Farmacología Endocrina

2. Insulina
3. Hipoglicemiantes
   orales
4. Antihiperglicemiantes
   Orales
5. Hormonas
   Esteroideas
6. Drogas utilizadas en el
   tratamiento de la osteoporosis
7. Drogas
   Antiretrovirales
8. Hormonas sexuales
   (Estrógenos y Progestágenos)
10. Referencias
    bibliográficas

1.
Insulina

Utilizada en el tratamiento de la Diabetes
mellitus. (Tipos 1 y 2)

En condiciones normales es producida por las células
β del pαncreas, cuyo principal estimulo
para la secreciσn de insulina es la glucosa y
otros azucares.

Diabetes mellitus

Tipo 1: se da más frecuentemente en
niños y
adolescentes y
los factores ambientales contribuyen al origen de la enfermedad,
superpuestos con factores hereditarios. Consiste en la falta de
producción total o parcial de insulina por
parte del páncreas. Generalmente existe un infiltrado de
linfocitos TCD+8 en los islotes de langherhans y también
se han encontrado anticuerpos dirigidos contra las células
β presentes en los islotes.

Tipo 2: se da mas frecuentemente en adultos y su
aparición es directamente proporcional con el aumento de
la edad (10% de las personas >65 años poseen la
enfermedad). La Diabetes Tipo 2 se define como un estado de
déficit de insulina absoluto o relativo, caracterizado por
hiperglicemia, glucosuria y complicaciones
microvasculares.

En la patogénesis y progresión de la
enfermedad están involucrados:

a- La resistencia a la
Insulina que es la incapacidad de los tejidos blancos
de responder a los niveles normales de Insulina
circulante.

b- El daño
progresivo en la función de
las células β del pαncreas que
lleva a la secreción anormal y deficiente de
Insulina.

c- Los factores de riesgo
ambientales incluyen obesidad,
inactividad física, edad
avanzada, historia previa de diabetes
gestacional.

La resistencia a la insulina precede por un largo
período al desarrollo de
esta enfermedad, que sigue una secuencia:

En la primera fase, los niveles de glucosa en sangre permanecen
normales y la resistencia a la Insulina aumenta en el tejido
muscular y adiposo. Para mantener la normoglicemia se eleva la
secreción de Insulina por parte de las células
β agravándose la resistencia.

En la segunda fase, la hiperglicemia post-prandial se
observa cuando la hipersecreción de Insulina no es lo
suficientemente adecuada para mantener normales los niveles de
glucosa en sangre.

En la tercera fase, la secreción de Insulina
declina debido a la falla de las células β
pancreáticas y da como resultado la hiperglicemia en ayuno
y la manifestación clínica de la Diabetes tipo
2.

Efectos generales de la insulina en el
organismo

Hígado

• Favorece: la glucólisis, la síntesis
  de glucógeno, la síntesis de proteínas.
• Inhibe: la β-oxidaciσn de
  ácidos
  grasos, la cetoacidosis, la lipólisis y la
  gluconeogenesis.

Músculo

• Aumenta el transporte
  de glucosa al interior de la
  célula al estimular la expresión de
  proteínas transportadoras.
• Induce a la enzima "Glucógeno sintetasa" e
  inhibe a la "Fosforilasa", por lo que favorece el
  depósito de glucógeno y
  energía.
• Estimula la captación de aminoácidos y
  promueve la síntesis de proteínas para el
  crecimiento muscular.

Tejido Adiposo

• Favorecen la lipogenesis y la entrada de glucosa a la
  célula.

Clasificación de los preparados de
insulina

Origen: bovina, porcina y humana.

Duración: rápida, intermedia y
prolongada.

La insulina porcina difiere de la humana en un solo
aminoácido, alanina en lugar de treonina en la
posición B30.

La insulina bovina difiere en tres aminoácidos,
además del cambio que
presenta la insulina porcina, en las posiciones A8 y A10 la
treonina e isoleucina estan reemplazadas por alanina y
valina.

La insulina humana desplazo el uso de las anteriores y
la misma se sintetiza por técnicas
de ingeniería
genética.

Insulinas de acción
rápida

Insulina regular ó cristalina: primera
insulina humana. Es una cristalización de la insulina
(transparente) con cloruro de zinc, ya que la insulina en el
páncreas se almacena con el zinc. Su inicio de
acción es a los 30-60 min si se administra por vía
sub-cutánea y es a los 5-15 min si se administra por
vía endovenosa. Alcanza concentraciones pico a las 2-4 hrs
y su acción dura de 6 a 8 hrs.

Insulina Lis Pro (de acción ultracorta):
es un análogo de la insulina donde se sustituyen dos
aminoácidos (lisina y prolina) en la cadena B, lo que
conlleva un cambio conformacional mejorando la velocidad de
absorción (Mas por vía sub-cutánea que la
insulina regular). De aspecto cristalino. Su inicio de
acción es en 5-15 minutos, el pico es a la 1 ó 2
hrs aproximadamente y la duración es de 4 a 5 hrs. Esta
variedad de preparación tiene la ventaja que puede ser
administrada inmediatamente antes de las comidas.

Insulinas de acción
intermedia

Insulina NPH (Neutral Protamin Hagedom): es una
suspensión de protamina a pH neutro que
por esta razón no necesita refrigeración para ser guardada. La
protamina al mezclarse con la insulina permite que la
absorción por vía cutánea se haga más
lenta. De aspecto lechoso, turbio. Su inicio de acción es
en 1-2 hrs, el pico es a las 6-12 hrs y la duración es de
18 a 24 hrs.

Insulina lenta: igual a la anterior, en la
práctica clínica la más usada es la insulina
NPH.

Insulinas de acción
prolongada

Insulina ultralenta: inicia su
acción entre las 4 y 6 hrs, tiene el pico entre las 14 y
20 hrs y la duración es de 20 a 36 hrs.

