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FORMAS FRECUENTES DE ANAFILAXIA Y SUS CAUSAS ASOCIADAS
Mediadas por la IgE	Mediadas por el complemento	Inducidas por la aspirina	Pseudoanafilaxia (reacciones anafilactoides)
Proteínas (Alimentos, Extractos alérgicos, Alergenos inhalados, Veneno de himenópteros, Vacunas, Antisueros, Hormonas?) Haptenos	Déficit de IgA Membrana de diálisis de cuprofano	Aspirina Aines	Medios de contraste radiológico Opiáceos Anestésicos derivados del curare Vancomicina

Su fisiopatología concreta aún no está del todo definida. El conocimiento de los mediadores implicados y de sus efectos biológicos deriva cada vez más de los limitados estudios realizados en humanos. De ellos ha surgido una clasificación fisiopatológica, que ha proporcionado un esquema para la evaluación de esta entidad clínica.

1. Anafilaxia mediada por IgE

El mecanismo fisiopatológico más frecuente por el cual se produce una reacción anafiláctica se conoce como reacción de hipersensibilidad de tipo I o mediada por IgE según la clasificación de Coombs y Gello. En este proceso intervienen fundamentalmente tres elementos: alergeno, IgE específica y células diana (mastocito y basófilo).

Las moléculas de IgE específica son formadas y secretadas por las células plasmáticas, previamente se ha reconocido el alergeno y se han activado los clones de linfocitos B y T. Estas moléculas de IgE específica poseen la capacidad de unirse a receptores de alta afinidad a través de la porción Fc que mastocitos y basófilos expresan en sus membranas. La reacción se desencadena cuando los alergenos sensibilizantes se adhieren a los sitios de unión de la región Fab de la IgE que ya está unida a la célula diana (mastocito o basófilo), poniendo en marcha una cadena de acontecimientos que conducen a la degranulación celular y a la masiva liberación de mediadores que son los responsables de la clínica que se observa en la anafilaxia.

Estos mediadores están preformados y se almacenan en gránulos, liberándose en el momento de la activación celular:

• Histamina: aumenta la permeabilidad vascular, provoca la contracción del músculo liso, tiene acción quimiotáctica para eosinófilos y estimula la síntesis de prostaglandinas, el sistema parasimpático y la secreción de moco. Su acción es breve, y es inhibida por los antihistamínicos H1 y en menor medida por los H2. Los niveles plasmáticos de histamina se correlacionan con la gravedad del cuadro.
• Triptasa: tras su liberación inactiva rápidamente el fibrinógeno e inhibe la coagulación, lo que constituye una característica clave de la anafilaxia. Esto se ve incrementado por la liberación masiva de heparina, que está muy relacionada con la tripsina en los gránulos. Disminuye, también, la actividad broncodilatadora de ciertos péptidos como el péptido intestinal vasoactivo induciendo broncoconstricción. Los niveles plasmáticos de triptasa son un indicador de la actividad de los mastocitos y se correlacionan con la gravedad clínica de la anafilaxia permitiéndonos, además, valorar otras entidades clínicas en el diagnóstico diferencial de la anafilaxia:
• Serotonina: juega un papel poco importante.
• Heparina: ejerce una función anticoagulante.
• Otros mediadores, que derivan del metabolismo del ácido araquidónico y que son generados de nuevo, tras la activación de la fosfolipasa A2, una vez que se ha producido la degranulación, son:
• • • Tromboxano A2, PGF2 y PGD2: contraen el músculo liso bronquial, mientras que la PGE2 lo dilata.
    • Leucotrienos: (LTC4, LTD4 y LTE4) producen una contracción del músculo liso bronquial más tardía pero más duradera que la producida por la histamina. Además aumentan la permeabilidad vascular y facilitan la migración de células inflamatorias.
  • Factor de activación de plaqueta (FAP), que facilita la liberación por parte de las plaquetas de factores quimiotácticos para eosinófilos, y el de los factores quimiotácticos como LTB4, ECF-A (factor quimiotáctico de eosinófilos para anafilaxis) y NCF-A (factor quimiotáctico de neutrófilos para anafilaxis)

1. Anafilaxia mediada por el complemento

2. Esta forma de anafilaxia es menos conocida que las reacciones mediadas por IgE. El ejemplo clínico más habitual es la anafilaxia inducida por inmunocomplejos frente al complemento que se produce en las reacciones transfusionales, en las cuales los agregados de inmunoglobulinas inducen la activación del complemento.

