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Cocaína. Un Enfoque Biofarmacéutico de la Erithoxylon coca Lam

Enviado por Jorge Humberto Elbaum



Partes: 1, 2

  1. Concepto de droga
  2. Definición / origen
  3. Historia
  4. Estructura química
  5. Características del clorhidrato de cocaína
  6. Acción bioquímica
  7. Capacidad adictógena
  8. Síndrome de abstinencia
  9. Formas de abuso
  10. Acciones farmacológicas
  11. Psicopatología
  12. Programas para la desintoxicación de la cocaína
  13. Antagonistas dopaminérgicos antidepresivos
  14. Otros antidepresivos
  15. Otros tratamientos farmacológicos
  16. Psicoterapia vs farmacoterapia
  17. Conclusiones
  18. Bibliografía

INTRODUCCIÓN

Fue durante el año 1859, el científico alemán de la Universidad de Gotinga, Albert Niemann, aisló el alcaloide principal de la coca: la cocaína. En el proceso utilizó básicamente alcohol, ácido sulfúrico bicarbonato sódico y éter. Comercializándose rápidamente como alimento para los nervios y como forma inofensiva de curar la tristeza, tensor de las cuerdas vocales se empleaba por los artistas del Bel canto e incluso una década más tarde se atribuía a su uso por parte de las mujeres el otorgarles "sempiterna vitalidad y hermosura".

Entre 1863 y 1865, un químico austriaco, Wilhem Lossen, descubrió la fórmula bruta de la cocaína. Los cuatro elementos del alcaloide son el carbono, el nitrógeno, el oxigeno y el hidrógeno: C17 H21 O4 N. Muy pronto y sobre la base de los conocimientos previos que se tenían sobre las hojas de coca, la cocaína llega a alcanzar un prestigio tanto científico como social, que llevará a utilizarla como remedio en algunas enfermedades.

Uno de los primeros usos fue la anestesia local. El efecto de la cocaína produce acción antifatigante, aumento de la glucosa circulante en la sangre, redistribución sanguínea por los diferentes lechos sanguíneos por vasoconstricción, aumento de la tensión arterial, incremento de la efectividad de la contracción cardiaca y mejor ventilación pulmonar, tanto por su efecto directo sobre el centro respiratorio como por su efecto sobre la musculatura bronquial.

Los efectos neurofisiológicos de la sustancia ayudan a explicar el éxito de la cocaína entre los usuarios, pero además estos efectos enlazan muy bien con ideales, valores y objetivos en relación con el éxito, prestigio, placer, diversión,.... definidos todos ellos a partir de logros individuales.

La cocaína es un estimulante muy poderoso, una droga muy seductora y ‘golosa’ como afirman algunos consumidores. Los consumidores no son personas a las que simplemente les engaña una ficción, una idea abstracta e ideal que luego no existe. No necesita de una campaña publicitaria, como ocurre con muchos productos, para convencer de algunas de sus cualidades mágicas. Subrayando la idea de Sissa (2000) la cocaína no necesita de ninguna publicidad, se vende por si sola porque sus efectos son poderosos. Por eso es una droga.

Además de poseer una importante capacidad adictiva, la cocaína tiene una elevada toxicidad orgánica. Los mecanismos exactos por los que la cocaína produce sus efectos tóxicos en humanos no se conocen en su totalidad. pacientes atendidos en los servicios de urgencias tras consumir cocaína y los casos de muerte secundarios al consumo han ido aumentando hasta multiplicarse por seis en los últimos años. En EEUU, se contabilizaron en 1995, aproximadamente 150,000 visitas a los servicios de urgencias secundarias al consumo de cocaína, lo que representó un 27% de todas las urgencias por alcohol y drogas (Samhsa, 1997). Datos mas recientes, revelan que las urgencias por drogas de abuso representan hasta un 4% de todas las urgencias médicas en un hospital general y la cocaína es la segunda droga implicada después del alcohol, datos de Hospitales españoles. (Nogué et al., 2001).

Las complicaciones médicas relacionadas con la cocaína son pues, cada vez mas frecuentes y pueden afectar a una gran variedad de órganos revistiendo distintos niveles de gravedad y pudiendo incluso provocar la muerte. Entre las posibles complicaciones destacan las alteraciones cardiovasculares que incluyen arritmias, infartos agudos de miocardio e ictus; las alteraciones neurológicas como convulsiones y cefaleas y complicaciones gastrointestinales, renales y pulmonares entre otras.

Los síntomas psicóticos son una de las complicaciones más habituales producidas por el consumo de cocaína, ya sea agudo o crónico. La psicosis del cocainómano suele estar precedida de un periodo de suspicacia, recelo, conductas compulsivas y ánimo disfórico. Habitualmente cursa con un importante componente de agresividad y agitación (Roncero J. et al).

El concepto de "drogodependientes moderados", introducido por ZINBERG en 1984, hace referencia a los pacientes que realizan un uso controlado de droga, permitiéndoles una normatividad a tiempo parcial. Las drogas que, según el mencionado autor, permiten ser utilizadas de ese modo son la cocaína, otros psicoestimulantes, el alcohol y los alucinógenos.

Consideramos que ello no descarta su capacidad adictógena, ni la posibilidad de que todas ellas generen dependencia física y cuadros de privación. Sin embargo sabemos que todas provocan un "deseo" de volver a consumirlas, tras un primer consumo gratificante, que puede ser o no controlable por el paciente ante un determinado estímulo. Con el consumo reiterado se produce la adicción psicológica, haya o no dependencia física.