Glargina: inicia su acción en 2-5
hrs, alcanza concentraciones pico a las 5-20 hrs y su
duración es de 24 hrs.

Cinética

Absorción. Vías de
Administración

Las vías de administración son la intravenosa, la
subcutánea y la intramuscular. Esto es debido a que la
insulina es un péptido y por ende se degrada por enzimas
digestivas, razón por la cual su biodisponibilidad oral es
prácticamente nula. Cabe destacar que la vía
más usada es la subcutánea, excepto en casos de
emergencia donde la vía que se utiliza es la intravenosa,
siendo la insulina regular la única que puede ser
administrada por esta vía.

La absorción por vía subcutánea
puede variar hasta en un 25% y esto puede ser por la
concentración de insulina y la dosis; también los
masajes en la zona de inyección, el ejercicio y el
calor pueden
aumentar su absorción por aumentar el flujo
sanguíneo.

En la actualidad, existen varios sistemas que se
están desarrollando para la
administración de insulina por vía inhalatoria.
Hasta el momento, según los resultados, esta vía ha
demostrado ser efectiva y segura, pero aún no se dispone
para el uso generalizado.

Distribución

La insulina circula en sangre como monómero libre
y su volumen de
distribución se aproxima al del volumen
extracelular.

La vida media en plasma es de 5 a 8 minutos.

Metabolismo. Eliminación

Se degrada principalmente en hígado,
riñón y músculo. Alrededor de un 50% se
metaboliza en hígado. La insulina se filtra en los
glomérulos renales y se reabsorbe en los túbulos,
lugar donde también sufre desintegración. El
deterioro de la función renal prolonga la vida media de la
insulina.

Efectos adversos

Hipoglicemia: que se asocia a
sobre-dosificación, retraso en la ingestión de
glucosa y ejercicio sin ajuste de dosis.

Alergias y resistencia a la insulina: se produce
por proteínas extrañas en el caso de las insulinas
de origen animal ó por impurezas en las preparaciones. Se
define que hay resistencia a la insulina cuando el paciente
requiere + 100 U/día.

Lipodistrofias: puede haber atrofia e
hipertrofias; las mismas se producen por la lipogenesis exagerada
que puede ocasionar la administración de insulina. Generalmente no
se observan con el uso de insulinas humanas y si se rota el sitio
de inyección de la insulina.

Edema: que puede aparecer al inicio de
tratamiento en el sitio local de la inyección ó en
los miembros inferiores.

2. Hipoglicemiantes
orales

• Sulfonil – Ureas
• Meglitinidas

Sulfonil – Ureas

• 1ra Generación

Tolbutamida

Clorpropamida

Tolazamida

Ya estas drogas de 1ra
generación no se utilizan en la clínica debido a
que producían muchos efectos adversos y estas han sido
sustituidas por la aparición de nuevas drogas de 2da
generación. (Clorpropamida, sin embargo, era la más
utilizada)

Con respecto a la cinética de las de 1ra
generación es importante señalar que Clorpropamida
es la de mayor potencia y la que
posee la vida media mas larga (24-72 horas). Las demás son
de menor potencia y de vida media mas corta. Todas tienen
excreción renal, a diferencia de las drogas de 2da
generación que como se vera mas adelante tienen
excreción renal y fecal.

• 2da Generación

Glicazida

Glipizida

Gliburida (Glibenclamida)

Glimepirida

Cinética de las drogas de 2da
generación

Cabe destacar que Glibenclamida y Glimepirida son las
más utilizadas en la clínica por ser las de mayor
potencia y que todas las de 2da generación tienen
excreción renal y fecal.

Mecanismo de acción de las
Sulfonil-Ureas

• Su principal mecanismo de acción es estimular
  la liberación de insulina en la diabetes tipo II. Esto
  mediante la unión al receptor de k+ sensible al ATP
  presente en la célula β , lo que disminuye la
  conductancia del k+ , induce la despolarización del
  interior de la célula, se produce la entrada de Ca+2 y
  se activa el sistema de
  secreción de la insulina. (No sirven para el
  tratamiento de la diabetes tipo I porque la célula
  β "destruida" no va a producir insulina aunque se estimule
  a la misma con estas drogas).
• Estimulan la liberación de Somatostatina que
  inhibe la secreción de Glucagon (Hormona
  contrarreguladora de la insulina)
• A largo plazo, disminuyen la resistencia
  periférica a la insulina.

Efectos adversos

El principal efecto adverso es la
HIPOGLICEMIA

• La Clorpropamida (1ra generación) produce el
  mayor número de casos de hipoglicemia debido a su t1/2
  mas larga. Además, esta es capaz de inducir un
  síndrome de secreción inapropiada de la hormona
  antidiurética (HAD) y reacciones tipo
  disulfiram.
• La Glibenclamida es la segunda que produce más
  casos de hipoglicemia.
• Glipizida y Glimepirida son las que producen la menor
  incidencia de hipoglicemia.

Meglitinidas

Encontramos a la:

Repaglinida y Netaglinida

• Se unen a receptores de k+ (Igual al mecanismo de
  acción de las sulfonil – ureas).
• Rápido comienzo de acción.
• Su uso es en la Hiperglicemia Post-prandial
  debido a su efecto rápido pero NO sostenido.
• Por lo anterior, deben ser tomadas inmediatamente
  antes de las comidas.
• Hay que tener precaución con hepatopatias
  porque tienen metabolismo
  hepático.
• Se utilizan en combinación con las
  biguanidas.

