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Biología del Gaba

Enviado por neptuno102



  1. Resumen
  2. Biología del Gaba
  3. Bioquímica del Gaba
  4. Receptores de Gaba
  5. Transportadores de Gaba
  6. Interneuronas gabaérgicas
  7. Gaba y epilepsia
  8. Conclusiones

RESUMEN

En el cerebro adulto, el equilibrio entre excitación e inhibición es una propiedad esencial que debe ser mantenida para evitar consecuencias patológicas.

En el cerebro mamífero adulto, las sinapsis liberadoras de GABA son la principal fuente de inhibición.

Es conocido que los agentes que bloquean al GABA generan convulsiones, mientras que agentes que aumentan la inhibición tienen efectos sedativos, anticonvulsivantes y acciones ansiolíticas.

También se ha implicado a la alteración del sistema mediado por GABA en alteraciones neuropsiquiatricas. El GABA también tiene acciones conocidas durante la ontogenia del sistema nervioso además esta bien documentado que en el cerebro inmaduro el GABA es excitador y que las sinapsis liberadoras de GABA son formadas antes que los contactos glutamatergicos en un extenso rango de especies y estructuras.

El GABA es un neurotransmisor fundamental en el equilibrio de lo homeostasis neuronal.

Palabras claves: GABA, interneuronas, neurotransmisión, epilepsia, receptores.

BIOLOGIA DEL GABA

El hombre siempre ha intentado comprender el misterio del pensamiento humano. Uno de los mas antiguos lemas de la filosofía occidental preconizaba: "conócete a ti mismo". Pocas máximas filosóficas son tan acertadamente coherentes con la historia del conocimiento del cerebro, marcada por controversias e interpretaciones diversas que ponen en duda tanto las convicciones religiosas como los miedos y las angustias de los seres humanos de todos los tiempos.

Para comprender en parte el funcionamiento del sistema nervioso y en finalmente el pensamiento humano debemos comprender todos los componentes que lo constituyen; uno de los aspectos fundamentales en el estudio de las neurociencias, es el dedicado a la neurotransmisión, mecanismo que permite que las células neurales se comuniquen entre si, es claro que este es un tópico muy extenso, pues se han descrito diversos tipos de neurotransmisores, inhibidores y excitadores, aquí hablaremos del GABA o acido gamaaminobutirico, transmisor inhibidor por excelencia.

El descubrimiento de la inhibición sináptica directa, con el GABA ha sido el primer ejemplo claro de una sustancia neurotransmisora inhibidora, el GABA fue identificado en el cerebro de los mamíferos hace alrededor de 50 años.

La identificación de las vía de biosíntesis y metabolismo para el acido gammaaminobutirico, mostró que la producción, liberación recaptación y metabolismo de esta sustancia ocurría en el sistema nervioso. Cuando el GABA fue aplicado a los nervios y células musculares de vertebrados e invertebrados se hallo que tenía claros efectos inhibitorios.

La dificultad para el entendimiento de la organización y el funcionamiento del sistema gabaergico es debido a la gran diversidad de anatómicamente y fisiológicamente distintas neuronas (1).

BIOQUIMICA DEL GABA

El GABA es metabolizado por la vía de la descarboxilación del glutamato, en la cual dos enzimas juegan un papel central. La enzima descarboxilasa de glutamato o GAD que cataliza la descarboxilación del L-glutamato a GABA. El GABA es convertido vía enzima GABA aminotranferasa a semialdehido succínico, el cual finalmente es oxidado a succinato. Dos isoformas de la enzima glutamato descarboxilasa son codificadas por dos genes diferentes, conocidas como GAD65 y GAD 67 son expresadas en las neuronas gabaergicas. (2)

RECEPTORES DE GABA

La mayoría de los efectos inhibitorios rápidos del GABA son mediados por el receptor ionotrópico de GABAa, un canal iónico activado por ligando. El complejo canal/receptor transduce la señalización por GABA iniciando un flujo de cloro hacia el interior de la célula, el cual hiperpolariza la membrana neuronal postsináptica.

El receptor de GABAa en una proteína pentamerica transmembranal, esta compuesta de cinco subunidades las cuales forman el canal iónico. Un gran numero de drogas psicoactivas ejercen sus efectos principalmente o exclusivamente por medio de los receptores de GABAa. Estas incluyen ansiolíticos, anestésicos, tranquilizantes y anticonvulsivantes.

