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Tratamiento Tópico del Herpes Simplex, el Herpes Zoster y el Herpes




Enviado por Bernardo Chataing



     

     

     

    Resumen

    El herpes simplex recurrente, el herpes zoster y el
    herpes genital son infecciones frecuentes que afectan un
    porcentaje elevado de la población provocando un
    impacto social importante, ya que las diversas terapias
    antivirales conocidas tienen resultados controversiales. En este
    trabajo estudiamos el efecto
    tópico de una mezcla de alcaloides solanáceos en 90
    pacientes, de los cuales 54 cursaban con Herpes simplex,
    27 con Herpes zoster y 9 con Herpes genitalis.
    Todos los pacientes presentaron mejoría y/o
    desaparición de los signos y síntomas en un
    lapso de 5 a 10 días con ausencia de las recurrencias en un
    90 % de los casos y alargamiento del lapso de aparición de
    las mismas en el 10 % de los pacientes con herpes simplex durante
    el año siguiente de iniciado el tratamiento, diferente a lo
    observado con otras terapias conocidas.

    Palabras claves: Herpes simplex, Herpes zoster,
    Solanáceas, glicoalcaloides, tratamiento clínico,
    Solamargina, ensayos
    clínicos.

     

    Abstract

    Topical treatment of herpes simplex, herpes zoster and
    genital herpes with a mixture of solanaceouas glycoalkaloids.
    Recurrent herpes simplex, herpes zoster and genital herpes
    are common infectious diseases which affect many people and
    produce important social impact since known antiviral therapies
    have controversial results. In this paper we study the effect of
    a mixture of Solanum alkaloids extracted from Solanum
    americanum
    Miller, which contains mainly solamargine and
    solasonine and a low proportion (<5%) of mono- and
    diglycosides, applied topically as a cream to 90 patients, 54 of
    them with Herpes simplex, 27 with Herpes zoster and
    9 with Herpes genitalis. Symptoms of infection disappeared
    from all patients in a period of 5 to 10 days. One year after
    treatment, 90 % of the patients did not show signs of recurrence,
    in the remaining 10% reappearance of the infection was
    delayed.

    Key words: Herpes simplex, Herpes zoster, Herpes
    genitalis, Solanaceae, glycoalkaloids, solamargine, clinical
    trials

     

    INTRODUCCIÓN

    Las infecciones cutáneas producidas por adenovirus
    son frecuentes. Las variedades clínicas son múltiples,
    pero las más comunes son las producidas por el virus del herpes simple (VHS) y
    el virus Varicela- zoster (VVZ) (Hirsch 1997, Joklik et
    al. 1980). El VHS produce una erupción vesicular aguda que
    cursa con sensación de ardor y prurito con vesículas
    agrupadas sobre una base eritematosa, generalmente alrededor de
    la boca, los ojos o genitales. La presentación más
    frecuente del HS es la forma facial , y de estas, la labial
    recurrente. Algunas veces, cuando se localiza en los ojos, se
    produce queratitis y queratoconjuntivitis. Le sigue en
    importancia el herpes genital (HG). Una característica de la
    afección es su recurrencia, la cual es precipitada por
    traumas físicos, quemadura solar, estrés, fatiga y fiebre. Aparentemente estos
    factores activan la fase latente del virus (Hirsch
    1997).

    El VVZ produce dos entidades clínicas diferentes:
    la varicela y el herpes zoster (HZ) el cual representa una
    reactivación del VVZ latente localizado en la raíz
    dorsal del ganglio. El HZ conocido también como "zona" o
    "culebrilla", se caracteriza por vesículas que se disponen
    en grupos a lo largo de un trayecto
    nervioso sobre una base eritematosa. Las localizaciones más
    frecuente son el tórax, la cara y el cuello.

    La infección recurrente por VHS es un problema
    común que afecta a un porcentaje importante de la
    población. La frecuencia de la enfermedad varía y puede
    ser desde raros episodios esporádicos hasta mas de doce
    recurrencias al año. El dolor que produce, el aspecto
    clínico antiestético, el impacto psicoemocional
    asociado en muchas oportunidades a incapacidad laboral y ausencia escolar, hace
    que el paciente busque una terapia segura, rápida y efectiva
    (Spruance et al. 1997, Whitley 1997).

    En ese sentido se han intentado diversos ensayos
    clínicos con medicamentos antivirales y los resultados han
    sido controversiales (Hirsch 1997, Joklik et al. 1980, Whitley
    1997).