En el campo del uso de drogas existen algunas sustancias de difícil encasillar dentro de los modelos clásicos de sustancias adictivas debido a las peculiaridades de su adicción. Algunos autores defienden que toda sustancia que induce modificaciones en el ámbito psicológico lo hace también a nivel molecular en la actividad cerebral, por lo que, en consecuencia, todas las drogas que actúan sobre el estado de ánimo son adictivas físicamente aunque la privación brusca de ellas no produzca síndrome de abstinencia (Washton 95).

Tomando estas afirmaciones como premisas deberíamos suponer que todas las sustancias que actúan a nivel del sistema nervioso central serian drogas adictivas, incluyendo todo tipo de fármacos como los antidepresivos, neurolépticos o los mismos psicofármacos. Premisa que, con los conocimientos actuales en investigación psicobiológica, queda muy lejos de ser demostrada (Llopis Llácer, J.J.).

En ese terreno fronterizo entre la adicción y el abuso sin dependencia se ha movido, durante muchos años, la cocaína, creando diferentes corrientes de opinión científica que poco a poco han ido comprobando, lamentablemente para los consumidores, la intensa capacidad adictiva del alcaloide principal de las hojas de coca.

La historia nos muestra como grandes defensores de las bondades de la cocaína, como es el caso de S. Freud, con el tiempo fueron cambiando su opinión respecto de la sustancia, llegando a admitir cierto poder adictivo a la cocaína "... pero solo en aquellos casos que previamente presentaban morfinismo y sobre todo cuando era utilizada por vía subcutánea".

Más llamativa resulta la descripción, publicada a principios de los 80, de lo que entendían como dependencia Van Dick y el que fuera recopilador de los textos de Freud sobre la cocaína, Robert Bick, en la que textualmente dicen: "... la dependencia a cocaína intranasal se manifiesta por un patrón de uso continuado cuando existe droga a disposición, y en una abstinencia simple cuando no existe. El patrón de conducta es comparable a la de muchas personas respecto de, por ejemplo, los cacahuetes o las patatas chips. Este patrón puede interferir con otras actividades del individuo pero también puede considerarse como una forma de entretenimiento." (Van Dick y Bick 1982).

Hasta hace pocos años se persiste en la idea de la inocuidad y falta de capacidad adictiva de la sustancia y no solo en opinión de personas más o menos entusiastas de ella, sino también en tratados de psiquiatría tan reputados como el Kaplan, en cuya edición de 1980 se puede leer que la cocaína no causaría ningún trastorno si no se utilizara más de 2 ó 3 veces a la semana, lo que equivale a restarle importancia al potencial como droga de abuso de la sustancia y cargar el peso de su mayor o menor uso a la "voluntad" de la persona.

No es hasta la aparición del DSM III-R que se conceptualiza el diagnóstico de dependencia a cocaína. Hasta entonces los criterios diagnósticos sólo aceptaban para la cocaína el Síndrome de Abuso excluyendo la dependencia, para ello se basaban en que no tenían evidencia de inducción de dependencia física, entendida ésta como la aparición de un cuadro de tolerancia tras el consumo continuado, ni de síndrome de abstinencia al interrumpir el consumo.

Aunque la definición de Abuso de sustancias del DSM III era lo bastante amplia como para abarcar diferentes casos de consumidores crónicos de cocaína, la discusión se planteaba ante la presencia de un auténtico síndrome de abstinencia siguiendo el modelo de privación que provocaban los depresores, condición, en teoría, ineludible para calificar a una sustancia como adictiva.

Es muy debatible la potencial dependencia o adicción de la cocaína en relación con la aparición o no de tolerancia, definida como la necesidad de ir incrementando paulatinamente las dosis de la sustancia para sentir los mismos efectos que en las dosis iniciales.

La existencia de un cuadro de abstinencia clásico no sólo es controvertida sino que claramente no se observa. El Síndrome de Abstinencia por cocaína aparece pero tiene una presentación, evolución y características específicas.

CONCEPTO DE DROGA

El término droga permite distintas acepciones, aunque el término más usual anteriormente era el que hacía referencia al uso medicinal de determinadas sustancias a la hora de tratar enfermedades. Las drogas serían, por tanto, productos naturales o sintéticos usados por sus propiedades terapéuticas.

Pero, actualmente, el término ha adquirido connotaciones negativas que señalan problemas y que anulan la anterior acepción. Clásicamente, Kramer y Cameron prepararon para la OMS definiciones de droga que sirven como referencia para englobar a todas las drogas. Una droga sería cualquier sustancia que introducida en el organismo vivo pueda modificar la estructura o la funciones de ese organismo.

Lo que ocurre es que desde esta definición se abarcan multitud de productos, incluyendo comidas habituales... En nuestro contexto se ha modificado esta definición tan genérica para dar paso a la siguiente: Droga sería aquella sustancia química que altera la percepción, conciencia y emociones de un ser vivo. Esta definición también deja bastantes huecos

Otra definición seria Droga: Son aquellas sustancias cuyo consumo puede producir dependencia, estimulación o depresión del sistema nervioso central, o que dan como resultado un trastorno en la función del juicio, del comportamiento o del ánimo de la persona.

El término drogas visto desde un punto de vista estrictamente científico es principio activo, materia prima. En ese sentido droga puede compararse formalmente dentro de la farmacología y dentro de la medicina con un fármaco, es decir que droga y fármaco pueden utilizarse como sinónimos.

Los fármacos son un producto químico empleado en el tratamiento o prevención de enfermedades. La farmacología es la ciencia que estudia la acción y distribución de los fármacos en el cuerpo humano. Los fármacos pueden elaborarse a partir de plantas, minerales, animales, o mediante síntesis.