   Otro ejemplo de anafilaxia inducida por el complemento es la que se produce en la diálisis con membranas de cuprofano que aparece como consecuencia de la activación de la vía alternativa del complemento. La activación de la vía alternativa origina la producción de anafilotoxina C3a y C5a que tienen efectos contráctiles directos sobre el músculo liso, aumenta la permeabilidad vascular e induce liberación de la histamina de los mastocitos cutáneos

   La capacidad de este fármaco para desencadenar un síndrome anafiláctico parece que esta relacionada con su potencial para bloquear la síntesis de prostaglandinas. El mecanismo más probable es la reducción de la inhibición de las prostaglandinas sobre la síntesis de Leucotrienos, ya que en las pruebas de provocación con aspirina, se ha detectado que los pacientes excretaban grandes cantidades de Leucotrienos en orina. En pacientes asmáticos sensible a la aspirina, éstos manifestaban su intolerancia con broncoespasmo mientras que los no asmáticos desarrollaban urticaria y angioedema.

3. Anafilaxia inducida por aspirina

   Existen numerosos casos de anafilaxia asociado con la administración de opiáceos, antibióticos altamente catiónicos, relajantes musculares, ciertos expansores de plasma, métodos de contraste radiológico y vancomicina, todos los cuales se ha demostrado que producen liberación de histamina en ciertas poblaciones de mastocitos, especialmente los cutáneos. El mecanismo parece implicar la estimulación de la proteína G, lo que produce la liberación de mediadores preformados como la histamina, la triptasa y heparina pero no de los metabolitos derivados del ácido araquidónico o de las citocinas. A diferencia de la anafilaxia mediada por IgE, estas reacciones pueden aparecer desde la primera exposición a estos agentes.

4. Anafilaxia no mediada por IgE

   Se trata de una forma de alergia física que se presenta con episodios de prurito, urticaria, eritema y, esporádicamente, obstrucción de la vía aérea superior con o sin colapso vascular. Estas reacciones no aparecen de modo predecible tras un estímulo. Su mecanismo de producción no es del todo conocido pero diversas pruebas como la elevación de los niveles plasmáticos de histamina y las pruebas ultraestructurales de degranulación mastocitaria de las biopsias cutáneas, apoyan la hipótesis de que los mastocitos desempeñan un papel importante en la fisiopatología de este síndrome

5. Anafilaxia inducida por ejercicio

   Los episodios de urticaria intensa pueden progresar hacia una anafilaxia. La mayoría de los casos de urticaria a frigore evaluados padecen estar mediados por IgE aunque no puede descartarse que puedan estar mediadas por el complemento.

6. Anafilaxia asociada con urticaria
7. Anafilaxia idiopática

A pesar de los estudios realizados quedan muchos casos de anafilaxia en los cuales no se puede determinar ningún agente causal. Por lo tanto, esta forma de anafilaxia solo puede ser diagnosticada tras una investigación que no determine ningún agentes desencadenante. Hay que tener en cuenta la posibilidad de autoadministración de un alergeno; además hay que excluir enfermedades sistémicas como la mastocitosis o el angioedema hereditario. La mayoría de los pacientes afectados son atópicos y muchos pueden presentar repetidos episodios que suelen ser refractarios a las medidas terapéuticas habituales.

FACTORES DE RIESGO

Los factores de riesgo influyen en la aparición de anafilaxia de forma indirecta. Entre los factores más importantes destacan:

• Los adultos tienen mayor predisposición que los niños para padecer una reacción anafiláctica, aunque hay que señalar que la anafilaxia por alimentos es más frecuente en niños. Las mujeres presentan mayor susceptibilidad para la reacción anafiláctica por látex (probablemente por una mayor exposición profesional) y para la reacción anafilactoidea por AAS y relajantes musculares derivados del amonio cuaternario.
• El riesgo de anafilaxia aumenta con la duración y frecuencia de exposición al antígeno (exceso de medicación, automedicación) y con exposiciones repetidas e intermitentes.
• La sensibilización es más frecuente si el contacto con el antígeno se produce a través la mucosa que a través de la piel. La administración del antígeno por vía parenteral aumenta la frecuencia de aparición de reacciones anafilácticas así como la gravedad de las mismas.
• El tiempo transcurrido entre la reacción anafiláctica inicial y la readministración del antígeno es crucial. En un estudio, la incidencia de anafilaxia fue menor en pacientes a los que se les administró el fármaco 10 o más años después de una reacción anafiláctica previa.
• Entre los sujetos atópicos existe una mayor incidencia de anafilaxia debida a alimentos y al látex. Los sujetos sometidos a tratamiento con betabloqueantes no presentan una mayor incidencia de anafilaxia, pero cuando ésta aparece en uno de ellos, el cuadro es de mayor gravedad y más refractario al tratamiento.
• Los pacientes con mastocitosis sistémica presentan un mayor riesgo de anafilaxia cuando se exponen a los alergenos a los que están sensibilizados, como resultado de una liberación masiva de mediadores.

ETIOLOGÍA

Una gran cantidad de alergenos pueden inducir un cuadro de anafilaxia, aunque en la práctica son muchos menos los que realmente lo provocan. Así que entre las causas más frecuentes de esta entidad clínica se encuentran:

• Los fármacos, en concreto los antibióticos betalactámicos, muy seguidos de la estreptomicina y sulfamidas, anticonvulsionsntes, relajantes musculares y algunas soluciones posquirúrgicas. La sangre y sus derivados se han visto también implicados en reacciones anafilactoides.
• Los principales alimentos implicados son leche, huevos, mariscos, nueces y cacahuates. Otros alimentos que pueden causar reacción son las legumbres, pescado blanco y apio. Constituyen la primera causa de anafilaxia en niños y la segunda en adultos
• Los casos de anafilaxia provocados por el látex están en franco aumento como consecuencia de los programas de desensibilización, sobretodo entre el personal sanitario por presentar un mayor riesgo de exposición. Además , el látex tiene reactividad cruzada con determinadas frutas con las que comparte ciertos determinantes alergénicos como el kiwi, el plátano, la castaña, el aguacate y la papaya, por lo que un sujeto con hipersensibilidad al látex puede presentar una reacción anafiláctica al ingerir dichos alimentos.
• Picaduras de himenópteros, como la abeja,
• Determinados parásitos como la Anisakis simples.
• Ejercicio físico
• Frío.

Sin embargo, todavía existe un porcentaje de casos cuyo agente no ha sido clasificado y que se engloban dentro del concepto de anafilaxia idiopática.

En la siguiente figura se observa la distribución por frecuencia de los principales agentes etiológicos en los cuadros de anafilaxia:

CLÍNICA

La reacción se desarrolla habitualmente en algunos segundos o minutos, pero puede durar más de una hora, como consecuencia de los efectos fisiopatológicos de la liberación de mediadores. La velocidad de aparición y las características clínicas varían en función de la sensibilización del sujeto y la concentración del alergeno y la vía de entrada del mismo. La rapidez con que se inicia se correlaciona con la gravedad del cuadro de tal manera que, cuanto menor sea el período de latencia entre el contacto con el alergeno y el desencadenamiento de la reacción, mayor será la gravedad de ésta.

Las manifestaciones clínicas que con frecuencia aparecen son:

• Manifestaciones cutáneas: prurito, eritema, urticaria, angioedema generalizado, habones y diaforesis, congestión nasoocular, palidez o cianosis.
• Manifestaciones respiratorias: congestión nasal, estornudo, rinorrea, disnea, edema laríngeo, ronquera, edema lingual y faríngeo, estridor, posible obstrucción de vías aéreas superiores y broncoespasmo con broncorrea o sibilancias.

• Manifestaciones cardiovasculares: palpitaciones, taquicardia, vasodilatación sistémica, hipotensión, colapso, shock, insuficiencia coronaria con alteraciones del segmento ST en el electrocardiograma y posible parada cardiaca.

• Manifestaciones gastrointestinales: aumento del peristaltismo, náuseas y vómitos, diarrea que puede llegar a ser sanguinolenta, dolor abdominal, disfagia
• Manifestaciones neurológicas: cefaleas, acúfenos, vértigos, relajación de esfínteres, convulsiones, pérdida de conciencia.