3.
Antihiperglicemiantes Orales

Hay que señalar la diferencia entre las drogas
hipoglicemiantes y las antihiperglicemiantes. Las primeras buscan
disminuir la glicemia, mientras que las segundas impiden que esta
ascienda a niveles fuera de lo normal (> 110 mg/dl en
ayunas)

• Biguanidas
• Tiazolidinedionas
• Inhibidores de la alfa glucosidasa

Biguanidas

Fenformina

Metformina

• La Fenformina nunca se llego a utilizar ya que
  producía acidosis láctica.
• No estimulan la secreción de
  insulina.
• El mecanismo de acción es poco conocido:
  mejoran la sensibilidad a la insulina e inhiben la
  gluconeogenesis y la absorción intestinal de
  glucosa, es decir, impiden el aumento de la glucosa en
  sangre.
• Son efectivas en la diabetes tipo II, aunque a
  diferencia de los hipoglicemiantes, también pueden
  usarse en la diabetes tipo I.
• NO inducen Hipoglicemia.
• Contraindicaciones: daño renal, daño
  hepático, enfermedad vascular periférica,
  alcoholismo,
  enfermedad cardiaca, enfermedad pulmonar.

Tiazilidinedionas

Troglitazona

Ciglitazona

Pioglitazona

Rosiglitazona

• La Rosiglitazona es la más
  utilizada.
• El mecanismo de acción no es bien
  comprendido.
• Mejoran la sensibilidad a la insulina pero su efecto
  tarda varios días en aparecer. Aumentan la
  captación de glucosa basal y la que es estimulada por
  insulina en el músculo y el tejido adiposo, esto se
  explica porque incrementan la presencia de las proteínas
  transportadoras glut-1 y glut-4.
• Su uso es en la diabetes tipo II, pero pueden usarse
  en la tipo I.
• Son bien toleradas, NO inducen
  Hipoglicemia.
• Metabolismo hepático y excreción
  fecal.

Inhibidores de la alfa
glucosidasa

Acarbosa

Miglitol

• Miglitol es la más utilizada.
• Son inhibidores competitivos de las alfa
  glucosidasas, entre estas, la glucoamilasa, sucrasa, maltosa e
  isomaltosa que son enzimas encargadas de degradar y convertir
  los carbohidratos en moléculas más
  simples que si pueden absorberse.
• Por lo anterior, entonces, impiden la
  absorción de carbohidratos.
• Su uso: como tratamiento complementario de la
  diabetes mellitus .
• Como efectos adversos, tenemos que la presencia de
  mayor cantidad de azucares en el tubo digestivo fomenta el
  desarrollo bacteriano, por lo que hay flatulencias, dolor
  abdominal y diarrea.
• Se ha visto que incrementan las transaminasas
  hepáticas.

4. Hormonas
Esteroideas

Glucocorticoides

Sintetizados normalmente en el organismo por la corteza
suprarrenal.

Todos provienen de un precursor común, el
colesterol.

Por su característica de ser lipofilicas,
atraviesan todas las membranas celulares lo que les permite una
absorción completa en cualquier lugar del
organismo.

Antes de hablar de los diferentes glucocorticoides es
necesario señalar que estos también poseen cierta
actividad mineralocorticoide (retención de Na+ , agua y
excreción de K+) lo que puede acarrear alteraciones
importantes en el equilibrio
hidroelectrolitico del cuerpo.

Si bien existen drogas que poseen función
glucocorticoide y mineralocorticoide, existen otras que por el
contrario poseen muy poca o nula actividad mineralocorticoide, lo
que se traduce en menos efectos adversos sobre los
líquidos y electrolitos.

Entre los glucocorticoides más importantes,
encontramos:

– Hidrocortisona: de acción muy corta.

• Cortisol: tiene potencia leve y duración de
  acción breve.
• Prednisona Duración de
  acción
• Triamcinolona intermedia
• Fludrocortisona: ALTA acción
  mineralocorticoide (Hay que tener cuidado con los efectos
  adversos)
• Betametasona y Dexametasona: tienen una ALTA potencia
  antiinflamatoria, NO tienen actividad mineralocorticoide y
  tienen una duración de acción larga,
  haciéndolas glucocorticoides de mucha utilidad.

Aspectos cinéticos

• Absorción completa (muy
  lipofilicas)
• Unión a proteínas transportadoras de
  esteroides y albúminas
• Metabolismo hepático que origina metabolitos
  inactivos
• Excreción renal
• Vías de administración: oral, inhalada,
  tópica, parenteral, ocular, rectal.

(Los inhalados de mayor potencia son en orden de menor a
mayor potencia: Fluticasona, Beclometasona, Mometasona y
Triamcinolona.)

Los glucocorticoides se deben dar una vez al
día: 6 – 8 p.m. preferiblemente. (Algunos se
administran en días alternos, como la prednisona) El
tratamiento, para que haga algún efecto, debe ser
prolongado. En caso de retiro del medicamento, la
disminución de la dosis debe ser
progresiva.

Mecanismo de acción

• Síntesis de lipocortina, que inhibe a la
  fosfolipasa A2. La fosfolipasa A2 es una enzima que se encarga
  de liberar al acido araquidonico de las membranas celulares y a
  partir de este se sintetizan las prostaglandinas y tromboxanos.
  Por esta razón, al inhibir a la fosfolipasa A2,
  disminuye la síntesis de prostaglandinas que intervienen
  en un gran número de mecanismos inmunológicos,
  como por ejemplo, el aumento de la permeabilidad vascular y la
  extravasación de células inmunitarias a los
  tejidos.
• Formación de complejos
  proteína-proteína con API y NF-KB (en el
  núcleo celular): estos complejos son capaces de inhibir
  la síntesis de citoquinas pro-inmunitarias y
  colagenasas.
• Efectos anticrecimiento, antiinflamatorio e
  inmunosupresor.