Existe otra concepción que es de carácter social, según ésta las drogas son sustancias prohibidas, nocivas para la salud, de las cuales se abusan y que en alguna forma traen un perjuicio individual y social.

Como se ve, un elemento importante es la intencionalidad y el propósito de alterarse mentalmente en algunas de las formas, ya sea deprimiéndose, alucinándose o estimulándose. Luego nos queda el problema dónde actúan estas sustancias, ya que todas estas drogas tienen un elemento básico en el organismo que es el sistema nervioso central el cual es la estructura más delicada y más importante que tiene el ser humano, y si estas sustancias actúan sobre esas estructuras dañándolas, perjudicándolas, indudablemente que van constituir un elemento grave y peligroso para la colectividad; para la salud individual y lógicamente para la salud pública.

Se considero después de drogas que causan dependencia, que serían aquellas drogas que, en su acción recíproca con el organismo, puedan producir un estado de dependencia física y/o psicológica.

Entenderíamos por dependencia psicológica: efecto producido por una sensación de bienestar que impulsa a repetir de forma continuada la ingesta de una determinada sustancia para producir placer o para reducir/evitar un malestar.

Entenderíamos por dependencia física un estado de adaptación del organismo que necesita un nivel de una sustancia para su funcionamiento normal y que se manifiesta por la aparición de trastornos físicos muy intensos que tienen características muy distintas, según el tipo de sustancia, al interrumpir la administración de esa sustancia.

DEFINICIÓN / ORIGEN

Características:

Las características de la Familia de las eritroxiláceas: Árboles, arbustos o subarbustos, de hojas simples, enteras, pecioladas, comúnmente alternas. Flores pequeñas, frecuentemente heterostiladas, actinomorfas, hermafroditas, solitarias, geminadas o dispuestas en fascículos axilares. Cáliz de 5 sépalos de prefloración imbricada, persistentes. Pétalos 5, libres, caedizos, de prefloración imbricada, provistos interiormente de apéndices o lengüetas. Estambres 10, dispuestos alrededor del ovario; filamentos filiformes, unidos entre sí en la base, formando un tubo corto; anteras bitecas, de dehiscencia longitudinal. Ovario súpero, 3-4-locular, por lo común con un solo lóculo fértil 1-2-ovulado; estilos 3, libres o coherentes; estigmas capitados. Fruto drupa. Un género y alrededor de 200 especies originarias en su mayoría de las regiones cálidas de Sudamérica.

Erythroxylon L.

Caracteres similares a los de la familia. (Del griego erythros, rojo y xylon, madera.)

Fig. Nº 1- Erythroxylon coca: A, rama florífera t. n. B, C, flores desprovistas de pétalos; D, gineceo; E, corte transversal del fruto (detalles aumentados)

Erythroxylon coca Lam. COCA. - Arbusto muy ramificado, con la corteza blanquecina. Hojas alternas, simples, pecioladas, enteras, elípticas o aovadas, agudas u obtusas, de 3-7 cm de largo, verde brillantes en la cara superior, más claras o amarillentas en la inferior, provistas de dos líneas longitudinales conniventes en ambas extremidades (las cuales les dan una característica original y el modo de identificar sin error la hoja de coca).

Flores pequeñas, amarillentas, pedunculadas, perfumadas, solitarias, en cimas o fascículos axilares (Fig. Nº 1). Fruto drupa roja, de unos 10 mm de largo. Es la coca de Bolivia. Parece ser que es originaria de los valles de los Andes peruanos, situada a elevada altitud. Esta especie es la principal (se cultiva en Perú en las provincias de Cuzco y de Huanuco, así como en Bolivia en la provincia de Cochabamba, región de Yunga)(Bruneton J.). Se reproduce por semillas. De sus hojas se extrae la cocaína, alcaloide muy utilizado en medicina, siendo además empleadas como masticatorio por los nativos. No se han registrado cultivos en la Argentina ( Dimitri M. J. ).

Crece en Bolivia y Perú. En la India, Java y Ceilán se cultiva una variedad que produce un alcaloide, la tropacocaína, emparentado con la cocaína.

E. novogranatense var. Truxillense (Rusby) Machado: coca de Perú o coca de Trujillo ( o de Truxillo). Es la especie más aromática. Las hojas son más pequeñas y muy verdes. Igual que la especie anterior, el hábitat, los procedimientos de cultivo, y los microclimas locales, influyen en gran medida sobre la morfología.

E. novogranatense (Moris) Hieron. Fue inicialmente descrita como una variedad de E. Coca, su nombre específico recuerda que es originaria de Colombia (antiguamente Nueva Granada). Esta especie fue introducida en Java.

Las hojas de coca son masticadas en estado crudo por los habitantes del norte Argentino, Bolivia y Perú, para dar alivio a la dura vida de la región -caracterizada por la pobreza y la desnutrición-, por su efecto de anestésico local actúa como un paliativo del hambre al tapizar las mucosas estomacales anulando la segregación de jugos gástricos y la sed, de esa forma la mayoría de los indígenas de la Puna Americana mueren a la temprana edad de 40 a 45 años, es euforizante y contraria a la fatiga psíquica.

Las propiedades anestésicas de la cocaína, hecho trascendente en el campo de la cirugía, fueron descubiertas en 1882 por K. Koller y 5. Freud, el creador del psicoanálisis.

Cuando se empezaron a difundir sus efectos euforizantes, en 1885, se generalizó su uso. Por su rápida acción, la cocaína se inhala o se inyecta con fines hedonistas. Produce excitación tipo alcohólica o de ebrio, ideativa y motriz, una sensación placentera, locuacidad, lucidez, hiperideación, ansiedad, aumento de la actividad muscular ("prurito de movimiento") y alivio de la sensación de cansancio. A la media hora de su ingestión, la lasitud remplaza a la exaltación del comienzo.