Los receptores GABAa hacen parte de la superfamilia de receptores activados por ligando que incluyen los receptores nicotínicos de acetilcolina, receptores de glicina y los receptores de serotonina. A la mutación de los receptores GABAa se les ha implicado en la génesis de la epilepsia idiopatica generalizada, esto implicando los mecanismos de activación del receptor, la expresión, y trafico de los receptores sobre la superficie celular. (8).

Los receptores GABAb median los potenciales postsinápticos inhibitorios lentos mediados por GABA, estor receptores están acoplados a proteínas ligadoras de nucleótidos de guanina o proteínas G y ejercen la mayoría de las acciones fisiológicas por la vía de la modulación de la adenilato ciclasa o proteínas G activadas por potasio y canales de calcio, esto sugiere que los receptores de GABAb están localizados tanto presinapticamente como postsinapticamente, mientras la activación de los receptores de GABAb presinápticos son considerados a suprimir la liberación del transmisor por medio de la baja regulación de los canales de calcio activados por alto voltaje y los GABAb postsinápticos regulados por los canales de potasio rectificadores internos. (2).

Existe una variedad de receptores de GABA llamado GABAc, este es una canal iónico selectivo a cloro, pero es insensible al antagonista de los receptores GABA bicuculina.

A nivel de estructuras en el sistema nervioso, podemos mencionar la acción del GABA en el globo pálido, donde se ha logrado demostrar la existencia de receptores de acido gammaaminobutirico (GABAa y GABAb), allí la activación de los receptores metabotrópicos conducen a la disminución de liberación de neurotransmisor por la activación de autoreceptores y heteroreceptores y logrando la hiperpolarizacion de neuronas pálidas por la activación de receptores postsinápticos.(13).

TRANSPORTADORES DE GABA

La transmisión sináptica gabaergica es finalizada cuando el GABA es removido de la hendidura sináptica en cuestiones de milisegundos después de ser liberado. Aunque la difusión no puede ser olvidada, la mayoría de las moléculas del neurotransmisor son rápidamente recicladas por un sistema de recaptación celular de alta afinidad al sodio y proteínas transportadoras dependientes de cloro, localizadas en la membrana plasmática de las células gliales y en las terminales nerviosas presinápticas.

Existen cuatro transportadores para GABA, estos unidos a los transportadores de taurina y creatina constituyen una subfamilia de transportadores para neurotransmisor de sodio/cloro. Una disfunción en el sistema de transportes de neurotransmisores y entre ellos el transporte de el GABA se ha implicado en la patogenia de diversos desordenes neurológicos. (11).

INTERNEURONAS GABAERGICAS

Basado sobre estudios con la técnica de Golgi, Santiago Ramón y Cajal, proveo las primeras descripciones de diversos subtipos de interneuronas en la corteza cerebral y el hipocampo. En años mas recientes, se ha demostrado que estas coexisten bajo diferentes morfologías, conectividad, distribución, neuroquímica y propiedades electrofisiológicas.

Estas diferencias sugieren que cada uno de esos tipos juega papeles fundamentales en mecanismos fisiológicos y patológicos. En lo que respecta a la corteza cerebral podemos hallar interneuronas con sinapsis axosomáticas inhibitorias, sinapsis inhibitorias axoaxonales o células de Chandelier, sinapsis deshibitorias e inhibitorias axodendríticas, pero existen en la corteza las células neurogliaformes y células bipolares entre otras que son básicas para el funcionamiento de los circuitos inhibitorios en la corteza.

GABA Y EPILEPSIA

Mas de cuarenta desordenes convulsivos diferentes en los humanos han sido identificados y clasificados dependiendo de propiedades patofisiológicas y manifestaciones clínicas. La etiología de la epileptogénesis es limitada.

Se ha implicado la predisposición genética asociada a varios tipos de epilepsia, y algunos genes han sido identificados y que explican distintos desordenes convulsivos, pero los defectos de estos genes solo apoyan la génesis de la patología en algunos pacientes con epilepsia.

Las convulsiones se asocian con anormal y algunas veces descargas eléctricas masivas en el cerebro. Los mecanismos son pocos entendidos, al menos los mecanismos al nivel celular se caracterizan por hiperexcitabilidad de poblaciones neuronales, por eso se ha hipotetizado que un déficit en la transmisión sináptica inhibidora en el cerebro puede contribuir a la generación y a la expansión de las convulsiones. (6,7,10).

Como hemos visto hasta aquí, el mayor neurotransmisor inhibidor en el cerebro es el GABA y le sigue la glicina.

