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Perspectivas de las vacunas contra el Cólera




    Perspectivas de las vacunas
    contra el Cólera*

     

    RESUMEN

    En este artículo se presentan las perspectivas de
    las vacunas contra el cólera con énfasis en su
    posible utilización en los países latinoamericanos.
    Se describen las características microbiológicas
    del agente, su autenticidad, los aspectos relevantes sobre
    serología tradicional y su respuesta inmune protectora, y
    se presentan datos
    epidemiológicos hasta diciembre de 1991. Posteriormente,
    se mencionan las inidicaciones de la vacuna parenteral y se
    analizan los resultados de las vacunas para el cólera en
    el ámbito latinoamericano.

    Palabras clave: cólera, vacunas, Latinoamérica

    Valdespino-Gómez JL.

    Isibasi-Araujo A.

    Hinojosa-Ahumada MA.

    Giono-Cerezo S.

    Perspectivas de las vacunas contra el
    cólera.

    Salud Pública Mex 1993; 35: 3-19.

     

    ABSTRACT

    Perspectives of cholera vaccines with emphasis in their
    possible usage in Latin American countries are discussed.
    Microbiology, antigenicity, relevant aspects of traditional
    serology, protective immune responses and epidemiological data up
    to December, 1991, are presented. Indications of parenteral
    vaccines are discussed. Finally, perspectives of usage of cholera
    vaccines in Latin America are analyzed.

    Key words: cholera, vaccines, Latin America

    Valdespino-Gómez JL.

    Isibasi-Araujo A.

    Hinojosa-Ahumada MA.

    Gionoi-Cerezo S.

    Perspectives of cholera vaccines.

    Salud Publica Mex 1993; 35: 3-19.

     

    El cólera es una enfermedad aguda e infecciosa
    que fue descrita antes de la época de Hipócrates en
    el siglo V a., de C. (1) Se describieron varias epidemias de esta
    enfermedad en Asia entre los
    siglos XV y XVIII. A mediados del siglo XIX John Snow, en
    Inglaterra,
    fue el primero en describir las medidas de prevención de
    la enfermedad a raíz de una epidemia ocurrida en Londres.
    (2) En 1833 Roberto Koch realizó el descubrimiento del
    agente causal, Vibrio cholerae, un bacilo curvo de gran
    movilidad. (3) Durante los siglos XIX y XX han ocurrido siete
    pandemias de cólera (1) de las cuales la segunda, tercera,
    cuarta y séptima afectaron el Continente Americano; (1,4)
    en la actualidad ocurre la transmisión de la
    séptima pandemia. El cólera es una de las causas
    más importantes de morbilidad y mortalidad en algunos
    países de Asia y Africa, y desde
    1991 también en Latinoamérica. (4-9)

    Esta enfermedad aguda es consecuencia de la
    infección intestinal causada por Vibrio cholerae 01,
    bacteria exclusiva de los humanos, que puede ser grave y que se
    caracteriza por la aparición brusca de diarrea acuosa
    y muy abundante, vómitos,
    deshidratación rápida, acidosis metabólica y
    choque hipovolémico; en casos graves no tratados es
    letal, con cifras que pueden llegar a exceder el 50 por ciento,
    pero que se reducen a menos del 1 por ciento si se aplica el
    tratamiento adecuado. (10,11)

     

    ASPECTOS
    MICROBIOLÓGICOS

    El género
    Vibrio incluye a bacilos Gram-negativos que miden de 0.5 a 0.8
    ‘m de diámetro por 1.4 a 2.6 ‘m de largo; hay
    formas involucionadas que usualmente se presentan en cultivos
    viejos (en fase estacionaria) o bajo condiciones adversas de
    cultivo. No forman endoesporas, ni microquistes; en medio
    líquido son móviles por flagelos polares. Son
    anaerobios facultativos, poseen ambos metabolismos, respiratorio
    y fermentativo. No fijan ni desnitrifican el nitrógeno,
    todos son quimiorganotrofos, muchos son capaces de crecer en un
    medio mineral con D-glucosa y
    cloruro de amonio y sólo unas cuantas cepas necesitan
    factores orgánicos de crecimiento. Los iones sodio
    estimulan el crecimiento en todas las especies y son un
    requerimiento para la mayoría; la mínima
    concentración necesaria es del orden de 5-700mM, por lo
    que muchas especies crecen bien en medios que
    contengan agua de mar.
    (12-14)

    Se encuentran en hábitats acuáticos con
    variedad de salinidad y son comunes en ambientes marinos; algunas
    especies se hallan en la superficie del agua y en la biota marina
    (desde organismos planctócnicos microscópicos,
    hasta crustáceos y peces).

    También se pueden encontrar en agua dulce, en
    donde sobreviven unas horas o hasta algunas semanas si se
    encuentra contaminada con materia
    orgánica y tiene pH entre 6 y
    9.

    Son susceptibles a la desecación, la
    ebullición, el cloro, otros desinfectantes y a
    antibióticos como las tetraciclinas. (12-14) La nomenclatura del
    género Vibrio ha sufrido cambios importantes. Los
    taxónomos han llevado a cabo estudios para clarificarla y
    han propuesto que la especie causante del cólera se
    denomine V. cholerae; las cepas puras que reaccionan con el
    antisuero contra el antígeno somático del grupo 01 son
    denominadas V. cholerae 01. Además, existen alrededor de
    otros 72 serovares y las cepas que pertenecen a ellos y que no
    reaccionan con antisueros para el grupo 01, son llamadas V.
    cholerae no-01. Del mismo modo, es más adecuado colocar a
    las bacterias
    bioquímicamente similares a Vibrio causante del
    cólera, que anteriormente eran llamados nags o ncvs (no
    aglutinantes o no coléricos, respectivamente) en el grupo
    V. cholerae no-01. (13,14)

    El antígeno O, somático, es un
    polisacárido típico de las bacterias
    Gram-negativas, que es un componente de la membrana externa de
    la
    célula. Las porciones lipídicas tienen
    actividad endotóxica y la especificidad antigénica
    depende de los polisacáridos. El antígeno O es
    importante para su diagnóstico, a diferencia del
    antígeno H (flagelar) que es compartido con muchos vibrios
    no patógenos; debido a que algunas cepas de V. cholerae
    que pertenecen a otros serovares también causan diarrea
    parecida al cólera, se debe identificar la presencia del
    polisacárido 01 de V. cholerae para tener el
    diagnóstico del cólera. (13,14)

    V. cholerae 01 incluye dos biotipos, el clásico y
    la variante El Tor. Los dos biotipos comprenden tres serotipos
    asociados al antígeno O: el Ogawa y el Inaba que son los
    principales y el Hikojima, que es raro. Estas especificidades se
    deben a la presencia de tres antígenos, llamados A, B y C;
    los tres serotipos tienen el antígeno A, el serotipo Ogawa
    además cuenta con el B, el Inaba tiene al C y el Hikojima
    incluye tanto al B como al C. El serotipo Hikojima es poco
    estable y sufre interconversiones, transformándose a
    menudo en uno u otro de los otros dos serotipos.
    (13-16)

    V. cholerae 01 tiene en su superficie una serie de
    estructuras
    que participan en la colonización de las células
    intestinales. Entre éstas están los
    lipopolisacáridos (antígenos 0), ya mencionados,
    los pili y varias hemaglutininas.