Puede manifestarse temblor, aumento de los reflejos, convulsiones y crisis epilépticas.

El atractivo de sus propiedades euforizantes y estimulantes y la facilidad de su manejo favorecen el consumo. La cocaína aumenta la capacidad psíquica y el erotismo y disminuye las inhibiciones. Se utilizó en forma desmedida durante la belle epoque, en cabaret y clubes nocturnos, por lo que se la asocia con la violencia y las orgías.

El consumidor habitual, pronto comienza a experimentar sus efectos negativos: falta de apetito, insomnio, adelgazamiento, alucinaciones visuales liliputienses (el sujeto ve personas o animales muy pequeños que se mueven bajo su piel), delirio, impotencia, desviaciones sexuales, pérdida del pudor, inestabilidad emotiva, pérdida de la capacidad psíquica.

HISTORIA

La tradición incaica indica que fueron Manco Cápac y Mama Ocilo, los fundadores del Imperio Incaico, quienes introdujeron "la planta de las plantas", aunque también se piensa que pudo ser traída desde Colombia por indígenas desplazados.

Zárate, médico español que actuó en América, escribió en 1555: "En determinados valles crece la planta llamada coca, que los indios aprecian más que el oro y la plata; el misterio de esta planta consiste en que quien lleva siempre algunas hojas en la boca no siente jamás frío, ni hambre, ni sed."

El coquero hace con las hojas, en la boca, un bolo (acullico, piccho o chaccha), que alcaliniza con cal viva para favorecer la disolución del principio activo. Lo mastica (cocar o acullicar) mientras está jugoso, aproximadamente durante tres horas. A veces calculan en "cocadas" las distancias que deben recorrer.

En el siglo XVl, el II Concilio de Lima prohibió su consumo so pena de excomunión, pero siguió siendo utilizada por los naturales. En 1569 un Real Decreto (la famosa y diabólica inquisición) estableció que la masticación de coca era "idolatría y obra del diablo" (una verdadera incongruencia histórica).

Relata José D'Acosta, en 1590, en su Historia natural y moral de las Indias: "Usaban la coca como cosa regia y apetitosa; era lo que más ofrecían en sus sacrificios, quemándola en honra de sus ídolos."

El historiador William Prescott, en 1843, escribía: "Con una pequeña provisión de coca en el bolsillo y un puñado de maíz asado, el indio peruano hace día tras día sin fatiga sus cansados viajes, o al menos sin quejarse. La nutrición misma, aun la más fortificante, le es menos agradable que su narcótico favorito."

En 1846, el explorador y naturalista suizo J. J. Tschudi dio una detallada descripción del consumo: "Todos los indios llevan enganchado a la cintura un saco de cuero, al que llaman huallqui o chuspa, en el que, además de una provisión de hojas, guardan una calabaza, a menudo finamente esculpida (ischujuru), que contiene cal viva pulverizada.

Tres veces al día como mínimo, cuatro en la mayoría de los casos, los indígenas dejan de trabajar y se dedican a masticar coca (cocar o acullicar). Sacan las hojas del huallqui cuidadosamente, una por una, quitan los nervios y cortan la hoja en varios trozos que se introducen sucesivamente en la boca, mascándolos hasta formar detrás de los molares un bolo bastante voluminoso (accullico); luego toman un tallo delgado y humedecido en cal viva y lo llevan a la pastilla que tienen en la boca, a la que se adhiere el polvo que trasporta. Repiten la acción hasta que obtienen el punto deseado. La saliva, cuya secreción se hace muy abundante, se mezcla con el jugo verde de las hojas; solo se escupe en parte, tragándose la mayoría."

Con referencia a los coqueros dice: "Se los conoce por su andar incierto y vacilante, su carne fofa, de un gris amarillo; sus ojos hundidos y sin brillo; sus profundas ojeras azuladas; sus labios trémulos; sus discursos incoherentes, su indolencia y su apatía. Apenas llegados a la plenitud de la edad, ya tienen aspecto de ancianos, y, si llegan a la vejez, la imbecilidad es la consecuencia de su pasión desenfrenada."

El químico Mariani importó hojas de coca y elaboró vino, elixir, pastillas, té y tabletas a los que dio su nombre y que lograron fama y popularidad en toda Europa.

Después de obtenido su principio activo, la cocaína, comenzó la difusión de la toxicomanía. El médico W. H. Bentley expresó en 1880: "Yo sé por qué algunos médicos dicen que la cocaína no produce hábito. Es que no basta ni con una ni con dos dosis. Hay que continuar hasta que la droga empieza a gustar, hasta que se espera con ansia el momento de tomaría, hasta que no se puede esperar la llegada de ese momento. Y cuando llega ese instante, la cocaína domina con más fuerza que la morfina. He venido a decirles lo que es ese hábito. Y ante Dios, señores, yo les digo que lo sé. Lo sé porque soy cocainómano y no puedo dominarme."

En 1889, Valentín Magnan, psiquiatra francés, publica sus Observaciones sobre las alucinaciones táctiles, características de la cocainomanía y conocidas desde entonces como signo de Magnan. Los drogados tienen la sensación de que pequeños animales, a veces de colores, les recorren la piel. Los trastornos sensoriales pueden alcanzar tal magnitud que algunos pacientes llegan a herirse, en su afán de dar caza a los animales imaginarios.