(Por todo esto se puede ver que los efectos de los
esteroides son generalmente tardíos)

Efectos fisiológicos y
farmacológicos

• Inhibición de la migración leucocitaria, macrófagos
  principalmente, que produce aumento de los glóbulos
  blancos en sangre (Neutrofilia) e inhibición de la
  inmunidad celular que produce disminución del numero de
  linfocitos (Linfopenia).
• Inhibición de los macrófagos,
  basófilos y eosinófilos.
• Inhibición del complemento.
• Disminución del tamaño de ganglios y
  del bazo.
• Redistribución de la grasa que ocasiona
  obesidad central.
• Catabolismo muscular, de piel, hueso
  y tejido conjuntivo.
• Inhibición de la entrada de glucosa a la
  célula. Hiperglicemia.
• Gluconeogenesis, Lipólisis.
• Absorción de líquidos, Na+ y
  excreción de K+.
• Maduración pulmonar en el feto.

Usos terapéuticos de los
glucocorticoides

Por vía oral: terapia de reemplazo (falta
de producción del organismo); como antieméticos; en
el asma; enfermedades autoinmunes;
leucemias; linfomas; distrofia muscular; síndrome
nefrotico; rechazo de órganos.

Por vía oral inhalada: en el asma
principalmente.

Por vía nasal inhalada: rinitis
alérgica.

Por vía ocular: conjuntivitis
alérgica, iritis, queratitis, neuritis óptica,
lesión corneal.

Por vía tópica: dermatitis
alérgica de contacto, dermatitis seborreica,
psoriasis.

Por vía parenteral: lesión espinal
aguda, anemias, sepsis, edema cerebral (Hipertensión endocraneana)

Por vía rectal: hemorroides, proctitis,
colitis ulcerativa.

De acuerdo a la duración de la
acción:

Los de acción corta: como por ejemplo la
hidrocortisona, se usan principalmente en reacciones
alérgicas y anafilácticas.

Los de acción intermedia: como por ejemplo
la prednisona y la triamcinolona, se usan en trastornos
inmunológicos.

Los de acción prolongada: como por ejemplo
la betametasona y dexametasona, se usan ya en trastornos muy
específicos.

Efectos adversos

• Supresión del eje Hipotalamico hipofisiario
  (HHS). Al administrar continuamente glucocorticoides
  exógenos, no se liberan los factores que estimulan a la
  ACTH para que a su vez esta estimule la producción de
  glucocorticoides en la glándula suprarrenal. (>5 mg
  de prednisona por mas de dos semanas produce ya: letargia,
  debilidad, anorexia,
  nauseas, fiebre,
  artralgia)
• Inmunosupresión
• Ulceras pépticas
• Hipokalemia (Los de mucha acción
  mineralocorticoide)
• Miopatias
• Calambres (Por el catabolismo muscular y la
  hipokalemia)
• Osteoporosis, que puede producir fracturas de columna
  vertebral y costillas.
• Osteonecrosis.
• Retardo del crecimiento.
• Cambios de conducta
  (Psicosis)

Interacciones

• Vacunaciones, que significan un riesgo si se inhibe
  la inmunidad.
• Inhibidores metabólicos, que aumentan las
  concentraciones de los glucocorticoides.
• Estrógenos
• Digitalicos, que potencian la
  hipokalemia.
• Diuréticos, que potencian la hipokalemia e
  hiperglicemia.
• AINES, hay mas posibilidad de ulcera
  peptica.

5. Drogas
utilizadas en el tratamiento de la
osteoporosis

– Bifosfonatos

– Calcio

– Vitamina D

– Calcitonina

Bifosfonatos

Son las drogas más efectivas para el
tratamiento de la osteoporosis y siempre se utilizan junto a
la administración de calcio y vitamina D.

En su molécula, todos los bifosfonatos presentan
dos cadenas radicales:

R1= un grupo
hidroxilo (OH) que les permite unirse a los cristales de
hidroxiapatita en el tejido óseo. Esta afinidad es
bastante fuerte y estable, por lo que sin importar la vida media,
estas drogas pueden permanecer unidas por meses e incluso
años.

R2= generalmente un grupo amina (NH) que potencia la
actividad antirresortiva sobre el hueso. A mayor longitud de esta
cadena radical, mayor va a ser la potencia antirresortiva de la
droga.

En general, los bifosfonatos desaceleran el proceso
resortivo, inhiben a los osteoclastos (responsables de la
resorción ósea) y aumentan la mineralización
del hueso. Se ha encontrado que algunos reducen la incidencia
de fractura de cadera y de cuerpos vertebrales y otros que
únicamente reducen las fracturas de los cuerpos
vertebrales, lo cual debe ser tomado en cuenta al momento de
elegir la droga a administrar.

Encontramos dentro del grupo de los
bifosfonatos:

• Etidronato: Droga de 1ra generación. Aunque es
  utilizada para otros fines, actualmente NO se usa para el
  tratamiento de la osteoporosis,
  ya que esta no favorece la mineralización del hueso y
  aunque aumentaba la densidad
  ósea, el tejido óseo era frágil y por lo
  tanto muy propenso a las fracturas.
• Pamidronato: de 2da generación, al igual que
  la anterior, su uso es muy raro en la actualidad para tratar la
  osteoporosis.
• Alendronato (Fosamax®): es la droga más
  utilizada para tratar la osteoporosis. Tiene uso
  oral.
• Risedronato: es la segunda droga mas utilizada,
  también se da por vía oral.
• Ibandronato (Vía oral y EV)
• Zoledronato ó Acido Zoledronico (Vía
  EV)

Aspectos cinéticos de
importancia

• Todos los bifosfonatos administrados por
  vía oral tienen muy baja biodisponibilidad y los
  alimentos
  disminuyen su absorción por lo que deben darse lejos de
  las comidas.
• Tienen una t1/2 aproximada de 15-60
  minutos.
• Se acumulan en el hueso.
• Ibandronato y Zoledronato son las que pueden
  administrarse por vía EV, lo que las hace inadecuadas
  para el tratamiento de la osteoporosis. Sin embargo, son
  altamente utilizadas en las neoplasias que producen
  metástasis óseas y osteoporosis intensa, como por
  ejemplo, el cáncer de
  mama, el cáncer de
  próstata y el
  cáncer de pulmón. Se ha encontrado que si se
  usan tempranamente, demoran ó incluso impiden la
  destrucción ósea.