    Entre los medicamentos desarrollados con actividad
    antiviral podemos mencionar el Aciclovir y otros análogos
    nucleósidos y la Idoxuridina (Huff et al. 1988, Sacks et al.
    1996, Saral et al. 1981, Spruance et al. 1997, Whitley et al.
    1996). Cada uno de ellos tiene uso limitado, son terapias muy
    costosas y una vez establecido completamente el cuadro
    clínico viral, su efectividad se reduce y el tratamiento
    debe acompañarse de astringentes, analgésicos y/o
    antineurálgicos. Aún cuando los resultados
    terapéuticos son desalentadores, su uso se justifica en las
    fases prodrómicas o iniciales del proceso. Estas circunstancias
    han motivado la búsqueda de compuestos naturales o
    sintéticos que tengan actividad antiviral, con una baja
    toxicidad y desde el punto de vista económico, asequibles.
    El Solanum americanum Miller (Pittier 1978, Roig y Mesa
    1974) es una planta herbácea que crece espontáneamente
    en los alrededores de la ciudad de Mérida y que está
    ampliamente distribuida en todo el territorio nacional; sus
    frutos contienen alcaloides esteroidales, particularmente
    solamargina, solanidina y solasonina Figura 1).

    Esta planta, conocida vulgarmente como yerbamora, tiene
    antecedentes históricos de su uso por la población
    rural en forma de cataplasmas o zumo de las hojas, para curar la
    "culebrilla", el impétigo, eczemas, etc. (Pittier 1978,
    Pompa 1982, Roig y Mesa 1974). Algunas preparaciones conteniendo
    glicósidos de solasodina son utilizadas en el tratamiento
    del cáncer en la piel (Cham et al. 1991). Otros
    glicoalcaloides como la solamarina inhiben el sarcoma 180 en
    ratones (Kupchan et al. 1965) y glicoalcaloides como la
    solamargina y la solasonina presentan propiedades
    antifúngicas (Fewell 1994). Orientados por el uso popular de
    la planta en el tratamiento de enfermedades virales, se decidió
    extraer y urificar los glicoalcaloides presentes en los frutos
    del Solanum americanum con el objeto de verificar sus
    posibles propiedades curativas incorporando extractos en
    diferentes etapas de purificación a una crema
    hidrofílica para su aplicación tópica en un primer
    estudio clínico (Chataing 1996) y en el presente estudio
    utilizando una mezcla de alcaloides al 1%, disueltos en
    ácido acético al 10%, en una base de crema
    hidrofílica.

     

    METODOLOGÍA

    Extracción, aislamiento e identificación
    de a-
    Solamargina y -Solasonina . Frutos frescos (770 g) de
    Solanum americanum Miller fueron lavados con 250 ml de
    agua destilada, cortados
    finamente y licuados. Se añadió medio litro de una
    solución de ácido acético al 5% y se hirvió
    durante 5 minutos. Se añadió luego 500 ml de metanol y
    se dejó en reposo durante tres días a temperatura ambiente.

    Transcurrido este tiempo se filtró. El
    filtrado se calentó a 70º C y se precipitaron los
    alcaloides agregando NH4OH hasta pH 12. Los sólidos se
    resuspendieron en ácido acético al 5% y se precipitaron
    nuevamente los alcaloides añadiendo NH4OH en caliente hasta
    pH 12.

    El precipitado se decantó, se filtró en
    frío y se lavó con una pequeña cantidad de agua
    fría a la que se añadió una gota de NH4OH. El
    precipitado se secó en una estufa a 45º C,
    obteniéndose 1.15 g de alcaloides crudos que se disolvieron
    en metanol y se cromatografiaron sobre una columna abierta de gel
    de sílice, la cual fue eluída con una mezcla de CHCl3/
    MeOH / H2O comenzando con 140 :10 :1 ;se recolectaron fracciones
    de 100 ml. Las fracciones 37-46 eluyeron con la mezcla de
    solventes en una proporción de 90 :10 :1 lo que
    permitió recuperar 128 mg de solamargina y las fracciones
    69-100 eluidas con la misma mezcla de solventes permitió
    obtener 152 mg de solasonina. Las fracciones fueron analizadas
    por TLC sobre placas de
    sílica gel usando CHCl3/ MeOH /1% NH4OH (2:2:1, fase
    inferior) como solvente.