    Se conocen dos tipos de pili (o fimbrias), el Tcp (del
    inglés
    toxin coregulated pilus) y el Acf (del inglés accesory
    colonization factor). Son estructuras poliméricas formadas
    por varios tipos de proteínas,
    que se sugiere participan como factores accesorios en la
    colonización. (17,18)

    Las hemaglutininas de V. cholerae son similares a las de
    E. coli enterotoxigénica y juegan un papel importante en
    los mecanismos de colonización. Difieren en cuanto a la
    especificidad de eritrocitos que aglutinan, a la fase de
    crecimiento en que se expresan, su inhibición por
    azúcares libres y los requerimientos de cationes
    divalentes. La hemaglutinina principal del biotipo El Tor
    aglutina eritrocitos de pollo y es sensible a la D-manosa y la D-
    fructosa. El biotipo clásico contiene una hemaglutinina
    sensible a la L-fucosa. Se ha clonado una hemaglutinina llamada
    infrha (del inglés mannose-fucosa resistant cell
    associated hemagglutinin, hemaglutinina asociada a la célula,
    resistente a la manosa y fucosa) que parece formar parte de la
    estructura de
    los pili y estar ubicada en sus extremos. (17-19)

    Las cepas de V. cholerae 01 producen la toxina
    colérica, cuya acción
    sobre la mucosa del intestino delgado es la responsable de la
    diarrea característica de la enfermedad. La toxina
    colérica es una proteína oligomérica (84
    kDa) compuesta de una subunidad A1 (21 kDa), una A2 (7 kDa) y
    cinco subunidades B (10 kDa). Las subunidades B son las que se
    fijan al gangliósido GM1 ubicado en la membrana celular
    del epitelio del intestino delgado, que actúa como
    receptor de la toxina. La subunidad A1 penetra a la célula
    y activa al complejo enzimático adenilatociclasa, lo cual
    incrementa los niveles intracelulares de AMPC y la
    hipersecreción de sales y agua (figura 1). (20-23) Esto
    provoca diarrea secretoria con respecto al plasma, es decir, con
    concentraciones de iones Cl- y Na+ ligeramente inferiores a las
    del plasma; la concentración de bicarbonato es
    aproximadamente del doble y la de iones K+ es tres a cinco veces
    mayor que la plasmática. Los tres serotipos de V. cholerae
    producen esta toxina colérica y por ello el cuadro
    clínico que provocan es similar, aunque el biotipo
    clásico se asocia a un porcentaje mayor de cuadros graves.
    (23)

    Algunos vibrios producen otras toxinas: una toxina
    semejante a la Shiga (Shiga-like toxin), una toxina semejante a
    la termoestable (toxina st) de E. coli y varias hemolisinas. (24)
    Se han descrito vibrios con capacidad invasiva como es el caso de
    V. vulnificus.

    De enorme valor para el
    estudio epidemiológico de V. cholerae es su
    fagotipificación; el sistema que se
    emplea fue propuesto por Basu y Mukerjee (1978), y consta de
    cinco grupos de fagos.
    (25) El fago O 149 (perteneciente a fago IV clásico)
    está relacionado con la cepa Ogawa 154 biotipo
    clásico, es resistente a tris y edta e inhibe la síntesis
    de dna. Este mismo fago lisa todas las cepas de V. cholerae
    clásico, en cambio las
    cepas de V. cholerae El Tor son resistentes. El contenido de
    lipopolisacárido de la superficie celular es semejante
    para ambos biotipos, pero en las cepas El Tor hay menos
    hexosamina y carecen de galactosamina, de manera que se altera el
    receptor para el fago O 149 y por ello esas cepas son
    resistentes. (25)

    V. cholerae clásico nih 41 tiene los fagos V.
    cholerae A1 y V. cholerae A2 que lisan a las cepas El Tor y de
    donde se han obtenido sondas para hacer pruebas de
    hibridación de dna; V. cholerae A1 y V. cholerae A2
    están íntimamente relacionados con el fago kappa V.
    cholerae.

    Los genotipos de V. cholerae 01 circulantes descritos en
    la actualidad (26) forman tres grupos que tienen patrones
    diferentes para enzimas de
    restricción y éstos son:

    1) Cepa El Tor del Golfo de México

    2) Cepa australiana

    3) Cepa de la pandemia americana (El Tor)

    Con ribotipos del 1 al 16 se encontró que las
    cepas de México corresponden al ribotipo 14; otra cepa
    mexicana aislada en 1983 fue del ribotipo 12, la de Perú
    de 1987 se identificó como del ribotipo 11 y la actual de
    1991 es del 5. Estas técnicas
    dan patrones numerados arbitrariamente y debe profundizarse el
    empleo de
    sondas y técnicas de ribotipificación para la
    diferenciación de clonas como marcadores
    epidemiológicos. (26,27)

     

    ANTIGENISIDAD DE VIBRIO CHOLERAE
    01

    La respuesta protectora contra V. cholerae 01 incluye:
    a) lipopolisacáridos, b) hemaglutininas y pili, c)
    proteínas de la membrana externa y d) toxina
    colérica.

    Los lipopolisacáridos ya fueron mencionados con
    respecto a la adherencia a las células intestinales. Hay
    amplia evidencia en humanos y en modelos
    animales sobre
    su inmunogenicidad y la estrecha correlación entre los
    anticuerpos anti-lipopolisacárido y la protección.
    (22,28,29)

    Los pili y las hemaglutininas intervienen también
    en la adherencia bacteriana y son antígenos inductores de
    respuestas protectoras. Las cepas con hemaglutininas son
    virulentas en modelos animales, en tanto que las cepas mutantes
    deficientes en estas estructuras se asocian a cuadros leves y
    pueden ser candidatos para el desarrollo de
    cepas de vacunas atenuadas como es la SB001. (30,31)

    Las proteínas de la membrana externa son
    inmunogénicas, sin embargo su posible papel protector no
    ha sido lo suficientemente estudiado. Se ha descrito la Omp V
    (inglés, outer membrane protein Vibrio) que estimula la
    producción de anticuerpos que pueden ser
    detectados mediante inmunoelectrotransferencia.
    (30-32)

    La toxina colérica es importantísima en la
    patogénesis de la enfermedad y la presencia de anticuerpos
    específicos antitoxina es de gran utilidad en el
    diagnóstico serológico; sin embargo, recientemente
    se ha cuestionado su importancia real en originar la respuesta
    protectora más importante en el cólera.
    (33)

     

    SEROLOGÍA TRADICIONAL

    La infección por Vibrio cholerae 01 origina la
    formación de varios tipos de anticuerpos que se pueden
    detectar en el suero del paciente.