Pues se ha evidenciado que drogas antiepilépticas aumentan los niveles de GABA en el sistema nervioso central. La modulación de los receptores de GABAa principalmente, se han convertido en diana potencial para el desarrollo de drogas antiepilepticas(9)

CONCLUSIONES

Por otro lado se ha implicado a la disfunción del GABA en la esquizofrenia y otros desordenes neuropsiquiátricos, la esquizofrenia típicamente implica la alteración de el funcionamiento cognitivo, que incluye disturbios de las respuestas atencionales y del procesamiento normal de la información como también una alteración de la memoria declarativa.

Estos cambios son relacionados a disminuir la habilidad para habituar las respuestas selectivas de atención a los estímulos y puede reflejar un defecto en la modulación inhibitoria gabaergica, de la mano con estos conocimientos un estudio utilizando Tomografía por Emisión de Positrones (PET) demostró un incremento en el metabolismo basal en la formación hipocampal de los individuos esquizofrénicos, estos hallazgos son consistentes con un modelo en donde el sistema mediado por GABA en dicha región puede ser disfuncional en la esquizofrenia. .(4).

De igual manera falta mucho por comprender sobre los efectos tróficos del GABA durante la ontogenia del sistema nervioso, pues se comporta como factor importante en el neurodesarrollo, aunque algunos estudios sugieren que puede haber una participación de los receptores ionotrópicos de transmisor inhibitorio. (12).

La presencia de receptores de GABA en el globo pálido se ha implicado como actor importante en la enfermedad de Parkinson y en la regulación del umbral convulsivo, de la misma manera estudios recientes demuestran que fármacos antiepilépticos como la tiagabina pueden son funcionales en el globo pálido, conduciendo a nuevos interrogantes para entender el papel de esta estructura en la epilepsia. (13). Una mejor comprensión de la neurotransmisión inhibidora nos permitirá comprender mejor al sistema nervioso humano y de igual manera obtener mejores medicamentos para enfermedades donde las alteraciónes del GABA estan implicadas.

BIBLIOGRAFIA.

  1. Gupta A, Wan Y, MArkran H. Organizing principles for a diversity of gabaergic interneurons and synapses in the neocortex. Science, 2000 , 287, jan.. 273- 277.
  2. Bohme I y Luddens H. The inhibitory circuitry as target of antiepileptics drugs. Current Medicinal Chemistry, 2001, 8, 1257-1274.
  3. Owens D y Kriegstein A. Is there more to GABA than synaptic inhibition. Nature reviews neuroscience, 2002, vol 3,sep, 715-727
  4. Heckers S, Rausch SL, Gooff D y colaboradores. Impaired recruitment of hippocampus during conscious recollection in schizophrenia. Nature Neuroscience. 1998, 1, 318-323.
  5. Ben-Ari Y. Excitatory actions of GABA during development: the nature of the nurture. Nature neuroscience. 2002, vol 3,sep, 715-727
  6. Peña F y Tapia R. Seizures and neurodegeneration induced by 4-aminopyridine in rat hippocampus in vivo: role of glutamate and gaba mediated neurotransmission and of ion channels. Neuroscience. 2000, vol. 101, No. 3. 547-561.
  7. Meldrum B. neurotransmission in epilepsy. Epilepsia, 1995, vol 36, suppl. 1 , S30-S35.
  8. Macdonald RL, Gallagher MJ, Feng HJ, Kang J. GABA(A) receptor epilepsy mutations Biochem Pharmacol. 2004 Oct 15;68(8):1497-506
  9. Rogawski MA, Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs for the treatment of nonepileptic conditions. Nat Med. 2004 Jul;10(7):685-92.
  10. Rainesalo S, Eriksson K, Saransaari P, Keranen T. Uptake of GABA and activity of GABA transaminase in blood platelets from children with absence epilepsy. Neurochem Res. 2004 Oct;29(10):1873-7.
  11. Allen NJ, Karadottir R, Attwell D. Reversal or reduction of glutamate and GABA transport in CNS pathology and therapy. Pflugers Arch. 2004 Aug 24.
  12. Herlenius E, Lagercrantz H. Development of neurotransmitter systems during critical periods. Exp Neurol. 2004 Nov;190 Suppl 1:S8-21.
  13. Chen L, Yung WH. GABAergic neurotransmission in globus pallidus and its involvement in neurologic disorders. Sheng Li Xue Bao. 2004 Aug 25;56(4):427-35.

Por:

Luis Rafael Moscote Salazar. MD.

Facultad de Ciencias de la Salud.

Universidad Libre. Barranquilla. COLOMBIA.

Correspondencia:


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