Clínicamente las reacciones anafilácticas pueden clasificar en:

• Locales. Consiste en urticaria y angioedema en las zonas de exposición; estas reacciones locales pueden ser graves pero rara vez son mortales
• Sistémicas: Afectan a los órganos vitales (vías respiratorias, tubo digestivo, sistema cardiovascular, y piel) y aparecen en el plazo de 30 minutos después de la exposición al antígeno. Según su gravedad se clasifican en:
• • Reacciones sistémicas leves. Los primeros síntomas son hormigueo periférico y sensación de calor, congestión nasal e hinchazón periorbitaria junto con prurito, lagrimeo y estornudos. Su inicio es variable, pero por norma general aparece en las 2 horas siguientes a la exposición. Su duración puede prolongarse durante 1-2 días
  • Reacciones sistémicas moderadas. Su inicio y duración es semejante a la anterior, presentando todas las manifestaciones de las reacciones leves, y, además broncoespasmo y edema de vías aéreas superior con disnea, tos y sibilancias. También puede aparecer angioedema, urticaria generalizada, nauseas y vómitos. Los pacientes suelen quejarse de prurito generalizado, calor y ansiedad
  • Reacciones sistémicas graves. Su inicio es brusco y desemboca rápidamente en broncoespasmo intenso, edema de laringe, cianosis y paro respiratorio; disfagia, espasmos abdominales intensos, diarrea y vómitos; hipotensión, arritmias cardiaca, shock y coma. En estos casos de mala evolución natural o retraso en la administración del tratamiento puede producirse un desenlace fatal.

DIAGNÓSTICO

En el diagnóstico de la anafilaxia hemos de diferenciar entre un diagnóstico clínico del cuadro y un diagnóstico etiológico.

1. DIAGNÓSTICO CLÍNICO

El diagnóstico de la anafilaxia es fundamentalmente clínico. Recoger una historia clínica detallada es esencial para la confirmación del diagnóstico inicial y la correcta actuación posterior. La Historia Clínica debe recoger información detallada acerca de los acontecimientos inmediatamente anteriores al inicio del cuadro, tales como la ingesta de alimentos, la toma de fármacos, la realización de ejercicio, la picadura de insectos, contacto con materiales de látex. Es fundamental que el cuadro sea reconocido de rápidamente por el médico que atiende al paciente, para así poder actuar y tratar adecuadamente el episodio.

Se pueden realizar determinaciones de histamina en sangre y en orina y triptasa en sangre.

• La histamina sérica se eleva entre los 20 y 60 minutos tras el episodio anafiláctico y posteriormente se normaliza

• La determinación de triptasa es la única prueba realmente útil que puede realizarse con precisión. La triptasa se eleva a partir de los 30 minutos y tiene una vida media de 2 horas. Si se detectan concentraciones elevadas de triptasa sérica, lo cual indica que hay activación mastocitaria y liberación de mediadores, y que posteriormente se normalizan estos valores, permite realizar el diagnóstico clínico de anafilaxia, independientemente de la etiología.

1. DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO

Es de suma importancia para poder prevenir futuras reacciones. Para ello nos basaremos en la historia clínica y prestaremos especial atención a alimentos ingeridos, fármacos, picaduras de insectos o factores físicos. Se puede determinar la IgE específica mediante pruebas cutáneas o determinación sanguínea en el caso de alimentos, algunos fármacos, látex, anisakis simplex y venenos de himenópteros, siempre basándonos en la historia clínica, y en algunos casos determinados se puede realizar un test de provocación con el alergeno sospechoso, aunque dado el potencial riesgo de repetir la reacción clínica se desaconseja.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnostico diferencial de la anafilaxia implica considerar todas las causas de obstrucción respiratoria y de colapso vascular, incluyendo el tromboembolismo pulmonar, las arritmias cardiacas, el taponamiento cardiaco, el infarto agudo de miocardio, la sepsis, las convulsiones y las reacciones a la insulina. Mientras que algunas entidades pueden ser fácilmente excluidas, algunas de ellas pueden requerir una mayor vigilancia.