    Algunos de estos anticuerpos se forman contra los
    antígenos somáticos de la bacteria y se pueden
    medir por varios métodos,
    desde el tradicional de aglutinación recomendado por
    Achard en 1897, hasta los inmunoenzimáticos más
    recientes como el elisa que utiliza como antígeno al
    lipopolisacárido preparado con la cepa 35A3 de V. cholerae
    Inaba y purificado por el método de
    extracción con fenol y agua. De especial interés es
    el método que permite demostrar el efecto vibriocida de
    los anticuerpos (con la contribución del sistema del
    complemento), ya que correlacionan muy bien con la presencia de
    una infección sintomática y también con
    el estado de
    resistencia.
    (34)

    La adhesión de V. cholerae 01 al tubo intestinal
    favorece la elaboración de la toxina colérica, que
    da lugar a la formación de anticuerpos en personas
    convalecientes de la enfermedad o en infectados
    asintomáticos. Para conocer estos niveles de antitoxina en
    el suero existen varios métodos; Sack y Huda realizaron
    estudios para determinar la utilidad de la prueba de Elisa en la
    detección de antitoxina en suero. En uno de sus experimentos
    hicieron pruebas cruzadas tanto de la toxina de V. cholerae (ct)
    con antisueros homólogos y con antisueros anti-LT de E.
    coli, así como los casos contrarios. (35)

     

    INMUNIDAD

    Los mecanismos de protección en el cólera
    no están claramente estudiados; las hipótesis postulan que se realiza mediante
    anticuerpos que bloquean adhesinas, las cuales serían
    básicas para la colonización de las células
    intestinales o mediante la inhibición de la movilidad al
    adherirse al flagelo polar de la bacteria. (36-38)

    Varias investigaciones
    realizadas por autores como Glass y Clements (39-40) han dado a
    conocer con detalle la cinética y duración de la
    respuesta de anticuerpos en el suero del paciente con
    cólera. Tanto en estudios hechos en voluntarios humanos
    como en infecciones naturales, los casos de enfermedad
    correlacionan mejor con los títulos de anticuerpos
    vibriocidas que con los de antitoxina. Sin embargo, los
    títulos elevados de antitoxina son un indicador sensible
    de infección reciente. Para la interpretación es conveniente recordar que
    los niveles de antitoxina disminuyen rápidamente en los
    casos tratados con antibióticos, y que esto no ocurre con
    los anticuerpos vibriocidas.

    En la costa del Golfo de Texas (41) se informó
    que el 14 por ciento de 559 voluntarios sanos tenían
    niveles significativos de anticuerpos vibriocidas (V. cholerae 01
    Inaba) y el 6.8 por ciento de antitoxina contra Vibrio cholerae.
    Para tratar de explicar estos niveles de anticuerpos antitoxina
    debemos recordar que las toxinas LT de E. coli y la CT de V.
    cholerae son muy semejantes. Waschmuth en 1977 demostró
    títulos significativos de antitoxina LT de E. coli en
    individuos de una zona endémica; sin embargo
    también observó que los títulos de
    anticuerpos anti L-T de E. coli no se elevan consistentemente
    durante infecciones por ese mismo organismo.

    En ocasiones los niveles de anticuerpos vibriocidas son
    más elevados en individuos expuestos al agua de mar, como
    pescadores o manejadores de pescados y mariscos, y el nivel de
    antitoxina en suero es mayor en individuos que consumen mariscos
    crudos con frecuencia.

    Debido a que los vibrios no invaden el epitelio
    intestinal y la toxina actúa localmente, los estudios
    recientes sobre la respuesta inmunológica se han enfocado
    a medir anticuerpos en el lumen intestinal, la membrana mucosa y
    la superficie intestinal, en lugar de hacerlo a nivel
    sistémico. La inmunidad a infecciones entéricas en
    animales está íntimamente relacionada con la
    presencia de IgA en la luz intestinal,
    que mantienen fuera de la superficie a los organismos
    patógenos y sus toxinas. (42,43) Otros mecanismos no
    identificados deben estar relacionados, pero la respuesta inmune
    local es sin duda de vital importancia en el humano. En algunas
    investigaciones se ha encontrado durante el cuadro agudo un
    marcado aumento local en la IgA antitoxina y
    antilipopolisacárido y un regreso rápido a los
    niveles basales, de manera que su determinación no es
    útil con fines diagnósticos.

     

    EPIDEMIOLOGIA

    El reservorio natural de V. cholerae es el hombre,
    aunque las observaciones recientes en Estados Unidos y
    Australia sugieren la presencia de reservorios ambientales. No se
    ha encontrado ninguna especie infectada en forma natural, por lo
    que se emplea el conejo para la prueba de asaligoda y el
    ratón lactante por inoculación
    intragástrica, ya que son susceptibles a infecciones
    experimentales. El cólera se mantiene siguiendo un ciclo
    de transmisión hombre-medio
    ambiente-hombre. Se desconoce la forma en que sobrevive el
    microorganismo
    durante los periodos inter-epidémicos, aunque es probable
    que los organismos marinos jueguen un papel importante. Muchos
    pacientes eliminan vibrios por unos días cuando han
    recibido tratamiento con antibióticos, y sin el
    tratamiento la duración de su excreción es de una a
    dos semanas. (12-44)

    La dosis mínima infecciosa es de 100 millones de
    bacterias, aunque puede variar y la susceptibilidad depende del
    hospedero. Durante los brotes el mecanismo de transmisión
    más frecuente es la ingestión de agua contaminada
    con vómitos o heces de pacientes, así como de
    alimentos
    contaminados al haber estado en
    contacto con agua, manos y moscas portadores de V. cholerae.
    Tanto V. cholerae clásico como el biotipo El Tor pueden
    persistir en el agua por
    largo tiempo;
    así, la ingestión de alimentos crudos o mal cocidos
    procedentes de aguas ocasiona brotes o epidemias.
    (12-44)

    En Bangladesh, Glass y su grupo (40-42) han realizado
    estudios muy detallados para conocer la epidemiología del
    cólera en el área rural, donde por ser
    endémico presenta un comportamiento
    diferente al descrito para las áreas no endémicas.
    El cólera no es frecuente en lactantes, pero sí en
    niños
    de 2 a 9 años y es más común en mujeres que
    en hombres. La hospitalización ocurre con menos frecuencia
    de lo esperado, lo cual sugiere que se genera cierta inmunidad
    sobre todo a la enfermedad grave. Para determinar los factores
    predisponentes a la colonización por V. cholerae y a la
    enfermedad clínica, se detectaron los niveles de
    anticuerpos antitoxina, los vibriocidas y los anti-
    lipopolisacáridos en el suero y la leche materna;
    se consideró también el grupo sanguíneo y el
    estado nutricional.

    Los resultados de estas investigaciones son por
    demás interesantes. Los títulos elevados de
    anticuerpos vibriocidas en suero se asociaron a
    disminución en las tasas de colonización, pero no
    los de antitoxina; los niveles de antitoxina y anti-LPS en la
    leche materna se asociaron a protección contra la
    enfermedad, pero no contra la colonización en lactantes;
    los grupos sanguíneos resultaron involucrados en la
    predisposición al cólera, y el estado de nutrición
    pareció no tener ninguna participación en la
    evolución de la enfermedad.