En Francia, la cocainomanía hizo estragos a partir de 1912. Se la ha considerado el vicio femenino por excelencia, denominándosela "coco". Las encargadas de los guardarropas de cabarés y clubes nocturnos ofrecían a la clientela hermosas bolsitas conteniendo cocaína con los atrayentes nombres de "coco universal" o de "ídolo universal". Según G. Gulíain, en 1912, la mitad de las prostitutas de Montmartre eran cocainómanas y el vicio se extendía a los homosexuales.

Los propios laboratorios promocionaban la droga enviando cartas a la población: "Si se siente abatido y pesimista no pierda tiempo, sea feliz. Escriba y a vuelta de correo le mandaremos un alcaloide que le evitará los sufrimientos."

En 1924 existían en París 80.000 cocainómanos, según la estimación policial. Los five o'clock coco eran tan "in" como los actuales LSD parties en opinión de Varenne.

ESTRUCTURA QUÍMICA

El núcleo tropánico es un heterociclo nitrogenado bicíclico: El 8-aza biciclo (3,2,1) octano. El número de alcaloides derivados de este esqueleto, es bastante escaso y su distribución muy reducida: Solanaceas, Eritroxiláceas y esporádicamente en algunas Convolvuláceas, Proteáceos, Euforbiáceas y Rizoforáceas.

Fig. Nº 2. Núcleo Tropánico

Fig Nº3 Núcleo Tropánico Visto en 3 D (Elbaum J.H.)

La característica fundamental de los alcaloides tropánicos, es la de ser ésteres de un ácido orgánico variable, y de un alcohol unido a un 3-tropanol, el 3-α-tropanol (tropanol) o al 3-β-tropanol (pseudotropanol).

En estas moléculas, el grupo N-metílico se encuentra en posición ecuatorial y el ciclo piperidínico, adopta una configuración en «silla». La configuración en 3 del tropanol y del pseudotropanol, se deduce del examen del comportamiento de algunos de sus derivados, y ha sido confirmada, por la diferencia de velocidad de hidrólisis de sus benzoatos. Así, el clorhidrato de N-acetil norpseudotropanol, se reagrupa, vía una oxacina, en un dérivado O-acetilado y este reagrupamiento no es posible en el caso del tropanol (Fig.Nº4). Estos alcoholes son ópticamente inactivos: son formas meso y los dos carbonos de unión son de quiralidad opuesta.

Fig Nº 4

Los derivados del 3-β-tropanol del tipo de la ecgonina, son especνficos de las Eritroxilaceas, mientras que los que tienen la función alcohólica secundaria en 3-α como el tropanol (Fig. Nº 4), el escopanol (= 6,7-epoxi tropanol) y derivados semejantes, son característicos -pero no exclusivos- de las Solanaceas.

Los ácidos orgánicos que esterifican estos alcoholes (Fig.Nº 5), ya sean ácidos alifáticos de pequeño peso molecular como el ácido 3-metil butírico (Fig.Nº 5), o el ácido (2E) 2-metil butenoico (= ácido tíglico) o bien sean ácidos aromáticos de C6 –C1 como el ácido benzoico o, de C6-C3 como el ácido cinámico, o el ácido (R) α-hidroxi β-fenilpropiσnico (Fig.Nº 5), o incluso el ácido (S)-(-)-trópico.

Fig Nº 5

Los principales alcaloides encontrados, son por tanto, ésteres de estos ácidos y de los tropanoles. A veces, aunque raramente, son ésteres de ácidos dimerizados (las truxilinas de la coca) y excepcionalmente pueden poseer una estructura monocíclica (secotropanos de los Physalis), incluso una estructura pirónica (bellendina de algunas Proteaceas) (Fig. Nº 6).

Fig.Nº 6

Fig. Nº 7 Cocaína Formula 3D esferas (Elbaum J.H.)

Estos alcaloides ésteres, son especialmente frágiles. Así la (-)-hiosciamina (Fig.Nº 8), se transforma rápidamente -tanto en medio ácido como en medio alcalino- en tropanol y en ácido (-)-trópico (Fig.Nº 8), el cual por deshidratación intramolecular, se convierte en ácido, ópticamente inactivo.

En el caso de la escopolamina también llamada hioscina por autores anglosajones), la hidrólisis ácida o alcalina conduce al ácido (-)-trópico o o al ácido (±)-trópico y a la oscina compuesto ópticamente inactivo, que se desdobla al estado de benzoatos. En las condiciones suaves de una hidrólisis enzimática, se produce escopanol (o escopina) (Fig.Nº 8), que por vía química se transforma fácilmente en oscina.

Por lo que respecta a la cocaína, se hidroliza en ecgonina, metanol y ácido benzoico: y si la hidrólisis es controlada, puede formarse benzoilecgonina.

Los alcaloides ópticamente activos como la hiosciamina, se racemizan con facilidad, siendo suficiente un tratamiento a reflujo con cloroformo para transformarla en atropina. Sobre la atropina, aunque haya sido descrita a menudo y en varios vegetales, es necesario preguntarse si en todos los casos conocidos, se trata realmente de un producto natural.

Fig. Nº 8

Biosíntesis de los alcaloides tropánicos

Los alcaloides tropánicos se forman a partir de varios precursores:

De la fenilalanina, en el caso de los ácidos aromáticos de C6-C1 o de C6-C3 y de aminoácidos como la leucina o la isoleucina, en el caso de los ácidos de C5.

De la ornitina, en el caso del heterociclo tropánico, siendo los carbonos complementarios aportados por el acetato (carbonos 2, 3 y 4) o por la S-adenosil metionina (el N-metilo).

