Se realiza una revisión sobre la farmacología de la ketamina y uso clínico.

La ketamina es un agente anestésico intravenoso no barbitúrico que presenta propiedades únicas: estimula moderadamente el sistema cardiovascular y no deprime los reflejos faríngeos y laríngeos.

Produce un efecto analgésico valioso durante el postoperatorio y el puerperio inmediato, y en este sentido se puede asociar a técnicas de anestesia regional. Gran parte de los efectos de la ketamina se debe a su interacción con los receptores N-metil-D-aspartato y con los receptores opiáceos mu y sigma.

Hasta la actualidad no se han documentado casos de toxicidad hepática o renal y es por lo general bien tolerado por los pacientes; lo que permite su empleo en procedimientos terapéuticos frecuentes. La ketamina es útil en los procederes de corta duración, en procederes obstétricos y en la premedicación del paciente pediátrico. El empleo de ketamina ofrece ciertas ventajas en regiones poco accesibles y en zonas de catástrofes o de escaso desarrollo.

Se realiza una revisión de la farmacología de la ketamina y su uso clínico. Se describen sus características físicas y químicas, su farmacocinética, sus principales acciones farmacológicas, su empleo como agente anestésico en la práctica clínica; así como sus posibles indicaciones y contraindicaciones. Se menciona la (S+) ketamina, uno de los enantiómeros de la ketamina, y sus posibles ventajas como agente anestésico.

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La ketamina (KETALAR, KETAJECT, KETANEST, CI 581) es un anestésico intravenoso no barbitúrico de acción rápida y corta duración que fue introducida en la clínica por Corssen y Domino en 1965 (1). Produce un estado característico de catalepsia, analgesia, amnesia y sedación, que se ha dado en llamar anestesia disociativa. (2)

La anestesia disociativa ha sido descrita como una disociación funcional y electrofisiológica entre los sistemas límbico y talamoneocortical. El paciente permanece con los ojos abiertos, mantiene el reflejo de la tos, el corneal y el de deglución. (3)

La ketamina es un agente de bajo peso molecular, parcialmente soluble en agua, con un pKa cerca del ph fisiológico y una liposolubilidad 5-10 veces mayor a la del tiopental. Por esto es capaz de atravesar rápidamente la barrera hematoencefálica y producir un efecto máximo al minuto de administrado por vía endovenosa (4).

La ketamina se distribuye ampliamente en los tejidos (volumen de distribución de 3.1 l/kg).

El aclaramiento plasmático se halla estrechamente relacionado al flujo sanguíneo hepático, por lo que la administración de halotano u otras drogas que reduzcan el aporte sanguíneo al hígado, se verán acompañadas de una disminución del aclaramiento de ketamina. (5)

El metabolismo de la ketamina se produce en el citocromo P450 de los microsomas hepáticos y los metabolitos finales se excretan por vía renal, conjugados al ácido glucorónico (4). Uno de los metabolitos: la norketamina conserva una parte del efecto anestésico de la ketamina (20-30%). (6)

La ketamina se puede emplear por vía endovenosa, intramuscular, oral y rectal. Aunque las vías más utilizadas son las dos primeras.

Se produce como solución de clorhidrato de ketamina sódico (ph 3,5-5,5), bajo 3 formas de presentación diferentes: 10 mg/ml (1%), 50 mg/ml (5%) y 100 mg/ml (10%). La proporción al 1% se administra por vía endovenosa (EV) y las otras proporciones por vía intramuscular (IM).

En la premedicación frecuentemente se aconseja el uso de atropina (anticolinérgico) para contrarrestar el aumento de las secreciones y la sialorrea estimulada por la ketamina. (7)

El empleo de benzodiazepinas disminuye la incidencia de sueños desagradables durante el postoperatorio. El diazepam 0.15mg/kg oral o endovenoso y el flunitrazepam 0.03 mg/kg (EV) son útiles en este sentido.

La inducción se realiza en dosis de1-2 mg/kg endovenoso o de 5-10 mg/kg intramuscular. El mantenimiento se puede realizar mediante dosis intermitentes de 0.5 mg/kg intravenoso o de 3-5 mg/kg intramuscular (8). Para su uso en perfusión continua, se puede emplear en solución al 1 0/00, administrando de 2 a 4 mg/kg/h.