    Mediante estudios epidemiológicos se ha mostrado
    una correlación inversa entre los casos de cólera y
    la presencia de anticuerpos vibriocidas en la población, así como incremento de
    estos anticuerpos con la edad de los individuos que viven en las
    zonas endémicas. Se considera que los anticuerpos
    vibriocidas en una población reflejan protección en
    contra de la enfermedad, lo cual no implica que sean los
    únicos que confieran dicha protección y mucho menos
    que un mayor título corresponda a una mayor
    protección.

    El mecanismo de protección inmunológica
    propuesto para las vacunas preparadas con bacterias completas
    inactivadas administradas por vía parenteral, es la
    generación de anticuerpos anti-LPS de la clase IgM con
    actividad vibriocida, puesto que no inducen anticuerpos
    antitoxina. Por otra parte, la ausencia de síntomas
    sistémicos e inflamación intestinal en la
    infección por V. cholerae, permite pensar que ésta
    es provocada fundamentalmente por la acción intraluminal
    de la toxina colérica en el yeyuno, por lo que algunos
    investigadores consideran que la vacuna anticolérica ideal
    debe ser del tipo que permita la inducción de inmunidad intestinal.
    (22,45-47)

    Como ya se ha mencionado, el cólera
    originó epidemias en América
    durante el siglo XIX y la trasmisión desapareció
    durante cien años. (1) En el presente siglo, el
    cólera en Estados Unidos se registró por primera
    vez en 1973 en la costa texana del Golfo de México; en
    1978 hubo ocho casos en Lousiana; en 1981, 16 casos en Texas y en
    1983 se encontró un caso en una turista estadounidense que
    visitó Cancún, México. Entre 1973 y 1990 se
    han confirmado 57 casos autóctonos de cólera en
    Estados Unidos. (48-50) Antes de 1991 existen sólo dos
    antecedentes de la presencia del agente del cólera en
    Sudamérica: en octubre de 1978 se informó el
    asilamiento de Vibrio cholerae 01 en el drenaje de Río de
    Janeiro, aunque no se observaron infecciones en seres humanos;
    (44) en 1988 se publicó la ocurrencia de dos casos de
    diarrea en turistas estadounidenses que visitaron Perú, a
    los que se les aisló V. cholerae 01 no toxigénico.
    (51)

     

    SITUACION
    EPIDEMIOLOGICA DEL COLERA EN 1991

    Situación mundial del
    cólera

    Durante el repunte del cólera ocurrido desde 1991
    se registraron 519 233 casos en cuatro diferentes continentes,
    distribuidos en 52 países, con tasa a nivel mundial de 100
    casos por millón de habitantes. En este periodo ocurrieron
    16 793 defunciones asociadas a cólera; la
    proporción de casos letales fue de 3.2 por ciento de los
    casos. (52)

    Este año será recordado como el año
    que el cólera reingresó al Nuevo Mundo y el
    Continente Americano fue sin duda el más afectado durante
    1991, ya que acumuló 70.5 por ciento del total de casos
    notificados para ese año. En América, durante 1991,
    ocurrió un total de 366 282 casos en 14 países a
    los se asociaron 3 896 defunciones; la tasa continental fue de
    521 casos de cólera por cada millón de habitantes y
    la letalidad del 1.0 por ciento. En Perú se concentraron
    el 82.3 por ciento de los casos, en Ecuador el
    12.0 por ciento, en Colombia el 3.0
    por ciento y el 2.7 por ciento restante se distribuyó en
    los otros 11 países; los más afectados en
    términos de tasas por millón de habitantes fueron
    Perú (14 173), Ecuador (4 324), Panamá
    (507), Guatemala
    (407) y Colombia (371). De acuerdo con la proporción de
    defunciones ocurridas, la lista la encabeza Bolivia, en
    donde fallecieron el 6.8 por ciento de los pacientes y le siguen
    Chile con 4.8 por ciento, El Salvador con 3.7 por ciento y
    Panamá con 2.5 por ciento (cuadro I).

    Africa concentró 27.3 por ciento de los enfermos
    en el mundo durante 1991, donde ocurrieron 140 072 casos en 19
    países, a los que se asociaron 12 618 defunciones. En este
    continente la tasa es de 527 casos por cada millón de
    habitantes. La proporción de letalidad es la más
    alta del mundo pues el 9.0 por ciento de los casos llegan a ser
    fatales. En un análisis interno, las proporciones de casos
    se distribuyeron como sigue: en Nigeria el 39.5 por ciento, en
    Zambia el 12.8 por ciento, en Chad el 9.6 por ciento, en Ghana el
    8.9 por ciento, en Malawi el 5.7 por ciento, en Angola 5.6 por
    ciento y el 17.9 por ciento restante se distribuyó en 13
    países. En términos de tasa por millón de
    habitantes, Chad presentó la tasa mayor con 2 482 casos,
    siguió Benín con 1 089 y Malawi con 1 043. Los
    países más afectados por la proporción de
    defunciones fueron Liberia y Malawi, en donde hasta el 30.3 por
    ciento de los casos han sido fatales; en Costa de Marfil la
    letalidad alcanza el 27.5 por ciento, en Uganda 25.6 por ciento,
    en Camerún 20.5 por ciento, en Burkina Faso 14.9 por
    ciento, en Nigeria 13.1 por ciento y en Niger 11.3 por ciento.
    (52)

    El Continente Asiático notificó 2.4 por
    ciento de casos ocurridos durante 1991, con un total de 12 568
    sujetos enfermos de cólera en 13 países, a los que
    se asociaron 270 defunciones. La tasa es de cuatro casos por
    millón de habitantes y la proporción de letalidad
    indica que 2.1 por ciento ellos llegaron a fallecer. Indonesia
    fue el país que acumuló 49.3 por ciento de los
    enfermos de cólera registrados, India 26.6 por
    ciento, Iraq 6.9 por
    ciento y Nepal 3.7 por ciento, el 13.5 por ciento restante se
    distribuyó en nueve países. En términos de
    tasa por millón de habitantes, los países
    más afectados fueron Bután con 291 casos, Cambodia
    con 98, Iraq con 49 y Nepal con 26.

    Los países con mayor número de defunciones
    fueron Cambodia (12.6% casos letales), Bután (4.5%), Sri
    Lanka (2.9%) y la India (2.5%). (52)

    Europa notificó menos del 1 por ciento de los
    casos de cólera en el mundo, con 311 pacientes a los que
    se asociaron nueve defunciones. El 72.7 por ciento de los casos
    ha ocurrido en Rumania, 24.1 por ciento en Ucrania y el 3.2 por
    ciento restante se distribuyó en tres países. En
    términos de tasa por millón de habitantes, Rumania
    ha presentado una tasa de 11 casos por millón de
    habitantes y Ucrania de 7.4. La mortalidad en este continente fue
    la más baja del mundo ya que sólo el 0.3 por ciento
    de los casos fueron letales. (52)

    Situación del cólera en
    México

    El 17 de junio de 1991 se recibió en el Instituto
    Nacional de Diagnóstico y Referencia
    Epidemiológicos (indre) una muestra de
    materia fecal proveniente de un paciente con diarrea, de sexo
    masculino, de 68 años, residente de San Miguel
    Totolmaloya, municipio de Sultepec, en el Estado de
    México. La muestra resultó positiva para Vibrio
    cholerae 01, serotipo Inaba, biotipo El Tor. Con este caso se
    inició la epidemia del cólera en México y
    hasta diciembre de 1991 se habían presentado 2 381 casos
    con una tasa nacional de 36.1 casos por millón de
    habitantes (cuadro II).