Origen del núcleo tropánico

La metilación del nitrógeno de la ornitina se origina en una etapa inicial, y como ya se ha mencionado, la incorporación del aminoácido no es simétrica. La etapa clave de la biosíntesis es finalmente el ataque nucleófilo del anión acetoacetato sobre el ion pirrol idinium.

Fig. Nº 9 – Origen del Núcleo tropánico

Origen del ácido trópico

Se ha demostrado por marcaje, que el precursor de este ácido es la fenilalanina. Marcando doblemente con 13C los carbonos 1 y 3, y registrando a la vez los espectros de RMN de '3C del ácido trópico obtenido, se ha demostrado que el reagrupamiento es intramolecular, lo que podría implicar un intermediario con ciclo oxiránico.

Fig. Nº 10 Origen del Ácido Trópico

Caracterización de alcaloides con núcleo tropánico

Los alcaloides ésteres del ácido trópico, se caracterizan fácilmente por la reacción de Vitali-Morin: después de tratar con ácido nítrico fumante y tomar el residuo con acetona, se desarrolla una coloración violeta oscuro, en presencia de potasa alcohólica.

Los alcaloides pueden también detectarse por CCD (cromatografía en capa delgada), pero este método no distingue los isómeros ópticamente activos de los racémicos. Se pueden obtener buenas separaciones por CG y por CLAR en fase reversa.

Se pueden realizar diversos tipos de valoración: acidimétrica, protométrica en medio no acuoso y colorimétrica, realizando previamente una nitración y una reducción (ZnIClH) el producto es diazotado y acoplado a la etilenodiamina.

Fig. Nº 11 - Cocaína Formulas en 3D (Elbaum J.H.)

 

Fig. Nº 10 - Biosíntesis de la Molécula de Cocaína en la Planta

Fig. Nº 11 - Vía Biosintética del Shikímico

Se han detectado trazas de aceite esencial, taninos y flavonoides. Por consiguiente, estas son derivados fenilpropenoicos, grupos de sustancias típicas vegetales que están relacionadas con el metabolismo de otras más generales, como la tirosina y la fenilalanina y demás aminoácidos aromáticos, cuyas rutas bioquímicas se basan en la vía del ácido shikímico (Fig.Nº 11) que al formar el fenil piruvato y luego el benzoil –CoA (ácido tropánico), se une al núcleo tropánico para formar la cocaína. Que se inicia con metabolitos primarios tan importantes como el ácido pirúvico (resultado final de la glucólisis) y la eritrosa-4-P.

CARACTERÍSTICAS DEL CLORHIDRATO DE COCAÍNA

Chlorhydratum cocaine C17H2104N,Cl H

Peso Molecular.: 339,82

El clorhidrato de cocaína contiene no menos de 99 por ciento de C17H2104N,C1H, calculado para la sustancia desecada.

Caracteres generales. - Cristales incoloros, o polvo cristalino, blanco; inodoro o con suave olor benzoico; con sabor amargo y produciendo insensibilidad pasajera de la lengua.

Soluble en menos de su peso de agua destilada, fácilmente soluble en alcohol; soluble en cloroformo y en glicerina; insoluble en éter y en aceites vegetales.

Ensayos de indentificación. - Agréguense a 1 mililitro de la solución de clorhidrato de cocaína al 1 por ciento, P/V, una o dos gotas de una solución al 3 por ciento, P/V, de bicromato de potasio: se formará un precípitado de color amarillo, que se disuelve agitando la mezcla, pero precipita nuevamente por adición de algunas gotas de ácido clorhídrico, formando un precipitado cristalino permanente de color anaranjado.

Agréguese a 0,1 gramo de clorhidrato de cocaína, 1 mililitro de ácido sulfúrico; llévese a un B.M. durante algunos minutos, y añádanse con sumo cuidado, 2 mililitros de agua destilada: deberá percibirse el olor aromático de benzoato de metilo y luego, por enfriamiento del líquido, se formarán pequeños cristales de ácido benzoico.

Disuélvase 0,05 gramo de clorhidrato de cocaína en 1,5 mililitros de agua destilada: agréguense 8,5 mililitros de solución de sulfato de aluminio y de potasio (R) y 5 mililitros de solución de permanganato de potasio (R), y agítese rápidamente durante algunos segundos: deberán formarse cristales rectangulares de color violado, característicos.

Añádanse a 2 mililitros de una solución al 5 por ciento, P/V, de clorhidrato de cocaína, 0.5 mililitro de amoníaco diluido (R) y extráigase el alcaloide con 10 mililitros de éter: sepárese este último: deshidrátese por agregado de sulfato de sodio anhidro y fíltrese.

Evapórese el liquido etéreo y séquese el residuo. cristalino en un desecador: el residuo obtenido, deberá fundir a unos 97º.

La absorción de la luz, en la región del espectro comprendida entre 230 y 350 milimicrones, de una solución al 0,001 por ciento, P/V, de clorhidrato de cocaína, en Solución 0,1 N de ácido clorhídrico, en celda de 2 centímetros de espesor presenta únicamente un máximo bien definido a unos 233 milimicrones, y una extinción E, alrededor de 0,78 a la misma longitud de onda.

La solución de clorhidrato de cocaína, deberá responder a los ensayos para los cloruros.

Ensayos de pureza. - Disuélvase 0,5 gramo de clorhidrato de cocaína, en 10 mililitros de agua destilada recientemente hervida y enfriada, y agréguese una gota de solución de rojo de metilo (R), como indicador: no deberá gastarse más de 0,5 mililitro de solución 0,02 N de hidróxido de sodio para su neutralización (acidez).