    Solasonina y solamargina mostraron Rf 0.32 y 0.22,
    respectivamente. Un análisis de las muestras
    por HPLC, utilizando una columna -Bondapak CN revela la
    existencia de dos picos principales que corresponden
    fundamentalmente a Solamargina en mayor proporción y
    Solasonina. Los otros pequeños picos (< 5%) parecen
    corresponder a mono- y diglicósidos de
    Solasonina.

    La identidad de los
    glicoalcaloides fue confirmada por espectros de 13C-NMR
    comparados con los valores reportados por
    Mahato et al. 1980. La mezcla de solamargina-solasonina fue
    utilizada para la preparación de la crema hidrofílica
    aplicada para pacientes con Herpes disolviendo los
    glicoalcaloides en ácido acético al 10 %.

    Ensayos de actividad y estabilidad

    La actividad biológica de las muestras con
    extractos alcaloideos se determinó en medios de cultivo conteniendo
    las siguientes células: Trypanosoma
    cruzi
    (Chataing 1998), levaduras y hongos. El compuesto en la forma
    de crema fue estable por lo menos durante un año tanto a
    temperatura ambiente como a 4C sin pérdida
    de actividad.

    Preparación de la crema usada como vehículo
    para los alcaloides.

    A 100 g de la crema se le agregó la mezcla de
    glicoalcaloides (1g) disuelta en ácido acético para
    obtener una crema al 1% en glicoalcaloides con cerca del 95 % de
    Solamargina.

    Estudio de los pacientes

    Se estudiaron 90 pacientes de edades comprendidas entre
    11 y 84 años, con enfermedad herpética diagnosticada
    clínica y citológicamente (citodiagnóstico de
    Tzanck ) y en los casos que lo ameritaba, a través de
    biopsias. De ellos, 54 con HS, 27 con HZ y 9 con HG. De los 54
    pacientes con HS, 18 (33.3 %) fueron del sexo masculino y 36 (66.7 %)
    del sexo femenino (Tabla 1).

     

    Tabla 1. Pacientes con herpes simple
    facial.

    Fuente: Unidad de Dermatología. Hospital
    Universitario de los Andes.

    De los 27 pacientes con diagnóstico de HZ, 13
    eran femeninos (48.2%) y 14 masculinos (53.8%)(Tabla 2); y de los
    9 pacientes con HG, 8 fueron masculinos (87.5%) y 1 femenino
    (12.5 %) (Tabla 3).

     

     

    Tabla 2. Pacientes con Herpes zoster.

    Fuente: Unidad de Dermatología. Hospital
    Universitario de los Andes.

    Los pacientes fueron interrogados acerca de la
    frecuencia después de la primera infección, de los
    tratamientos anteriores, particularmente con aciclovir oral o
    tópico. Se insistió en cuanto a la presencia de
    prurito, ardor, quemazón, de vesículas, pústulas,
    ampollas, costras, ulceraciones y eritema. 20 (23.0 %) de los
    pacientes con HS habían mostrado tres o más
    recurrencias de la enfermedad el año anterior y además
    habían sido tratados con Aciclovir. A las
    mujeres se les exigió un test negativo de embarazo.

    Diseño del estudio
    terapéutico.

    Previo consentimiento escrito, se inició la terapia
    indicándosele la aplicación diaria del compuesto con
    hisopo, tres veces al día por cinco días en los casos
    de HS y durante diez días en los de HZ. Los controles
    clínicos fueron requeridos a las 24 y 72 horas de iniciado
    el tratamiento y a la primera y segunda semana del
    mismo.

     

    Tabla 3. Pacientes con herpes genital agrupados por
    edad y sexo.

    Fuente: Unidad de Dermatología. Hospital
    Universitario de los Andes.

     

    RESULTADOS

    Efecto del tratamiento

    Todos los pacientes con HS acusaron desaparición
    del prurito y/o ardor y disminución importante del dolor en
    los pacientes con HZ y del eritema en ambas entidades,
    acompañado de inicio de la desecación de las
    vesículas con formación de costras a las 72 horas. La
    involución total del proceso ocurrió en menos de cinco
    días en los pacientes con HS y HG y en menos de diez
    días en los pacientes con HZ; ninguno de estos casos
    reportó neuralgia postherpética. Solo 8 (14.8 %) de los
    pacientes tratados con HS presentaron recurrencia durante los
    doce meses siguientes. Estos pacientes al ser sometidos
    nuevamente al esquema terapéutico no sufrieron recurrencia
    durante el año subsiguiente al segundo tratamiento. Un
    paciente que tenía el diagnóstico de HG desde
    hacía 4 años no mostró mejoría con la
    aplicación de la crema por lo que se realizó una
    biopsia reportando una dermatitis crónica
    asociada a infección bacteriana la cual respondió
    satisfactoriamente a tratamiento antibiótico sistémico
    y astringentes. Ningún paciente manifestó aumento de
    los síntomas como consecuencia de la terapia
    tópica.