    El crecimiento de los casos durante los meses inciales
    presentó un incremento quincenal promedio de 43.9 por
    ciento. Durante los meses de octubre a diciembre el ritmo de
    crecimiento disminuyó a casi la mitad (25.0%) con respecto
    al periodo anterior. La epidemia en México ha tenido una
    presentación a través de brotes sucesivos. Hasta el
    31 de diciembre se había extendido a 16 entidades
    federativas y la mayor proporción de casos se había
    presentado en la región central del altiplano. La tasa
    más alta se presentó en Tabasco, Hidalgo,
    Yucatán, Chiapas y
    Puebla. La tasa de letalidad fue del 1 por ciento. (9)

    Si bien la mayor proporción de casos se ha
    presentado en adultos jóvenes del sexo masculino (32.1%
    del total de casos en hombres), en términos de tasas el
    grupo más afectado es el de mayores de 65 años. En
    las mujeres ocurre una situación similar. La
    mayoría de los casos se ha presentado en mujeres entre 25
    y 44 años (31.9%), y la tasa más elevada en mayores
    de 65 años (figura 2). Esta distribución es diferente a la de otro tipo
    de diarrea en que la mayor proporción de casos se presenta
    en menores de cinco años. Se observa una tasa más
    elevada de presentación de sintomatología
    clínica en sujetos de edades mayores en quienes la
    hipoacidez gástrica puede favorecer que una
    concentración más elevada de bacterias alcance el
    intestino delgado. (9)

    Por otro lado, la distribución en adultos
    más que en niños probablemente se asocia con una
    mayor probabilidad de
    exposición determinada por hábitos
    ocupacionales y alimentarios. (9)

     

    VACUNAS CONTRA
    EL COLERA

    Desde hace más de un siglo, en 1884, el
    médico español
    Jaime Ferran y Clúa produjo una vacuna atenuada contra el
    cólera que fue probada en cerca de 30 000 individuos con
    resultados muy malos; desde entonces se ha estado tratando de
    obtener una vacuna eficaz. En 1892 Haffkine obtuvo otra vacuna
    atenuada con resultados un poco mejores que los de Ferrán,
    pero no fue sino hasta 1896 que Kolle introdujo la vacuna
    preparada con bacterias inactivadas por calor. Otro
    intento fallido fue la "tetravacuna" de Castellani constituida
    por Salmonella typhi, S. paratyphi A, S. paratyphi B y V.
    cholerae. Durante la Primera Guerra
    Mundial, se inició la vacunación masiva de las
    tropas con una vacuna de células muertas de V. cholerae, a
    pesar de la incertidumbre que había desde entonces en
    cuanto a su eficacia.
    (3)

    La vacuna contra el cólera que se encuentra
    actualmente disponible en forma comercial está compuesta
    de bacterias enteras muertas y es administrada por vía
    parenteral. Confiere una protección moderada y de
    duración breve, no previene la infección
    asintomática y sólo se ha sometido a prueba bajo
    condiciones endémicas, donde también se encuentra
    inmunidad adquirida naturalmente. Desde 1973, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha
    señalado que la vacuna es ineficaz para prevenir la
    propagación del cólera y ha recomendado que los
    países no la exijan como condición para permitir la
    entrada de las personas que llegan a un área
    endémica. También se ha desalentado su uso para
    prevenir la enfermedad durante una epidemia porque la eficacia de
    la vacuna es baja, deben administrarse dos dosis y la
    protección se desarrolla sólo después de
    varias semanas. Además, la vacunación colectiva
    requiere recursos que
    podrían destinarse a actividades de salud
    pública esenciales para controlar la epidemia e
    identificar las formas de transmisión. Por último,
    la vacunación puede dar a la población un
    sentimiento equivocado de seguridad que
    podría llevar a que disminuyéron los esfuerzos por
    aplicar medidas preventivas. (11-54)

     

    VACUNA ACTUALMENTE
    EN USO

    Antecedentes

    Como fue mencionado, desde principios del
    siglo se ha empleado una vacuna parenteral elaborada con una cepa
    de V. cholerae 01, inactivada con calor, la cual
    únicamente induce 50 por ciento de protección en
    jóvenes y adultos, durante un periodo de aproximadamente
    seis meses.

    El empleo de adyuvantes no ha tenido influencia en su
    eficiencia,
    sino por el contrario incrementa las reacciones colaterales.
    (11)

    En 1963 se iniciaron estudios de campo en
    Pakistán y Filipinas con variantes de la vacuna parenteral
    a base de células completas de V. cholerae 01 inactivadas
    por calor o formalina. Estos estudios tuvieron como
    propósito determinar si la vacuna realmente
    protegía en contra de la enfermedad, su grado de eficacia,
    la duración de la protección, las dosis necesarias,
    los grupos etáreos protegidos y la existencia o no de
    protección contra biotipos y serotipos de V. cholerae 01.
    (55-60)

    Los estudios de campo completos de la vacuna
    anticolérica parenteral permitieron obtener las siguientes
    conclusiones:

    1. La protección conferida es del 30 al 60 por
    ciento y perdura de tres a seis meses en individuos de 15
    años.

    2. No confiere protección contra infecciones
    asintomáticas.

    3. Las vacunas monovalentes producidas con el serotipo
    Inaba protegen contra las infecciones por el serotipo
    Ogawa.

    Características

    La vacuna contra el cólera disponible en
    México es producida por el Instituto Suizo de Seroterapia
    y Vacunación Berna. Cada dosis de 0.5 ml contiene 800
    millones de V. cholerae inactivados con fenol. Este
    biológico contiene los serotipos Inaba y Ogawa del biotipo
    El Tor (otras vacunas se preparan con el biotipo clásico)
    y 0.4 por ciento de fenol como conservador. La vacuna se
    administra en dosis de 0.5 ml por vía
    intradérmica.

    Indicaciones

    El uso de esta vacuna está restringido a quienes
    viajan a países que exigen este requisito, aunque la oms
    no la recomienda. La mayoría de los que lo exigen indican
    que se haya aplicado una dosis entre seis días a seis
    meses antes del ingreso a tales países; sin embargo, otros
    requieren evidencia de un esquema de dos dosis aplicadas con una
    diferencia entre una semana y un mes, o con refuerzos cada seis
    meses. La vacunación debe registrarse en el Certificado
    Internacional de Vacunación, para que pueda ser admitida
    por las autoridades de Sanidad Internacional. (11-54)

    Reacciones adversas

    La vacunación origina frecuentemente reacciones
    locales; después de 48 horas de su aplicación, se
    puede presentar dolor, eritema e induración en el sitio de
    aplicación.