La ketamina administrada durante el preoperatorio en dosis de 6 mg/kg (vía oral) produce sedación adecuada en el paciente pediátrico. También se puede emplear con la misma finalidad en dosis de 0.3mg/kg por vía rectal (9), o en dosis de 3-4 mg/kg por vía intramuscular. Algunos autores recomiendan no utilizar atropina pues la frecuencia cardiaca puede aumentar de forma sinérgica con la ketamina, pudiendo producir taquicardia elevada (150 latidos/minuto o más).

Las dosis de ketamina pueden ser mayores en todas las entidades que cursan con aumento de la alfa-1-lipoproteína (sepsis, neoplasias, quemaduras), pues aumenta su volumen de distribución. (10)

Realmente resulta difícil encontrar un punto límite que nos indique el comienzo de la anestesia por ketamina, pues se produce un estado cataléptico que difiere de la anestesia general producida por otros agentes como el tiopental, el propofol o el halotano.

No obstante, podemos afirmar que no es un agente de inducción de acción rápida, no al menos si lo comparamos con el tiopental (30-60 segundos). Tras una inyección intravenosa de una dosis única de 2 mg/kg la anestesia quirúrgica se instaura a los 1-5 minutos, con un efecto máximo al minuto; dura aproximadamente 10-15 minutos y el retorno pleno de la conciencia aparece a los 15-30 minutos. El efecto analgésico, más duradero, se mantiene por aproximadamente 40 minutos. (4)

La ketamina produce una disociación funcional y electrofisiológica entre los sistemas límbico y talamoneocortical, en la que hay inhibición de áreas de asociación y de áreas talámicas; y excitación de áreas del sistema límbico y del hipocampo. La ketamina también inhibe áreas de la formación reticular medular y potencia los efectos del GABA (ácido gamma amino butírico) sobre el SNC. El efecto analgésico principal de la ketamina se atribuye a la acción sobre los receptores NMDA (N-Metil-D-aspartato) en el núcleo del tracto solitario y en menor medida a la estimulación de los receptores opiáceos mu () y sigma () del cerebro y la médula espinal (4). La ketamina actúa sobre los receptores NMDA inhibiendo su activación por glutamato, que es un neurotransmisor excitador del SNC (11). La acción sobre los receptores NMDA pudiera mediar el mecanismo de estimulación simpática central. En estudios con ratones se ha comprobado que la apnea producida por ketamina está relacionada a la acción sobre los receptores NMDA y receptores opiáceos. (12)

Al entrar la persona en el estado de disociación los ojos permanecen bien abiertos y se produce nistagmo horizontal por unos segundos, quedando después los globos oculares fijos en posición central. (7)

La ketamina produce un aumento del flujo sanguíneo cerebral, de la presión del líquido cefalorraquídeo (LCR) y del consumo de oxígeno por el tejido cerebral (5). Algunos autores consideran que la ketamina no reduce el flujo sanguíneo cerebral, sino que solamente lo mantienen dentro de rangos constantes, especialmente en pacientes con ventilación asistida. (13,14)

Durante el transoperatorio pueden ocurrir movimientos involuntarios y tónico-clónicos, no relacionados necesariamente a un nivel ligero de anestesia. Aspecto a tener en cuenta a la hora de administrar dosis suplementarias.

La recuperación de la anestesia se halla relacionada en el paciente adulto a diversos trastornos al despertar, sueños algunas veces desagradables, alucinaciones y delirio (3). La premedicación con benzodiazepinas reduce la incidencia de estos trastornos a límites aceptables y el empleo de tiopental puede terminar de manera rápida con las reacciones agudas. En el paciente pediátrico estas manifestaciones tienen por lo general un carácter benigno y poco frecuente. (10,15)

A diferencia de otros agentes intravenosos la ketamina produce una estimulación moderada del sistema cardiovascular. Se eleva la tensión arterial, la frecuencia y el gasto cardíaco. La causa de esta respuesta se atribuye a dos acciones diferentes: una estimulación central del sistema nervioso simpático y un efecto depresor directo sobre el miocardio. El efecto final puede variar con las condiciones del individuo y el empleo de otros fármacos (16). El efecto simpático central predomina cuando se emplea ketamina sola en dosis moderadas o cuando se asocia a fármacos como el pancuronio (PAVULON). El efecto depresor directo sobre el corazón predomina cuando se emplea la ketamina asociada al halotano; también en la anestesia epidural o en la sección medular, por inhibición de la transmisión adrenérgica. (4)