Los diagnósticos diferenciales de la anafilaxia más importantes se resumen en el siguiente cuadro:

Diagnóstico diferencial de la Anafilaxia
Entidad	Diferencias clínicas con la anafilaxia
Síndrome vasovagal	Bradicardia, no taquicardia. Palidez en lugar de eritema. Ausencia de prurito, urticaria, angioedema, obstrucción de la vía respiratoria superior o broncoespasmo.
Globo histérico	Sin datos clínicos y radiológicos de obstrucción de la vía respiratoria superior. Sin eritema, prurito, urticaria, angioedema, broncoespasmo, dolor abdominal o hipotensión.
Angioedema y déficit del inhibidor de la esteresa C1	Historia previa de déficit de inhibidor de la esterasa C1. Ausencia de eritema, prurito, urticaria, hipotensión o broncoespasmo. Inicio más gradual de los episodios.
Enfermedad del Suero	Sin obstrucción de la vía respiratoria superior, broncoespasmo o hipotensión. Presencia de fiebre, artralgias, adenopatías. Inicio lento.
Mastocitosis	Sin obstrucción de la vía respiratoria superior; es raro el broncoespasmo. A menudo existe urticaria pigmentosa. Inicio más lento de los episodios; sintomatología crónica poco intensa entre crisis.
Síndrome Carcinoide	Ausencia de obstrucción de la vía respiratoria superior, urticaria o angioedema. Inicio más lento de los episodios. Puede tener signos cutáneos, incluyendo telangiectasias en la parte superior del tronco.
Intoxicación por escómbridos	Historia previa de ingestión de pescado sospechoso. Quemazón oral, hormigueo, sensación de ardor o gusto picante tras la ingestión. Son frecuentes los vómitos. El episodio puede durar varios días (aunque lo habitual es que dure horas).

TRATAMIENTO

El principal objetivo del tratamiento correcto de la anafilaxia es evitar la mortalidad en los pacientes cuando presentan un cuadro de anafilaxia, y posteriormente una vez que este episodio ha sido superado, hay que evitar la aparición de nuevos episodios.

Así pues, en el tratamiento de la anafilaxia diferenciaremos entre tratamiento del episodio agudo y tratamiento preventivo de nuevos episodios.

1. TRATAMIENTO DEL EPISODIO AGUDO

El tratamiento del episodio agudo debe ser instaurado inmediatamente, puesto que él dependerá el pronóstico.

Inicialmente hay que mantener la función respiratoria y cardiovascular, y se tendrá que ir reevaluando al paciente de forma continua.

El tratamiento más importante es la utilización de la Adrenalina: se trata del fármaco de elección. Normalmente es suficiente para invertir todos los síntomas. Se administra por vía subcutánea a dosis de 0,01 mg/Kg. hasta 0,3- 0.5, que puede repetirse cada 15 - 20 minutos hasta 3 dosis si es necesario. También es posible utilizar la vía intravenosa diluyendo 1 ampolla en 9 ml de suero fisiológico (1:10.000) y administrando 3 a 5 ml en infusión lenta (3 minutos), nunca en bolo directo.

Siempre que se use la vía intravenosa se realizará monitorización cardiaca debido al riesgo de inducir isquemia miocárdica, arritmia o infarto. Por tanto, la adrenalina se administra por esta vía a pacientes con intensa hipotensión y shock cardiocirculatorio potencialmente mortal

Si no podemos acceder a vía intravenosa se puede usar la vía intratraqueal con el paciente intubado, a triple dosis, o bien la vía sublingual.

Hay que recordar que si el paciente está en tratamiento con betabloqueantes, hay que aumentar las dosis de adrenalina. Si aparecen efectos alfa-adrenérgicos se sustituye a la adrenalina por:

• Isoproterenol en ampollas de 1 ml con 0,2 mg a dosis de 1 mg (5 ampollas) en 500 ml de suero glucosado al 5% a 1-4 microgotas/minuto y ajustar según la respuesta.
• Glucagón a dosis de 1-5 mg en bolo intravenoso seguido de 1-5 mg/hora.

Según la valoración clínica de cada paciente pueden ser necesarios:

• Es fundamental mantener una adecuada tensión arterial, por lo que en casos de hipotensión::

• Colocar al paciente en posición de Trendelenburg
• Administrar sueroterapia para mantener el volumen circulante. Se utiliza suero fisiológico y expansores del plasma a 100 ml/minuto con un máximo de 3 litros.
• Se usaran vasopresores como Dopamina para mantener la presión arterial cuando las medidas anteriores no sean suficiente. En tal caso, se administrara dopamina en ampollas de 10 ml con 200 mg a dosis de 0,3-1,2 mg/Kg./hora (1 ampolla diluida en 500 ml de suero fisiológico a 0,4 ml/h).

