los casos y consisten en
    anorexia, náuseas, vómitos y diarrea. En el SNC
    puede verse sedación, ataxia y temblores. Es frecuente la
    elevación de las transaminasas hasta en el 40 % de los
    casos en forma asintomática.

    Usos

    En la Epilepsia Mioclónica y atónica se
    considera droga de elección. a) En las crisis de
    ausencia  (simples o complejas) el ácido Valproico
    son de elección. b) En las crisis generalizadas
    tónico clónicas. c) formas mixtas de
    epilepsia.

    Además se ha encontrado que el AVP es eficaz en
    el tratamiento de la manía aguda.

    Precauciones

    Se debe tener cuidado en las embarazadas, por que se ha
    reportado mayor incidencia de defectos del tubo neural en
    niños, así como cardiopatías congénitas, defectos
    orofaciales y en los dedos. Se contraindica su empleo en
    pacientes con insuficiencia hepática y Porfiria. En
    paciente con hipersensibilidad conocida al
    medicamento.

    Puede producir hepatoxicidad mortal, por lo que antes de
    iniciar el tratamiento debe hacerse una valoración de
    funciones hepáticas.

    Posología y
    administración

    Se administra por vía oral. La dosis inicial es
    de 15 mg/kg/día repartida en 2 o más tomas.
    Incrementos de 5-10 mg/kg/semana, hasta lograr el control deseado
    del paciente. Dosis máxima: 60
    mg/kg/día.

    Sobredosis

    La sobredosis puede producir sedación o coma. En
    este caso el tratamiento es de soporte, mantener una diuresis
    adecuada, favorecer la excreción del fármaco, el
    lavado gástrico es poco útil debido a la
    rápida absorción del AVP.

    Interacción con otras drogas

    El ácido valproico potencia la acción de
    los fármacos depresores del SNC. Incrementa la
    concentración del fenobarbital hasta el 40% cuando se
    administra simultáneamente, debido a la reducción
    del metabolismo del sistema CYP 2C9. La toxicidad de
    fenitoína puede aumentar en caso de administración
    conjunta por la misma razón. Junto con el clonazepan puede
    producirse un estado epiléptico de ausencia,
    debiéndose evitar su empleo simultáneo. Aumenta la
    acción sedativa del diazepam.

    4
    BENZODIACEPINAS (1)

    GENERALIDADES.

    ALPRAZOLAM

    CLONAZEPAM

    DIAZEPAM

    LORAZEPAM

    KETAZOLAM

    5 NEUROLÉPTICOS (1)

    CLASIFICACION QUÍMICA DE FARMACOS
    ANTIPSICÓTICOS-

    DOSIS INICIALES Y DE MANTENIMIENTO DE LOS
    ANTIPSICÓTICOS

    FENOTIAZINAS

    FLUFENAZINA DECANOATO

    PIPOTIAZINA

    LEVOMEPROMAZINA

    TIORIDAZINA

    BUTIROFENONAS

    HALOPERIDOL

    VARIOS

    CLOZAPINA

    BIBLIOGRAFÍA (1)

    (1) Para ver la monograsía
    completa seleccione la opción ¨Bajar trabajo¨ del
    menú superior

     

     

     

    Autor:

    Dr. Guillermo Bastidas Tello

    www.drbastidas.com

    Médico Psiquiatra

    Master en Neurociencias y Salud Mental

    Profesor de la Universidad
    Técnica de Ambato, República del Ecuador.

    Director del Centro de Reposo y Enfermedades
    Neuropsiquiatricas "Sagrado Corazón de
    Jesús"

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