Mecanismo de acción de los
bifosfonatos

Inhibición de la enzima
farnesil-difosfatasa-sintetasa (presente en la vía de la
biosíntesis del colesterol) y papel
limitante en la actividad de los osteoclastos.

Indicaciones
terapéuticas

• OSTEOPOROSIS
• Enfermedad de Paget (Etidronato)
• Hipercalcemia por neoplasias.
• Destrucción del hueso por
  neoplasias.
• Mineralización y osificación ectopica
  (Neoplasias)

– Prevención o retardo de aparición de
metástasis óseas.

Efectos adversos

• Esofagitis: es el efecto adverso que más
  frecuentemente refiere el paciente y se produce con cualquier
  bifosfonato dado por vía oral.
• Desmineralización del hueso (Se observa con
  Etidronato)
• Fiebre, leucopenia, toxicidad renal (Se observa con
  los bifosfonatos administrados por vía EV)
• Irritación gástrica (Principalmente con
  Pamidronato y Alendronato)
• ¿Cáncer de pulmón? Se ha citado
  la mayor incidencia en pacientes que toman
  Risedronato.
• Pamidronato es el mas toxico para el
  riñón.

Calcio

Mineral del organismo, que en un 95% se encuentra
formando parte de la estructura de
los huesos.

Cinética

Absorción: se lleva a cabo en el duodeno y
en el yeyuno; solo se absorbe el 30% del calcio ingerido.
Además, este mecanismo de transporte requiere de la forma
activa de la vitamina D, por lo que es un error administrar
calcio si no hay actividad de esta vitamina.

Los alimentos favorecen la absorción y se ha
visto que durante la noche es mayor, por lo que se recomienda la
mayoría de las veces que las dosis de calcio se tomen
junto a la cena.

Excreción: renal, la cual es regulada por
la PTH (Paratohormona)

Encontramos distintas presentaciones de
calcio:

Vía oral: Ascorbato de calcio, Carbonato
de calcio (Puede cristalizar en riñón y estomago),
cloruro de calcio, entre otros.

El Citrato de calcio es el más soluble y el
que mejor se absorbe, especialmente en riñón;
además de que posee menos riesgo de producir litiasis
renal.

Vía EV: Cloruro de calcio, glubionato de
calcio, piroglutamato de calcio.

Dosis útil: 500 mg de calcio durante la
cena.

Indicaciones
terapéuticas

• Hipocalcemia
• Osteoporosis: ya que el aumento de calcio en sangre
  disminuye la secreción de PTH, que es la principal
  estimuladora de la resorción del hueso.
• Osteodistrofia renal.

Vitamina D

• Ergocalciferol (Vit. D2) "Fitohormona", se obtiene de
  plantas.
• Colecalciferol (Vit. D3)
• Calciferol o calcidiol (25 OH D3) "Debe aun ser
  activada en el riñón, por lo que no debe
  administrársele a pacientes con daño
  renal"
• Calcitriol (1,25 OH2 D3) "Es el de elección
  para Osteoporosis"
• Alfacalcidiol (1alfa OH D3)

Acciones Farmacológicas

• Absorción de Calcio y Fósforo en el
  intestino.
• Mineralización ósea ( Actividad
  Osteoblastica )
• Resorción ósea ( Actividad
  Osteoclastica )
• Reabsorción renal de calcio y
  fósforo.

Indicaciones
terapéuticas

– Hipoparatiroidismo

– Osteodistrofia renal

– Raquitismo y Osteomalacia

– Osteoporosis (Se usa Calcitriol)

Calcitonina

Humana

Salmón (20 veces más potente)

Efectos farmacológicos

• Inhibe la resorción ósea.
• Efecto hipocalcemiante, ya que favorece el deposito
  del calcio.
• Propiedades analgésicas.
• Administración parenteral o nasal (La
  vía parenteral suele producir muchos efectos adversos
  debido a la disminución del calcio en sangre y en el
  músculo)

Indicaciones
terapéuticas

• Enfermedad de Paget
• Hipercalcemia
• Osteoporosis
• Dolores producidos por neoplasias.

Efectos adversos

• Molestias gastrointestinales
• Enfermedades vasculares y dolor en el sitio de
  inyección

6.
Drogas Antiretrovirales

Análogos de nucleósidos inhibidores de
la transcriptasa reversa

Zidovudina

Lamivudina

Didanosina

No nucleosidos inhibidores de la transcriptasa
reversa

Efavirenz

Inhibidores de proteasas

Lopinavir

Kaletra®

Ritonavir

Análogos de nucleótidos

Tenofovir

Inhibidores de Fusión

Enfurvirtide

(Los análogos de nucleótidos y
nucleótidos son Pro-Drogas que deben sufrir
fosforilación en la célula, por lo que se toma en
cuenta su vida media intracelular)

Esquemas de tratamiento
utilizados

1.- Zidovudina + Lamivudina + Efavirenz

2.- Zidovudina + Lamivudina + Inhibidores de
proteasas

Kaletra® (Lopinavir + Ritonavir)

La combinación (Lopinavir + Ritonavir) se indica
debido a la capacidad que tiene el Ritonavir de inhibir
potentemente a la citocromo p450, por lo que se inhibe el
metabolismo del Liponavir y aumenta enormemente su vida media y
la de sus efectos.

3.- Tenofovir + Lamivudina + Kaletra® (Lopinavir +
Ritonavir)

Cabe destacar que los "no nucleosidos inhibidores de la
transcriptasa reversa", especialmente el Efavirenz, son
inductores e inhibidores de la citocromo p450, por lo que no
deben combinarse con "inhibidores de proteasas" que
también pueden inhibirla y aumentar la
toxicidad.