    Son extremadamente raras las reacciones adversas graves,
    incluyendo las manifestaciones neurológicas. No existen
    contraindicaciones para su aplicación, incluyendo el
    embarazo, a
    excepción del antecedente de reacciones adversas severas
    con una aplicación previa del mismo producto.
    (54)

    No se recomienda la aplicación simultánea
    de vacuna contra el cólera y contra fiebre amarilla
    (que es requerida para viajeros internacionales que visitan
    ciertos países), debido al informe de una
    respuesta inmunológica baja. Se recomienda realizar la
    aplicación de los dos biológicos con un intervalo
    de por lo menos tres semanas. (54)

     

    VACUNAS EN EXPERIMENTACION

    Las perspectivas para el desarrollo de una vacuna eficaz
    contra el cólera se basan en el hecho de que más
    del 90 por ciento de los sujetos infectados en forma natural
    quedan protegidos para una segunda reinfección. Debido a
    que no existe invasión de la bacteria a los tejidos, ni
    inflamación intestinal, se sabe que la respuesta
    inmunológica de la mucosa intestinal es el mecanismo
    más importante para la protección.

    El avance del desarrollo de las vacunas del
    cólera se ha podido efectuar gracias a un mejor conocimiento
    de los mecanismos de patogenicidad y antigenicidad del agente
    etiológico, aunque persisten incógnitas
    importantes. El desarrollo de la tecnología de
    ingeniería
    genética ha permitido atenuar bacterias mediante su
    manipulación genética o
    producir proteínas in vitro como la subunidad B de la
    toxina. Al mismo tiempo, el desarrollo de otras vacunas como las
    de polisacáridos conjugados ha permitido contar con
    candidatos de nuevas vacunas contra el cólera, utilizando
    modelos semejantes.

    La vacuna ideal contra el cólera debería
    ser tan eficaz como la infección natural (>90%), sin
    riesgo de
    causar enfermedad infecciosa, de fácil administración, de bajo costo, de una
    sola dosis, inocua, que proteja contra la infección y
    obviamente contra la enfermedad grave, con protección de
    larga duración y probablemente de administración oral. Lamentablemente, entre
    la vacuna ideal y las vacunas disponibles existen diferencias que
    serán objeto de los siguientes párrafos.

    Las nuevas vacunas contra el cólera tienen
    diversos grados de desarrollo y se pueden dividir en los
    siguientes grupos: a) vacunas de bacterias completas inactivadas,
    de administración oral con y sin subunidad B de la toxina;
    b) vacunas de bacterias vivas (V. cholerae) de
    administración oral; c) vacunas de bacterias atenuadas
    (Salmonella) como organismo acarreador multivalente de
    antígenos, y d) vacunas de lipopolisacáridos de V.
    cholerae 01 destoxificados y conjugados a una proteína
    acarreadora. En la actualidad, el primer grupo de vacunas
    está siendo objeto de estudios fase III en humanos, para
    el segundo y tercer grupo se realizan las fases I y II en humanos
    y las del cuarto todavía se trabajan en modelos animales
    (cuadro III).

    +———————————————————–+

    CUADRO III

    Vacunas contra cólera en
    experimentación

    ———————————————————–

    Tipo de vacunaNivel de evaluación
    (1991)

    Bacterias completas inac- Ensayos de
    campo, fase II

    tivadas de administraciónIII

    oral, con subunidad B

    Bacterias Atenuadas de ad- Ensayo
    clínico, fase I-II

    administración oral

    Otras bacterias acarreadas Ensayos clínicos, fase
    I de antígenos multivalentes Ensayo en animales de
    Vidrio
    cholerae

    Lipopolisacáridos conjungados

    Ensayos en animales

    Ensayos en animales

    Otras Ensayos clínicos, fase I

    +———————————————————–+

    Vacunas de bacterias enteras inactivadas de
    administración oral con y sin subunidad B

    Esta vacuna es producida por el Instituto Mérieux
    de Francia y el
    Laboratorio
    Nacional Bacteriológico de Suecia. Consiste en V. cholerae
    01, muerto por calor o formalina, de ambos serotipos (Inaba,
    Ogawa) y biotipos (clásico, El Tor). En total contiene
    1011 bacterias/dosis y la preparación que incluye a la
    subunidad B de la toxina colérica ("toxoide") tiene 1 mg
    de esa proteína (cuadro IV)

    +———————————————————-+

    CUADRO IV

    Vacunas de administración oral compuestas de
    bacterias completas inactivadas u con subunidad B

    ———————————————————-

    ComponenteCantidad (por dosis)

     

    V. Cholerae 01 Inaba, biotipo 2.5×10^10
    bacterias

    clásico (cepa Cairo 50),

    muertas por calor

     

    V. Cholerae 01 Ogawa, biotipo

    clásico (cepa Cairo 50), mu-2.5×10^10
    bacterias

    ertas por calor

     

    V. cholarae 01 Inaba, biotipo

    El Tor (cepa Phil 6973), muertas

    con formalina 2.5×10^10 bacterias

     

    V. cholerae 01 Ogawa, biotipo

    clásico (cepa Cairo 50) 2.5×10^10
    bactericas

     

    Bacterias completas inactivadas de administración
    oral 1×10^11 bacterias

     

    Subunidad B de la toxina

    colérica 1 mg

    +———————————————————-+

    El desarrollo inicial de este tipo de vacuna fue
    publicado en 1977 por Holmgren y colaboradores; (61,62) los
    estudios en modelos animales se realizaron a principios de los
    años ochenta (63,64) y los trabajos en voluntarios se
    iniciaron en 1983 y se publicaron en 1984 por varios autores.
    (65-72)

    La investigación
    de campo más importante se llevó a cabo en
    Bangladesh a partir de 1985; en ella que se vacunaron con tres
    dosis a 63 498 sujetos y a otros 20 502 con una o dos dosis.
    El trabajo
    consistió en un ensayo de
    campo aleatorizado, doble ciego, en la que uno de los grupos
    recibió placebo. El grupo experimental fue dividido en
    tres subgrupos: uno recibió la vacuna de bacterias
    completas inactivadas junto con la subunidad B, otro la misma
    vacuna sin la subunidad B y el tercero sólo recibió
    placebo. El grupo blanco de la inmunización fueron
    niños de 2 a 15 años de edad y mujeres mayores de
    15 años. Los estudios de tipo básico,
    clínico y epidemiológico de esta vacuna han
    originado más de 20 artículos en revistas
    científicas. (73-82)

    Los resultados del estudio de campo han permitido
    formular las siguientes conclusiones:

    1. Las vacunas fueron seguras y las reacciones
    adversas fueron reducidas.

    2. Durante los primeros seis meses posteriores a la
    vacunación, la vacuna con subunidad B brindó
    protección de 85 por ciento en todas las edades,
    mientras que el grupo que recibió la vacuna de bacterias
    muertas completas, sin subunidad B, tuvo eficacia del 58 por
    ciento.

    3. El 67 por ciento del grupo que recibió la
    vacuna con subunidad B también resultó protegido
    durante los primeros tres meses contra la diarrea causada por
    E. coli enterotoxigénica.

    4. Durante el segundo semestre, los dos grupos
    vacunados (con o sin subunidad B) mostraron comportamiento
    semejante.

    5. Los niños preescolares (2-5 años de
    edad) tuvieron protección de 23 al 26 por ciento en
    comparación con los adultos y niños mayores, en
    quienes fue del 63 al 68 por ciento.