     

    DISCUSIÓN

    Las afecciones herpéticas son procesos virales muy
    frecuentes en las consultas hospitalarias y las mismas ocurren de
    manera cíclica y con una marcada recurrencia. Hasta la fecha
    no existe un tratamiento completamente eficaz; los existentes
    presentan resultados contradictorios y en algunas oportunidades
    desalentadores. El tratamiento utilizado más comúnmente
    ha sido el Aciclovir pero el mismo es efectivo durante su
    administración durante
    largos períodos y en forma oral (Hirsch 1997, Mitchell et
    al. 1981, Saral et al. 1981, Straus et al. 1984, Whitley
    1997).

    La mezcla alcaloidea extraída de Solanum
    americanum
    Miller ha mostrado ser efectiva en el tratamiento
    de las diferentes manifestaciones del herpes, sin efectos
    irritativos locales, al menos en el control rápido de la
    signosintomatología de las lesiones herpéticas y
    además parece tener un efecto inhibitorio sobre el virus, ya
    que el 85 % los pacientes con HS y la totalidad de los pacientes
    con HG no han presentado recurrencia al año de iniciado el
    tratamiento. Es frecuente en los pacientes con HS presentar
    recurrencias en períodos que van de uno a seis meses.
    Aún más, los pacientes que presentaron una segunda
    recurrencia (14.8 %) y que fueron sujetos a un segundo
    período de tratamiento no han presentado nuevamente los
    síntomas en un período de un año.

    Con respecto a las cremas utilizadas (Chataing 1996), se
    puede decir que si bien las mismas contienen fundamentalmente
    Solamargina y solasonina como glicoalcaloides, el incremento en
    la proporción de Solamargina aumenta la actividad de la
    crema en los diferentes tratamientos. Estos datos coinciden con los
    resultados obtenidos por Thorne et al. (1985) en sus estudios
    in vitro del Herpes simplex del tipo I en el cual
    observan que algunos glicoalcaloides obtenidos de solanáceas
    son efectivos en la inactivación del virus,
    particularmente a-chaconina y en menor extensión
    a- tomatina y
    a-solasonina y una
    carencia de actividad de las correspondientes agliconas
    (solanidina, solasodina y tomatidina). La similaridad estructural
    de los sacáridos que contienen en su estructura Solamargina y
    chaconina sugieren que estos sacáridos son los involucrados
    en la acción contra el
    herpes.

    Del presente estudio y los datos presentados en la
    literatura (Chataing 1996, Thorne
    et al. 1985), así como de los estudios de los efectos
    toxicológicos de Solamargina (Méndez 1995, Méndez
    et al. 1994) se recomienda el uso de este alcaloide en forma
    tópica por su eficacia, además de su bajo
    costo si se compara con otros
    antivirales comercialmente accesibles.

     

    AGRADECIMIENTOS

    El presente trabajo ha sido financiado por el CDCHTULA,
    proyecto C-803-96 y
    CDCHT-ULAFA-135-94-A.

     

    REFERENCIAS

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    Bernardo Chataing (*1)

    (*) Dirección para
    correspondencia: Bernardo Chataing. Facultad de Ciencias.
    Universidad de Los Andes. Mérida, 5101. Mérida.
    Venezuela.Tel (+58 74) 401302/711405. Fax (58 74) 401286.

    En MedULA, Revista de Facultad de
    Medicina, Universidad de Los
    Andes. Vol. 7 Nº 1-4. 1998. Mérida.
    Venezuela.

    Nersa B. de Cristancho (2) y Alfredo Usubillaga
    (3)

    (1) Departamento de Biología. Facultad de Ciencias.
    Universidad de Los Andes. (2) Unidad de Dermatología.
    Facultad de Medicina y Hospital Universitario de los Andes. 3
    Instituto de Farmacia. Facultad de Farmacia. Universidad de Los
    Andes. Mérida, 5101. Mérida. Venezuela.

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