 Para ver la tabla
seleccione la opción "Descargar" del menú
superior

7. Hormonas
sexuales (Estrógenos y
Progestágenos)

Estrógenos

Naturales: Estradiol (El mas importante),
Estrona, Estriol (De uso para terapia de sustitución) y
Estrógenos conjugados.

Sintéticos: Etinilestradiol, Mestranol,
Quinestrol (Estos compuestos sintéticos tienen t ½
mas largas y son mas potentes; se usan principalmente como
anticonceptivos)

No esteroideos: Dietiletilbestrol,
Clorotrianiseno, Metalenestril.

Mecanismo de acción de los
estrógenos

• Se unen a los receptores citoplasmáticos
  α y β, por lo que activan el elemento
  de respuesta al estrσgeno (ERE) y promueven la
  transcripciσn y síntesis de
  proteínas.
• El receptor no unido tiene forma monomerica, al
  unirse a la hormona forma dimeros, los cuales tienen mayor
  afinidad y rapidez para unirse al DNA. El complejo DNA-Dimero
  recluta proteínas coactivadoras hasta la región
  del promotor para activar la trascripción. Por otra
  parte, la unión con un antagonista origina una
  conformación diferente que une correpresores que impiden
  la transcripción.
• Mecanismos "no genomicos" de los
  estrógenos: pueden unirse a receptores de membrana y
  activar la vía de la MAPkinasa, sin unirse al ERE y sin
  estimular la transcripción de genes y la síntesis
  de proteínas, generando, entre otras, las siguientes
  acciones:
  Producción de oxido nítrico (Estimulando la
  actividad de la enzima Oxido Nítrico sintetasa
  independiente de la transcripción de genes); y la
  unión al receptor α cardiovascular (Efecto
  protector).

Farmacocinética

El Estradiol se liga a SHGB (Hormona transportadora) y
albúmina; y se metaboliza a Estrona y Estriol en el
hígado. Tienen una excreción biliar con
reabsorción por circulación enterohepatica de
metabolitos activos (Por esta razón los compuestos
sintéticos tienen una t ½ mas larga).

La t ½ del estradiol es de pocos minutos mientras
que, por ejemplo, la

del etinilestradiol es de 13-24 horas.

Debido a que los estrógenos sufren metabolismo
hepático al ser administrados por vía oral a altas
dosis (Metabolismo pre-sistémico) tienen muchos efectos
hepáticos como la síntesis de algunas
proteínas y de triglicéridos.

Efectos fisiológicos

• Maduración sexual y crecimiento normal de
  la
  mujer.
• Proliferación del endometrio, aumento del
  numero de receptores para progesterona y además, pueden
  producir hiperplasia, razón por la cual los
  estrógenos nunca deben darse como drogas únicas,
  ya que, pueden causar la aparición de
  Cáncer)
• Aumenta la producción de moco
  cervical.
• Disminución de la resorción ósea
  (< Osteoclastos) y mayor formación de hueso (>
  Osteoblastos).
• Cierre de la placa epifisaria (Mujeres son de talla
  mas baja).
• Proliferación de tejido adiposo.
• Síntesis de proteínas en hígado
  (Factores coagulantes y anti-coagulantes; Angiotensinogeno, a
  cuyo aumento se le atribuye, en parte, la presencia de HTA en
  mujeres que reciben terapia estrogenica)
• Aumento de los Triglicéridos y las HDL, y
  disminución de las LDL.
• Aumento del colesterol y disminución de sales
  biliares, por lo que la bilis es mas espesa y hay mayor
  riesgo de Cálculos biliares.
• Efectos generales sobre el SNC.
• Vasos sanguíneos: Aumento de Oxido
  nítrico y disminución de Fibras musculares lisas
  (Efecto protector, Menos aterosclerosis).
• Retención de líquidos y
  edema.
• Aumento del tamaño de las mamas.
• Hiperpigmentación areolar.

Preparados estrogénicos

Administración oral, parenteral, transdermica y
local.

Oral: estrógenos equinos conjugados,
estradiol (forma micronizada) ó etinilestradiol (que no
tiene metabolismo hepático por lo que la t ½ es mas
larga). Los estrógenos conjugados son menos potentes que
los sintéticos.

Parches: evitan el paso por el hígado.
Tienen la ventaja de que tienen una liberación lenta y
sostenida. Generalmente se cambian 1-2 veces a la
semana.

Intramuscular: en aceite
(esteres de estradiol)

Locales: óvulos, cremas
vaginales.

Usos de los estrógenos

• Hipogonadismo primario (Estrógenos conjugados
  ó etinilestradiol.) Los estrógenos conjugados
  secuénciales ó continuos producen
  menstruación.
• Hormonoterapia Post-menopausica, mejoran el perfil
  lipidico, previenen y alivian la osteoporosis, el daño
  cardiovascular, la atrofia urogenital, la dificultad para
  concentrarse.
• Anticoncepción. Para este fin y siempre que la
  paciente tenga útero, los estrógenos deben usarse
  combinados con progestagenos para disminuir la incidencia de
  cáncer.
• Cáncer de Próstata: por retroalimentación negativa para
  LH.

Efectos Adversos

• Dependen de la dosis
• Carcinogenesis
• • Adenocarcinoma de Vagina
    (Dietiletilbestrol)
  • Anormalidades genitales en fetos.
  • Sin oposición: Cáncer de
    Endometrio (>riesgo 5-10 veces)
  • Cáncer de Mama. El riesgo aumenta 2% por
    año de uso, en menos de 4 años. Si su uso
    es por más de 5 años hay 35% de
    riesgo.
  • El riesgo es mayor en mujeres
    delgadas.
  • El riesgo se elimina luego de 5 años de
    suspender la terapia de restitución
    hormonal.
• Aumento de los triglicéridos.
• Migrañas.
• Colestasis. Enfermedades de la vesícula y
  vías biliares.
• Mayor riesgo de Trombosis venosa y ACV.
• Sangrado uterino post-menopáusico.
• Exacerbación de la endometriosis.
• Contraindicaciones: pacientes con
  cáncer, sangrado vaginal no diagnosticado, enfermedad
  hepática, trastornos tromboembólicos,
  várices en miembros inferiores, fumadores
  crónicos.