    6. La vacuna fue menos eficaz en sujetos con grupo
    sanguíneo "O".

    7. La protección contra el cólera
    clínico causado por V. cholerae 01 biotipo El Tor (el
    mismo biotipo del encontrado en América
    Latina y principal responsable de la séptima
    pandemia) fue una tercera parte menor a la otorgada contra el
    cuadro clínico por V. cholerae 01 biotipo
    clásico.

    8. La vacunación en las madres no
    modificó los títulos de anticuerpos contra V.
    cholerae medidos en leche.

    9. La protección inducida con dos dosis
    resultó semejante al esquema de tres dosis.

    10 . Los niveles de anticuerpos vibriocidas y
    antitoxinas no son buenos marcadores para predecir la eficacia
    vacunal en estudios de seguimiento.

    Una de las limitaciones de esta vacuna era el costo de
    la producción de la subunidad B; sin embargo, en 1989
    Sánchez y Holmgren (83) publicaron sus resultados de la
    producción de la subunidad B por ingeniería genética, con los cuales
    se ha producido una vacuna que incluye a la subunidad B
    recombinante. Esta vacuna está ahora en fase de
    evaluación de campo.

    En el momento actual están en proceso
    estudios de campo de la vacuna oral de bacterias enteras
    inactivas con subunidad B en diversos países, incluyendo
    varios latinoamericanos como Perú, Colombia y Brasil.

    Vacunas de bacterias atenuadas

    El uso de cepas atenuadas de V. cholerae 01 como vacunas
    de uso oral ha sido uno de los resultados del desarrollo
    tecnológico de los últimos 10 años. Mediante
    técnicas de DNA recombinante fue posible atenuar V.
    cholerae 01 patogénico por clonación de los genes que codifican la
    virulencia y crear mutantes estables. (24)

    La clonación del gene ctx que codifica para la
    enterotoxina fue usado por Kaper y Mekalanos (20,84) para
    preparar, a partir de una cepa que en forma natural no produce la
    toxina semejante a la Shiga (Shiga-like toxin), una cepa atenuada
    por la supresión del gene que codifica la subunidad A de
    la toxina, lo cual dio lugar a la cepa CVD101 y a partir de
    ésta obtuvieron la CDV 103 HgR, que tiene insertada un
    marcador de resistencia al mercurio. (85) Al administrarse en
    voluntarios, la vacuna ofreció un riesgo muy
    pequeño de ocasionar diarrea leve de corta
    duración; sin embargo, la mayoría de las personas
    no han presentado síntomas después de la
    vacunación. La vacuna no se ha evaluado en ensayos de
    campo, pero los estudios clínicos realizados en
    voluntarios (33) han demostrado que:

    1. En voluntarios de los Estados Unidos el uso de una
    sola dosis (5×10[8] UFC) resultó más
    inmunógena y protectora que tres dosis de la vacuna de
    células completas muertas y con subunidad B.

    * 92 por ciento presentó seroconversión
    para anticuerpos vibriocidas (cuatro títulos)

    * la protección conferida ante la
    exposición al V. cholerae El Tor fue del 63 al 64 por
    ciento.

    * en conjunto, la protección contra la diarrea
    grave por V. cholerae (1 litro o más de heces) fue del
    83 por ciento.

    2. En voluntarios tailandeses e indonesios los ensayos
    de la fase I demostraron que:

    * la seroconversión fue mejor entre estudiantes
    universitarios (63 a 92 por ciento) que en los soldados (20 a
    39 por ciento)

    * en los niños indonesios de 5 a 9 años
    de edad la seroconversión sólo fue del 16 por
    ciento luego de una dosis de 5×10[8] UFC, pero aumento a 79-86
    por ciento luego de recibir dosis de 5×10[9] a 1×10[10]
    UFC.

    Vacunas de bacterias vivas acarreadoras de
    antígenos multivalentes

    A partir de 1975 Germanier (86) obtuvo una mutante de
    Salmonella typhi, cepa Ty21a, mediante mutagénesis
    química y
    aunque se utiliza como vacuna oral, hasta la fecha no se han
    dilucidado suficientemente las bases moleculares de la
    pérdida de su virulencia. Con esta mutante se ha propuesto
    la elaboración de vacunas multivalentes mediante la
    inserción de genes de antígenos de otros agentes
    patogénicos intestinales (virus y
    bacterias), incluyendo V. cholerae 01, con objeto de inducir
    respuestas inmunológicas en el intestino.
    (30-87)

    Los genes rfb (que expresan el antígeno O) de V.
    cholerae 01 han sido clonados y expresados por Ward y Manning
    (16,88) en E. coli K12 y en S. typhi Ty21a; sin embargo los
    recombinantes no indujeron respuesta inmunológica. Forrest
    construyó una cepa, la EX645, que al ser aplicada en
    ensayos clínicos en voluntarios produjo una buena
    respuesta de IgA contra antígenos O de V. cholerae y
    antitifoidea (cepa Ty21a). (89) La subunidad mayor de la toxina
    que corregula el pilus (TcpA) ha sido expresada en S. typhimurium
    por Taylor y se han
    iniciado estudios en modelos animales para evaluar su posible
    utilización como vacuna. (90,92)

    Los resultados con este tipo de vacunas es prometedor y
    lo ideal será tener una bacteria acarreadora de
    múltiples antígenos que pueda ser utilizada como
    vacuna oral única contra varios virus y bacterias
    patógenos, incluyendo el agente del cólera.
    (87)

    Vacunas de lipopolisacáridos

    A partir del desarrollo de vacunas elaboradas con
    polisacáridos bacterianos (93) y en particular por los
    resultados exitosos con las vacunas con polisacáridos de
    H. influenzae serotipo b conjugados a proteínas, se
    están realizando estudios para obtener una vacuna contra
    el cólera constituida por sus lipopolisacáridos.
    Los resultados de su ensayo en modelos animales están en
    proceso y todavía no se han publicado (Robins, comunicación personal,
    1992).

     

    CONSIDERACIONES FINALES

    En la actualidad no se justifica el uso de vacunas para
    el control
    epidemiológico del cólera debido a que las
    preparaciones disponibles no resultan eficaces y, aunque se han
    logrado progresos muy importantes en la elaboración de
    nuevos tipos de vacunas, persisten diversas incógnitas que
    serán presentadas a continuación.

    Respuesta inmunológica
    protectora

    Se sabe que los mecanismos de daño de
    V. cholerae están relacionados principalmente (aunque no
    exclusivamente) con la toxina colérica; sin embargo, los
    factores que intervienen en la colonización del intestino
    son polisacáridos, proteínas de la membrana externa
    y pili. Existen controversias respecto a la especificidad de los
    anticuerpos protectores contra Vibrio cholerae 01 así, el
    grupo que ha desarrollado la vacuna con subunidad B de la toxina
    considera que los anticuerpos contra esa fracción son los
    más importantes, en tanto que otros autores han
    señalado ese papel a la Tcp (toxina que corregula el pili)
    y otros más consideran que los anticuerpos contra
    lipopolisacáridos son los más
    importantes.