En la mayoría de los pacientes la tensión arterial comienza a elevarse a los 3-5 minutos después de la administración y comienza a declinar a los 10-20 minutos. Lo mismo ocurre a los 4-6 minutos de una dosis intramuscular. La frecuencia cardiaca se incrementa por lo general en un 20%, hay aumento de la contractilidad miocárdica y del consumo de oxígeno por el miocito. (4,7)

La vía de administración o los incrementos en la dosis por encima de 1mg/kg, no influyen significativamente en la magnitud de la respuesta presora. Los antecedentes personales de hipertensión arterial o la tensión al inicio de la inducción tampoco modifican el grado de hipertensión producido por la ketamina. (15)

La premedicación con diazepam o el empleo de halotano como coadyuvante anestésico reducen la estimulación cardiovascular. Por otra parte la asociación con pancuronio potencia el aumento de la tensión arterial y de la frecuencia cardiaca. (16)

Durante la anestesia con ketamina las vías aéreas se mantienen por lo regular permeables pues la musculatura oral conserva su tono, la lengua no cae, y se mantienen los reflejos laríngeos y faríngeos. (4) No se produce depresión respiratoria importante cuando se emplea a dosis clínicas. La mayor incidencia de apnea ocurre después de administraciones endovenosas rápidas y duran como promedio corto tiempo. (7) La ventilación es, por tanto, adecuada y las presiones de oxígeno (PO2) y de dióxido de carbono (PCO2) en sangre arterial se mantienen estables. (4)

Se produce cierto grado de dilatación bronquial, lo cual puede ser útil en pacientes asmáticos. Las secreciones bronquiales aumentan y puede existir sialorrea. La tos, el hipo y el laringoespasmo ocurren pocas veces y con mayor frecuencia en pacientes pediátricos. (9,15)

Hasta ahora no hay datos que indiquen toxicidad hepática o renal inducida por ketamina. Es un agente por lo general bien tolerado y útil en pacientes que han de someterse a procedimientos terapéuticos frecuentes como las curas de quemados.

La ketamina no afecta la motilidad uterina y atraviesa la barrera placentaria alcanzando concentraciones en el feto semejantes a las de la madre.

Puede producirse una discreta hiperglicemia (12%), de carácter leve comparada a la producida por tiopental (72%), que por lo general desaparece a las 2 horas.

Aparece un salpullido eritematoso transitorio en aproximadamente el 20% de los pacientes.

La ketamina produce un aumento de la presión intraocular que puede ser relevante en pacientes con glaucoma. (3,7)

Se conoce que la ketamina suprime la producción de mediadores de la inflamación por los neutrófilos (17) y reduce la migración de los leucocitos mediante una acción sobre los mediadores moleculares de la adhesión celular (18). La ketamina produce una inhibición directa de las citocinas en la sangre que podría potenciar su efecto analgésico. (19)

La ketamina también suprime la agregación plaquetaria. Posiblemente interfiriendo con la formación de inositol trifosfato. (20)

La ketamina es útil en los procederes diagnósticos y terapéuticos que requieran de analgesia superficial (no visceral), sobretodo en los repetitivos, debido a su baja toxicidad y buena tolerancia por los tejidos.

Por las propiedades farmacológicas descritas anteriormente la ketamina se puede considerar como una opción útil para el médico general, por lo general no habituado con el manejo de la vía aérea.

Se puede emplear como agente único o asociado a otras técnicas en la realización de procederes terapéuticos de corta duración como reducción de fracturas, curas de quemados, miringotomías, exéresis de pequeños tumores (lipomas, etc.), extracción de piezas dentarias, radioterapia a repetición, incisión y drenaje de: abscesos, hidradenitis, ántrax, etc.

La ketamina es un agente útil en los pacientes con irritabilidad de las vías aéreas: asmáticos, bronquíticos, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC).

En las pacientes obstétricas la ketamina proporciona analgesia durante el parto y en el puerperio inmediato y se puede utilizar como complemento de técnicas regionales. La ketamina puede ser una opción valiosa en la inducción rápida de la anestesia general en pacientes sometidas a cesárea, especialmente en casos que cursen con anemia grave, hipovolemia o sangramiento agudo.

La ketamina asociada a la anestesia regional produce una adecuada analgesia y sedación durante la realización de bloqueos nerviosos, y proporciona analgesia en caso de bloqueos inadecuados.