• Antihistamínicos. Aunque su administración no puede sustituir a la adrenalina, la administración de este tipo de fármacos es opcional y claramente beneficioso:

• Antihistamínicos H1: dexclorfeniramina, ampollas de 1 ml con 5 mg, usando 1 ampolla intravenosa.
• Antihistamínicos H2: ranitidina, ampollas de 5 ml con 200 mg por vía intravenosa.

• Los Corticosteroides no son útiles en el tratamiento inicial de la anafilaxia, aunque deben ser administrados para evitar los síntomas tardíos y las recaídas. Se utiliza hidrocortisona a dosis de 7-10 mg/Kg. disueltos en suero glucosado al 5% por vía intravenosa a pasar en unos 10 minutos.
• En casos de broncoespasmo,:

• Se utilizaran broncodilatadores como el Salbutamol en ampollas de 1 ml con 0,5 mg vía subcutánea a dosis de 0,25 - 0,5 mg o vía intravenosa en bolos de 0,5 mg en 5 minutos y luego 1 mg en 48 centímetros cúbicos de suero fisiológico a 5 ml/h como mantenimiento. También se puede administrar por vía inhalatoria en 2-3 inhalaciones cada 20 minutos.
• Si persiste el broncoespasmo se administrará oxígeno en máscara y aminofilina (2 ampollas en 250 de suero glucosado al 5% a pasar en 20 - 30 minutos).

• Si aparece edema de laringe se procederá a intubación endotraqueal o traqueotomía y ventilación artificial en caso de necesidad.

• En casos de parada cardiorrespiratoria se realizarán maniobras de resucitación.

1. TRATAMIENTO A LARGO PLAZO

El mejor tratamiento para la anafilaxis es la prevención. Ésta se centra en evitar los factores desencadenantes conocidos. De este modo, deben revisarse cuidadosamente los episodios previos y deben realizarse las pruebas pertinentes sobre los factores desencadenantes. Por tanto, en el tratamiento a largo plazo de la anafilaxia es esencial:

• Identificar los factores desencadenantes mediante una historia clínica detallada y complementada con pruebas cutáneas o de RAST
• Evitar los factores desencadenantes identificables
• • Medicación: evitar el fármaco implicado y los que tengan reactividad cruzada
  • Alimentos: evitar el fármaco implicado y los que tengan reactividad cruzada/ relacionada.
  • Látex: evitar el contacto con el látex y la exposición a antígenos aerosolizados de látex; evitar los alimentos con reactividad cruzada; prevenir la exposición accidental durante manipulaciones dentales o procedimientos médicos; pueden ser necesarias intervenciones ocupacionales
  • Anafilaxia inducida por ejercicio: interrupción del ejercicio ante el más mínimo síntoma premonitorio; evitar el ejercicio pospandrial o si se ha tomado una aspirina o aines. Es aconsejable realizar ejercicio físico acompañado.
• Inmunoterapia, que únicamente está indicada en la anafilaxia por veneno de himenópteros
• Los pacientes deberán ser instruidos en el uso de la adrenalina y deberán llevar el material para la autoadministración urgente de adrenalina subcutánea siempre.

BIBLIOGRAFÍA

Internet

• http://www.semg.es/revista/revista_55/pdf/revision2.pdf
• http://www.tuotromedico.com/temas/anafilaxia.htm
• http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000844.htm
• http://www.aaaai.org/espanol/pdf/anaphylaxisspanish.pdf

Libros de Texto

• Stephen T. Holgate, Martin K. Church, Lawrence M. Lichtenstein

Tema 11: Anafilaxia en ALERGIA 2º Edición

Ed. Harcourt, 2002. Páginas 163-173

• GJ Lawton, TJ Fischer

Tema 10: Anafilaxia en MANUAL DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA

Ed. Salvat 1985 Páginas 231-238

 

Sandra Ogalla Vera

Asignatura: ALERGOLOGÍA

Prof. Conde Hernández

Facultad de Medicina

4º de Medicina Universidad de Sevilla (España)

14 de Junio de 2006