Punto de fusión: no menor de 197º, previo calentamiento del baño a 193º.

El poder rotatorio específico, a 25º, de una solución al 2 por ciento, P/V, de clorhidrato de cocaína previamente desecado, no deberá ser menor de –71º ni mayor de –73º.

Disuélvase 0,5 gramo de clorhidrato de cocaína, en 5 mililitros de ácido sulfúrico: el color de la solución no deberá ser más intenso que el del Líquido de Comparación F (sustancias fácilmente carbonizables).

En un tubo de ensayo, lavado previamente con mezcla sulfo-crómica (R) y enjuagado después con agua destilada, mézclense 5 mililitros de una solución de clorhidrato de cocaína al 2 por ciento, P/V, con cinco gotas de solución N de ácido sulfúrico y 0,1 mililitro de solución 0,1 N de permanganato de potasio: deberá obtenerse una solución límpida de color violado, que no deberá decolorarse completamente en el intervalo de treinta minutos, cuando se la mantiene a una temperatura no mayor de 200, al abrigo del polvo y de la luz (sustancias reductoras y cinamilcocaína).

Disuélvase 0,1 gramo de clorhidrato de cocaína en 100 mililitros de agua destilada; agréguese 0,2 mililitro de amoníaco y agítese fuertemente durante cinco minutos, frotando, de cuando en cuando, las paredes del recipiente con una varilla de vidrio: se producirá un enturbiamiento y después de quince minutos, un precipitado cristalino de cocaína, permaneciendo límpido el líquido sobrenadante (iso-atropilcocaína).

Por desecación en presencia de gel de sílice durante tres horas, no deberá perder más de 1 por ciento de su peso.

Por incineración no deberá dejar más de 0,1 por ciento de residuo.

Valoración. - Pésese exactamente alrededor de 0,5 gramo de clorhidrato de cocaína previamente desecado, y disuélvase en una mezcla de 40 mililitros de ácido acético y 10 mililitros de solución acética de acetato de mercurio (R). Agréguense dos gotas de rojo de quinaldina (R), como indicador, y valórese con solución 0,1 N de ácido perclórico. Efectúese un ensayo en blanco con todos los reactivos, usados en las mismas condiciones y corríjase la valoración anterior.

Cada mililitro de solución 0,1 N de ácido perclórico equivale a 0,03398 gramo de C17H2104N,CIH.

Conservación. - En recipientes de cierre perfecto. (Farmacopea Argentina VI Ed. Pag.263-264)

ACCIÓN BIOQUÍMICA

Farmacocinética

La cocaína es una base débil con un pKa de 8.6. En su forma básica, tanto en sangre como en el humo del tabaco que llega a los pulmones, la cocaína atraviesa las membranas celulares de forma rápida y eficazmente. Atraviesa la barrera hematoencefálica: esnifada o administrada por vía intravenosa se encuentran niveles de cocaína en el cerebro en 30 segundos, mientras que fumada sólo tarda 5 segundos en tener efectos centrales.

Absorción: La cantidad relativa de cocaína que se absorbe a nivel sistémico depende fundamentalmente de la vía de administración.

La absorción por la mucosa nasal después de esnifar y la absorción a través del tracto digestivo después de su administración oral es similar y mucho más lenta que después de fumar o después de la administración intravenosa.

El pico plasmático se produce normalmente a los 60 minutos después de la administración nasal u oral; aunque como en otros parámetros de la cinética de la cocaína, la variabilidad individual es muy grande, con intervalos de 30 a 120 minutos. La biodisponibilidad nasal u oral es de un 30-40%, aunque la variabilidad es mayor para la vía oral.

Al igual que ocurre con la nicotina del tabaco, la biodisponibilidad de la cocaína fumada varía entre un 10 a 20%, siendo el porcentaje menor la más común. Cuando hacemos determinaciones urinarias de metabolitos de cocaína como seguimiento de tratamientos, debemos tener en cuenta que la cocaína fumada presenta una biodisponibilidad baja y variable.

Las concentraciones máximas venosas y arteriales después de las diferentes administraciones varía enormemente. No sólo depende de las dosis y de las vías de administración sino también de la frecuencia de las inyecciones. El rango de las dosis de cocaína normalmente varían entre 0.2 a 3 o 4 mg/Kg, dependiendo de la vía de administración, sin embargo las concentraciones plasmáticas máximas varían en un rango entre 50 a 2000 ng/ml o mayor dependiendo de la vía de administración y de la frecuencia de las inyecciones.

Distribución: La cocaína después de ser administrada, es distribuida ampliamente por todo el organismo. El volumen de distribución varía entre 1.5 a 2 L/Kg (57% por vía oral y aproximadamente 70% fumada).

Metabolismo: La cocaína es rápidamente metabolizada, generalmente por hidrólisis enzimática para producir benzoilecgonina (BE), ecgonina metil ester y posteriormente ecgonina. En un 1-5% se excreta por la orina sin cambios.

La hidrólisis a benzoilecgonina se produce en un 45% de una dosis administrada; porcentaje similar a la hidrólisis a ecgonina metil ester. Ninguno de los dos metabolitos poseen actividad biológica significativa en humanos. La norcocaína nitróxido y otros radicales libres son metabolitos potencialmente activos, pero se producen en pequeñas cantidades que generalmente no representan cantidades farmacológicamente significativas en clínica humana.

Cuando la cocaína se fuma, la droga se piroliza a una serie de compuestos químicos dependiendo de la temperatura. El principal metabolito es la anhidroecgonina metil ester (AEME), también conocida como metil ecgonidina.