La anestesia por ketamina es de utilidad en pacientes de alto riesgo (ancianos, debilitados) y en pacientes que cursen con pericarditis, taponamiento cardíaco, deshidratación, broncoespasmo, inestabilidad cardiovascular o shock. (4,8)

La administración de ketamina en pequeñas dosis durante el transoperatorio disminuye la necesidad de analgésicos opioides durante el postoperatorio en diferentes intervenciones quirúrgicas (21,22,23). La mayoría de las veces este efecto se prolonga por un tiempo mayor incluso al tiempo de acción farmacológica de la ketamina (24). Se ha comprobado que el uso de pequeñas dosis de ketamina en intervenciones quirúrgicas abdominales, reducen de manera significativa el uso de morfina en el postoperatorio. (25)

Algunos estudios han mostrado que la ketamina a dosis pequeñas puede ser de utilidad en pacientes con trastornos de depresión que deban ser sometidos a intervenciones quirúrgicas. La ketamina ejerce un efecto antidepresivo postoperatorio en pacientes con trastornos de depresión; probablemente mediante su acción sobre los receptores NMDA (26). A los receptores NMDA se les atribuye un papel importante en la fisiopatología de la depresión y en el mecanismo de acción de los antidepresivos (27). Se piensa además que el alivio del dolor durante el postoperatorio puede contribuir a mejorar el estado depresivo. (26)

Estudios realizados en comunidades del Ártico y en las Islas Salomón en el Pacífico durante la década del 70, mostraron ciertas ventajas del empleo de ketamina en zonas de catástrofes, lugares apartados o poco accesibles y en zonas de escaso desarrollo. (28,29)

La ketamina puede también ser útil, sobretodo en niños, en diversos procederes diagnósticos como cateterización cardiaca, endoscopía, inyección de contraste para exámenes de imagenología. La ketamina intramuscular en dosis de 5-6 mg/kg de peso corporal es opción valiosa en la premedicación de los lactantes enfermos con cardiopatía congénita cianótica y aún en aquéllos en insuficiencia cardiaca. (9,30)

Como contraindicaciones para el uso de ketamina podemos mencionar: (4,7)

• Historia de reacciones adversas anteriores a la ketamina
• Enfermedades cardiovasculares como la insuficiencia cardiaca, aneurismas, hipertensión descompensada, infarto del miocardio reciente o angina inestable.
• Trauma abierto del ojo, glaucoma u otra entidad que curse con presión intraocular elevada.
• Las intervenciones quirúrgicas sobre la faringe, la laringe o la tráquea pueden ofrecer dificultades debidos a la permanencia de los reflejos de esta zona.
• Traumas craneales, tumoraciones cerebrales, hemorragias intracraneales, accidentes cerebrovasculares.
• Enfermedades endocrinas como el hipertiroidismo.
• Pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos (una contraindicación relativa).
• Valorar en alcohólicos o drogadictos.

Recientemente se ha introducido en el mercado la (S+) ketamina que constituye la forma pura de este enantiómero, con resultados prometedores. Es preciso recordar que los enantiómeros están relacionados con la estereoisometría de las moléculas, es decir con su configuración espacial. Dos enantiómeros comparten características físicas y químicas comunes pero pueden tener efectos biológicos diferentes (como los L-aminoácidos y los D-aminoácidos, por ejemplo).

Al parecer la (S+) ketamina puede ser más potente que la mezcla racémica de los dos enantiómeros que se emplean usualmente en clínica, mientras el enantiómero (R-) se relaciona estrechamente con una buena parte de los efectos indeseables. (4,31)

La (S+) ketamina se ha utilizado con éxito en el tratamiento de dolores resistentes a la terapéutica tradicional en pacientes con cáncer. Se reportaron buenos resultados mediante la administración continua por vía intratecal de (S+) ketamina a bajas dosis y morfina. (32)

La ketamina es un agente anestésico intravenoso no barbitúrico con propiedades únicas que ofrecen ciertas ventajas en zonas de catástrofes, lugares apartados o poco accesibles y en zonas de escaso desarrollo.

El conocimiento de la farmacología de este agente, así como sus principales indicaciones y efectos adversos provee al médico general de una herramienta valiosa para la realización de procederes quirúrgicos de urgencia en condiciones difíciles.

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Autor:

Estudiante de quinto año de Medicina de la facultad Finlay-Albarrán. Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana (ISCM-H).

Fecha de realización: 24 de junio de 2005