    Es probable que los diversos antígenos tengan en
    realidad un papel importante, pero en momentos diferentes de la
    infección. Los anticuerpos contra lps y Tcp son los
    importantes para bloquear los mecanismos de colonización,
    mientras que los anticuerpos contra la subunidad B son necesarios
    para evitar la acción de la toxina sobre las
    células intestinales.

    Marcadores serológicos de
    protección

    En la evaluación de las vacunas del
    cólera, el marcador serológico de protección
    ideal debería poderse medir fácilmente, en forma
    estandarizada y predecir la persistencia de
    anticuerpos.

    Aunque los anticuerpos de mucosa intestinal son los
    más importantes, para fines operativos se requiere un
    marcador de anticuerpos séricos para la evaluación
    de vacunas. Los niveles de anticuerpos vibriocidas han sido el
    mejor indicador de protección y permiten medir
    seroconversión protectora; sin embargo los valores de
    estos anticuerpos en el seguimiento de vacunados no han podido
    predecir la eficacia de la vacuna. (80)

    Tipos de vacunas en experimentación contra el
    cólera

    Dependiendo del tipo de vacuna, son diferentes los
    propósitos y la utilización de cada una de
    ellas.

    La evaluación de la eficacia de la vacuna de
    bacterias completas muertas acompañadas de la subunidad B,
    se ha realizado con el propósito de disminuir la
    aparición de casos de cólera grave. (78)

    Por tal motivo, la población blanco de esta
    vacuna está circunscrita a las áreas con alto grado
    de epidemias. En cambio, el desarrollo de vacunas contra
    polisacáridos conjugados de V. cholerae 01 tendrá
    como objetivo
    prevenir la colonización y por tanto la infección.
    Este tipo de vacunas podría utilizarse en áreas con
    riesgo de infección por V. cholerae 01.

    Biotipos de vacunas experimentales

    La eficacia de la vacuna de bacterias muertas
    acompañada con subunidad B, resultó ser inferior
    para el biotipo El Tor en comparación de la alcanzada para
    el clásico, (82) a pesar de que esa vacuna incluyó
    el 25 por ciento de V. cholerae del biotipo el Tor; es probable
    que la diferencia dependa de los factores de colonización
    de la bacteria y no de su toxigenicidad. El uso de esta vacuna en
    la mayoría de los países con transmisión de
    cólera (incluyendo a los países latinoamericanos de
    la séptima pandemia) deberá ser evaluada
    cuidadosamente debido a que en ellos solamente circula el biotipo
    El Tor.

    Por tal motivo, en la formulación de nuevas
    vacunas se deberán considerar áreas en riesgo de
    transmisión de la séptima pandemia.

    Eficacia en primoinfectados en comparación con
    reinfectados

    Uno de los factores más importantes para el uso
    de vacunas de cólera es definir la población
    blanco, la cual depende de la situación
    epidemiológica del área y del tipo de vacuna que se
    vaya a emplear.

    En las áreas endémicas de cólera
    puede ser elevado el porcentaje de la población con
    infecciones previas por V. cholerae 01, por lo que la vacuna
    induciría en la mayoría una respuesta
    inmunológica de tipo secundario. En cambio, en poblaciones
    sin infección previa por V. cholerae 01, la respuesta es
    más pobre y probablemente requeriría de un esquema
    con mayor número de dosis.

    Por otro lado, en áreas endémicas los
    grupos de mayor riesgo de cólera severo son los
    niños y las mujeres en edad fértil; en cambio, en
    áreas con brotes en primoinfectados el grupo de edad con
    las tasas más elevadas de cólera clínico es
    el de los mayores de 65 años. (40,42,80)

    Factores genéticos de la población por
    vacunar

    Se han identificado factores genéticos de las
    poblaciones que pueden condicionar la respuesta
    inmunológica a las vacunas experimentales del
    cólera. Uno de esos factores es el grupo sanguíneo
    O y se sabe que en los sujetos con ese grupo la respuesta ha sido
    proporcionalmente más baja. (94) Cabe enfatizar que este
    grupo sanguíneo es el más frecuente en los
    habitantes de América Latina.

     

    RECOMENDACIONES DE UN GRUPO TECNICO DE LA
    OPS/OMS

    En 1991 un grupo de expertos convocados por la
    Organización Panamericana de la Salud, formuló
    las siguientes consideraciones: (33)

    1. Se ratificó la recomendación de la
    oms referente al uso de la vacuna parenteral contra el
    cólera; específicamente se trata de no emplearla
    para el control de esa enfermedad.

    2. No se deben utilizar las vacunas que están
    en experimentación en programas de
    salud pública en América Latina. Se requiere
    más información sobre su eficacia y
    efectividad antes de que se les pueda recomendar.

    3. Deben realizarse estudios de fase II para definir
    la dosis con mayor capacidad inmunógena de la vacuna
    CVD103 HgR en niños y adultos. Si se obtienen resultados
    aceptables, deben llevarse a cabo ensayos de eficacia en
    áreas epidémicas y ensayos de eficacia o de
    efectividad en un área endémica.

    4. Los estudios de la fase II de la vacuna oral de
    bacterias muertas acompañada de la subunidad B
    (subunidad B recombinante) deberán llevarse a cabo en
    adultos y niños. Si se logran resultados aceptables,
    debe realizarse un ensayo de eficacia o de efectividad en
    áreas epidémicas.

    Los ensayos con todas las vacunas en
    experimentación deben estar dirigidos a determinar el
    grado de protección conferida en adultos y en
    niños; definir la protección en las personas
    expuestas anteriormente a V. cholerae y en las nunca expuestas;
    definir la duración de la protección y evaluar la
    protección contra la infección
    asintomática.

    Finalmente, se debe considerar que en la actualidad
    (principios de 1992) el control del cólera se basa en la
    mejoría de las condiciones de saneamiento ambiental,
    higiene de los
    alimentos, fomento para la salud, control de brotes y vigilancia
    epidemiológica. El desarrollo de las vacunas descritas en
    este artículo o de otras nuevas vacunas permitirá
    en el futuro su uso en los países con transmisión
    de cólera.

    ————————————————————-

    Solicitud de sobretiros: Dr. José Luis Valdespino
    G., Instituto Nacional de Diagnóstico y Referencia
    Epidemiológicos, Carpio 470, colonia Santo Tomás,
    11340 México, D.F.

    * Una versión ampliada de este artículo
    aparece en el libro Vacunas,
    Ciencia y
    Salud. México, D.F.: Secretaría de Salud,
    1992.

    Fecha de recibido: 21 de mayo de 1992

    Fechas de aprobado: 1 de septiembre de 1992

    -1 Instituto Nacional de Diagnóstico y Referencia
    Epidemiológicos, Secretaría de Salud,
    México.

    -2 División de Inmunoquímica, Instituto
    Mexicano del Seguro
    Social.

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    SALUD PÚBLICA DE MÉXICO

    ENERO – FEBRERO DE 1993, VOL. 35, N° 1

     

     

    Autor:

    José Luis Valdespino-Gómez, M.C., M. en
    C.-1

    Armando Isibasi-Araujo, M.C., Dr. en
    C.-2

    Marina A. Hinojosa-Ahumada, Dr. en
    C.-1

    Silvia Giono-Cerezo, Dr. en C.-1

     

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