Moduladores selectivos del receptor de
estrógeno. Antiestrogenos.

La actividad de estas drogas depende del tejido en el
que actúen. A partir de esto, en algunos tejidos pueden
estimular positivamente a los receptores de estrógeno, y
en otros, bloquearlos e impedir la estimulación de
genes.

Raloxifeno

• Deriva del Benzotifeno.
• Se liga a receptores α y β de
  estrσgeno y bloquean la unión de
  estrógeno.
• Mantiene estructura ósea: agonista
  estrogenico.
• Mejora perfil lipidico: < colesterol < LDL >
  HDL. No modifica triglicéridos.
• Inhibe la migración de células
  musculares lisas.
• < Fibrinogeno.
• Actúa como antiestrogeno en útero y
  mama.
• No produce sangrado.
• Produce con mayor frecuencia calambres y trastornos
  tromboembolicos en miembros inferiores.

Progestágenos
(Progestinas)

Con la denominación de progestágenos se
incluye a un grupo de drogas de origen sintético que
tienen la propiedad
común de inducir modificaciones endometriales similares a
las producidas por la progesterona. Hoy en día
también se incluyen en esta denominación drogas que
tienen acciones similares a la progesterona en varios
órganos pero que en el endometrio producen modificaciones
diferentes, de tal forma que lejos de favorecer la
implantación del óvulo, la
imposibilitan.

Clasificación de los
progestágenos

De acuerdo a su origen y estructura química se les
clasifica de la siguiente manera:

A) Naturales

• Progesterona
• 17 Alfa Hidroxiprogesterona

B) Sintéticos

Análogos de 21 carbonos (Derivados de la
17 alfa progesterona)

Estos medicamentos tienen una gama de actividad muy
similar a la de la hormona endógena. Se utilizan con mayor
frecuencia junto con estrógenos para hormonoterapia de
restitución en post-menopausicas, y en otras situaciones
en las cuales se desea un efecto progestacional
selectivo.

• Caproato De Hidroxiprogesterona
• Acetato De Medroxiprogesterona
• Acetato De Clormadinona
• Acetato De Megestrol

Análogos de 19 carbonos (Derivados de la
19 nortestosterona)

Estos compuestos denominados "19-nor" han sido los
componentes progestagenos de los anticonceptivos orales combinados. Tienen una
actividad progestacional potente, de hecho, inhiben con mayor
potencia a las gonadotropinas, pero también muestran
varias actividades androgenicas y de otros tipos (son menos
selectivos) que se cree contribuyen a sus acciones
adversas.

Un sustitutivo etinilo en C17 proporciona
análogos de la 19-nor testosterona como:

• Noretindrona
• Noretinodrel
• Diacetato de Etinodiol

La adición de un grupo etinilo en C13 genera a
los "Gonanos":

• Norgestrel (Por adición de un grupo 13-etil a
  la Noretindrona)
• Desogestrel
• Gestodeno Tienen la actividad androgenica mas baja de
  los progestagenos
• Norgestimato

Un grupo Oxi en C3.

• Linestrenol

 Mecanismo de Acción de los
progestagenos

Similar al de los estrógenos. Se unen a
receptores intracelulares en forma de monómeros y se
fosforilan formando dímeros para luego activar secuencias
genomicas en el núcleo.

Los compuestos "19-nor" pueden unirse a los receptores
androgenicos y también a los receptores glucocorticoides y
mineralocorticoides.

Farmacocinética

Entre los naturales, destaca la Progesterona (producida
por el cuerpo lúteo y considerada la hormona protectora
del embarazo), la
cual, es una precursora de andrógenos y estrógenos,
tiene una t ½ de 5 minutos, se metaboliza en hígado
y tiene excreción renal.

Los sintéticos (Progestinas) tienen una t
½ mas larga de 7-24 horas pero esta varia en cada uno de
los distintos preparados.

Se metabolizan en hígado por oxidación,
reducción y conjugación con el ácido
glucurónico y se excretan por orina fundamentalmente
conjugados y una muy pequeña fracción como
molécula entera.

El Caproato de hidroxiprogesterona debe usarse solo por
vía parenteral debido a metabolismo hepático de
primer paso, mientras que el acetato de medroxiprogesterona, el
acetato de megestrol y el acetato de clormanidona son compuestos
activos por
vía oral y parenteral.

Los compuestos "19-nor" se absorben todos en forma
completa luego de la administración oral.

Efectos fisiológicos

• Supresión de la contractilidad uterina y de la
  menstruación.
• Proliferación de los acinos en las
  glándulas mamarias y desarrollo secretor en el
  endometrio. (Es la hormona que predomina en la fase secretora
  del ciclo
  menstrual). Por esto, se puede ver como difiere su
  acción en ambos tejidos, "Acción proliferativa"
  en el tejido mamario y "Acción secretora" en el
  endometrio. La progesterona y sus derivados inducen la
  transformación secretora del endometrio una vez que este
  ya fue proliferado por los estrógenos, pero en el caso
  de los compuestos sintéticos "19-nor", utilizados
  principalmente como anticonceptivos, el resultado final es un
  endometrio delgado que no es apto para la implantación
  del óvulo fecundado.
• Disminución de la generación de
  impulsos hipotalamicos y aumento de la amplitud de
  LH.
• Aumento de la temperatura
  corporal a mitad del ciclo menstrual.
• Aumento de la respuesta al CO2
• Efecto hipnótico y depresor sobre el
  SNC.
• Estimula la actividad de las lipoproteínas y
  el deposito de grasa < HDL > LDL.
• Favorece la acción de la insulina. Aumenta su
  respuesta a la glucosa y el almacenamiento de glucógeno.
• Compite con la aldosterona y por lo tanto disminuye
  la reabsorción de Na+.