AEME es farmacológicamente activo en animales, sin embargo en humanos existen muy pocos trabajos y no se conoce con exactitud su perfil farmacológico (podría tener efectos inotrópicos negativos). AEME se puede determinar en orina, incluso después de que se hayan fumado pequeñas cantidades; sin embargo este metabolito no aparece cuando la cocaína se esnifa o se administra por vía intravenosa. Por tanto, su interés radica fundamentalmente en el control urinario de consumo de cocaina fumada en pacientes en tratamientos de desintoxicación.

La benzoilecgonina es el metabolito que se detecta en orina, más utilizado para monitorizar los tratamientos. Puede ser detectada en orina 3-4 días después del último consumo y por supuesto dependerá de la cantidad de cocaína consumida y del valor de corte que se establezca o de la sensibilidad de la prueba.

La vía de administración también influye en la cantidad de BE que se detecta en plasma y que se eliminará a través de la orina. En general, se puede decir que las máximas concentraciones y la mayor área bajo la curva se produce después de administraciones nasales u orales. Cuando la cocaína se fuma, aunque los efectos que se producen son mucho más intensos y precoces, la cantidad absorbida es menor y por tanto las concentraciones de BE en plasma son también menores.

Eliminación: El aclaramiento de la cocaína es muy rápido, variando entre 20 a 30 ml/min/Kg. La semivida plasmática es, de nuevo, variable con intervalos de 1 a 1.5 horas. La benzoilecgonina presenta una semivida plasmática de 6-8 horas y la ecgonina metil ester de 3-8 horas.

Mecanismo de Acción

La cocaína se comporta como una amina simpaticomimética de acción indirecta, es decir, es capaz de remedar las acciones de las catecolaminas no actuando directamente sobre los receptores adrenérgicos o dopaminérgicos, sino aumentando la disponibilidad del neurotransmisor en la hendidura sináptica.

La cocaína es un inhibidor de los procesos de recaptación tipo I (recaptación de noradrenalina y dopamina desde el intersticio sináptico la terminal presináptica; lo que facilita la acumulación de noradrenalina o dopamina en la hendidura sináptica.

Fig. Nº 12 (Rawn)

Estructura de una sinapsis. En una sinapsis, los mensajes se transmiten a través de la hendidura sináptica por medio de mensajeros químicos conocidos como neurotransmisores. Cuando una señal eléctrica llega a la membrana presináptica de la terminal axónica, las vesículas sinápticas liberan el neurotransmisor que contienen.

A continuación, este neurotransmisor difunde a través de la hendidura sináptica y se une a su receptor, desencadenando un cambio conformacional en el receptor que permite la entrada de cationes en la célula postsináptica. Este flujo iónico conduce a la variación de las propiedades eléctricas de la membrana postsináptica.

(Dibujado por Lisa Shoemaker. Rawn) (Fig. Nº 12).

El aumento de la biodisponibilidad de dopamina por la inhibición de la recaptación tipo I media la euforia que produce la cocaína y parece que está implicada en el mecanismo de adicción. El consumo crónico de cocaína también produce cambios en la disponibilidad de la dopamina.

En los estos últimos años se ha implicado al transportador de la recaptación de dopamina no sólo en las acciones conductuales sino también en las acciones bioquímicas de la cocaína. El transportador de la recaptación de dopamina controla los niveles de este neurotransmisor a nivel del intersticio sináptica ya que incorpora rápidamente a la terminal presináptica la dopamina liberada.

En ratones genéticamente deficientes estudiados en laboratorio, en este transportador, la administración de cocaína no produce efectos conductuales ni bioquímicos. Por tanto, parece que dicho transportador es necesario para la acción farmacológica de la cocaína ya que al bloquearlo, uniéndose de manera específica y con gran afinidad, inhibiría la recaptación dopaminérgica.

La noradrenalina en exceso que se produce por acción de la cocaína, es el responsable de la mayoría de los efectos farmacológicos y de las complicaciones agudas de la cocaína (aumento de presión arterial, dilatación pupilar, sudoración, temblor ). Esta acción simpaticomimética se manifiesta en la vasoconstricción, hipertensión, estimulación cardíaca (peligrosa), excitación simpática seguida de depresión y crisis epileptoides

La cocaína también bloquea la reabsorción de noradrenalina y de serotonina en la sinapsis, por lo que posee una acción adrenérgica, actuando sobre los centros hipotalámicos que excitan el SN simpático y el consumo crónico de esta sustancia produce cambios en estos neurotransmisores con una disminución de la biodisponibilidad que se refleja en la disminución de los metabolitos 3-metoxi-4-hidroxifenetilenglicol (MHPG) y ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). Estos efectos sobre la neurotransmisión catecolaminérgica y serotoninérgica constituyen, asímismo, la base de su mecanismo de acción como droga dependiente.

Pasando a otra efecto, es conocido que la cocaína fue el primer anestésico local utilizado en clínica.

Desde entonces, se han sintetizado un número importante de estos agentes, el primero de los cuales fue la procaína (novocaína) en 1905. La cocaína comparte con todos estos compuestos el mecanismo de acción anestésica local, estabiliza la membrana de la fibra nerviosa, taponando los canales específicos de Na, lo que bloquea la permeabilidad de aquellos iones, lo que produce un bloqueo de la conducción nerviosa.

Las soluciones de cocaína utilizadas en clínica, únicamente para anestesia tópica, varían del 1 al 10 %. Aunque ha sido sustituida por fármacos más manejables y con menos efectos secundarios, se utilizó en anestesia oftálmica y en anestesia tópica de la mucosa nasal previa a la intubación nasotraqueal.

Partes: 1, 2

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