Usos de los progestagenos

• Anticoncepción. Se administran solos ó
  con estrógenos en anticonceptivos orales. (Compuestos
  "19-nor")
• Hormonoterapia de restitución hormonal. Se
  administran combinados con estrógenos.
  (Hidroxiprogesterona y Acetato de
  Medroxiprogesterona)
• Dismenorrea.
• Endometriosis.
• Hemorragia uterina.
• Síndrome pre-menstrual.
• Con fines diagnósticos para probar la
  secreción de estrógenos.
• Cáncer de endometrio.

Efectos Adversos

Estos adquieren importancia cuando los
progestágenos son administrados en forma continua y por
períodos de tiempo
prolongado.

Los efectos adversos y las contraindicaciones
específicas de estas hormonas, principalmente los
compuestos sintéticos "19-nor", son las mismas que
serán estudiadas en el grupo de las drogas
anticonceptivas, debido a que este tipo de progestagenos, en su
mayoría, se encuentran formando parte de los medicamentos
utilizados con fines anticonceptivos.

8.
Anticonceptivos

Las drogas anticonceptivas están constituidas por
un grupo de hormonas semisintéticas y sintéticas
que tienen como finalidad prevenir el embarazo de forma temporal
y reversible. La fertilidad es inmediata al suspender su
uso.

Estas hormonas que se utilizan en la
anticoncepción son esteroides sintéticos, tanto
estrógenos como progestágenos, los cuales ya fueron
descritos en el punto anterior. La mayoría de los
anticonceptivos que se prescriben en el mundo contienen un
estrógeno y un progestageno.

Tipos de anticonceptivos

Por vía oral

Combinados: contienen un estrógeno y un
progestageno. Tienen la mayor seguridad
anticonceptiva.

Continuos con solo progestinas: generalmente se
empiezan a usar cuando los anticonceptivos combinados producen
muchas crisis de
migraña en las pacientes.

Secuénciales: el ciclo
terapéutico incluye dos clases de comprimidos: un
estrógeno solo durante los primeros 14 días del
ciclo, seguido por una combinación de
estrógeno-progestina en la fase final del
ciclo.

Por vía parenteral

Estrógenos y Progestagenos:
aplicación mensual intramuscular de estrógenos y
progestágenos de depósito con un tiempo de
eficacia de unos 25 días aproximadamente.

Únicamente Progestagenos:
aplicación trimestral de acetato de medroxiprogesterona
por vía intramuscular antes del día 5to del ciclo
y luego regularmente, cada 3 meses.

La administración IM tiende a causar muchas
cefaleas, nauseas y vomito.

Implantes

Hay que tener cuidado porque si pueden retardar la
fertilidad.

Post-coito

Con estrógenos solos o combinados con
progestagenos. Cabe destacar que su efecto anticonceptivo
disminuye con el paso de las horas, debe administrarse antes de
las 24-48 horas después del coito y se ha demostrado que
tienen una eficacia del
97%. Estas dosis altas de estrógenos a menudo producen
reacciones adversas intensas, entre ellas, cefaleas, calambres
en las piernas, cólicos abdominales, nauseas y vomito,
por lo que normalmente se reservan para situaciones de
emergencia.

Mecanismos de acción
anticonceptivos

Los mecanismos anticonceptivos de las hormonas sexuales
femeninas son los siguientes:

• Falta de ovulación: efecto inhibitorio
  sobre la liberación de LH y FSH, actuando sobre
  hipotálamo e hipófisis. La acción
  anovulatoria depende fundamentalmente del progestágeno,
  aunque se potencia entre si con el componente estrogenico del
  anticonceptivo.
• Acción endometrial: previamente se ha
  indicado que los progestagenos sintéticos ("19-nor")
  provocan cambios importantes en el endometrio que
  evitarían la implantación del
  blastocisto.
• Alteración del moco cervical: modifican
  las condiciones bioquímicas y biofísicas del moco
  haciéndolo hostil a los espermatozoides.
• Acción tubarica: falta de movilidad y
  secreción de las trompas uterinas, lo que compromete la
  nutrición de las mórulas
  provocando muchas veces la muerte de
  las mismas.

Efectos adversos

En contraste con otros medicamentos que se utilizan para
tratar enfermedades, estos fármacos por lo general se
emplean en una población relativamente joven y saludable,
de este modo, la consideración de posibles efectos
adversos tiene importancia especial.

Leves:

Nauseas, mastalgias, hemorragias intermenstruales,
edema, cefalea.

Moderados:

Sangrado intermitente (Spotting) con el progestageno
solo, aumento de peso, pigmentación de la piel, acne,
hirsutismo, dilatación ureteral, infecciones.

Graves:

Tromboembolismo venoso, ACV, ictericia, colecistitis,
adenomas hepáticos, cáncer de cuello
uterino.

Contraindicaciones:

• Fumadoras (Mujer
  fumadora mayor de 35 años no debe recibir
  anticonceptivos. Mucho riesgo de trombosis)
• Enfermedades tromboembólicas.
• Migrañas.
• Diabetes.
• Enfermedades hepáticas.
• Enfermedades de la vesícula
  biliar.
• Ictericia.

Referencias
bibliográficas

Hardman, J., Limbird, L., Molinoff, P., Ruddon, R.,
& Goodman, A. et al (1996). Las bases
farmacológicas de la terapéutica. México,
D.F.: McGraw Hill-Interamericana.

Guyton, A. & Hall, J. (2001). Tratado de fisiología médica.
México, D.F.: McGraw Hill.

Guido A. Finol Vaccariello

4to año de Medicina