Isquemia cerebral y neuroprotección (página 3)

Para un futuro próximo no sólo puede
precisar de la combinación de sustancias neuroprotectoras,
sino de su asociación con fibrinolíticos, al objeto
de optimizar su eficacia y
permitir una mayor acción
del efecto neuroprotector en el tejido recanalizado, reduciendo
el posible daño
por reperfusión y, posiblemente, ampliando en el tiempo la
ventana terapéutica. En el campo experimental, sustancias
como el anticuerpo anti-CD18 (anticuerpo antiadhesión de
los leucocitos), en combinación con el
fibrinolítico rt-PA, han mostrado capacidad no sólo
de reducción del volumen del
infarto, sino
de ampliación de la ventana terapéutica frente a
las sustancias utilizadas aisladamente (Takano, Tatlisumak,
Formato, 1997).

Resulta importante que se utilicen a nivel experimental
combinaciones de sustancias neuroprotectoras, aunque no hayan
demostrado eficacia clínica por separado, ya que la
complejidad del proceso de la
isquemia cerebral reduce sensiblemente las posibilidades de
éxito
en solitario (Ginsberg, 1997; Fisher, 1999).

NEUROPROTECCIÓN

Bases de la
neuroprotección.

La neuroprotección es una estrategia de
tratamiento terapéutico o también
profiláctico, cuyo objetivo
fundamental es prevenir u oponerse a la pérdida neuronal
patológica que ocurre en enfermedades del SNC de
diferentes orígenes, como por ejemplo en el ictus,
neurotrauma y enfermedades neuroinflamatorias y
neurodegenerativas (Sirén & Ehrenreich, 2001; Grasso,
Sfacteria, Cerami, Brines, 2004).

Las modernas técnicas
de imagenes han mostrado que el volumen del infarto se extiende
durante varios días en los humanos (Karonen, 1999). La
lesión del cerebro inducida
por la oclusión de MCA experimental también madura
y crece como una función de
tiempo. El área de penumbra isquémica se
caracteriza como una región con flujo sanguíneo
cerebral reducido sin propiedades de excitabilidad
eléctrica, pero donde no se perturban irreversiblemente
los gradientes de iones (Astrup, 1981). De esta manera la
penumbra isquémica ofrece una ventana de tiempo extendida
para la terapia de neuroprotectores.

La penumbra isquémica puede visualizarse con
diferentes técnicas de imagenes y su recuperación o
conversión al infarto se ha documentado en los modelos
experimentales (Heiss, 2000). Los estudios en animales indican
que si el suministro de la sangre no se
restaura y el tejido no es protegido metabólicamente en un
periodo de 6 horas, la región de penumbra se deteriora y
contribuye al agrandamiento centrífugo del centro
isquémico (Ginsberg 1997b). Se piensa por consiguiente que
la terapia neurprotectora aguda también pudiera ayudar a
los pacientes y que los neuroprotectores deben administrarse
dentro de 6 horas (Muir & Grosset , 1999).

La muerte celular
que sigue el isquemia cerebral focal involucra necrosis y
mecanismos apoptoticos (Rodríguez, Galvizu & Alvarez,
2002). Las alteraciones metabólicas en la isquemia
cerebral focal han sido bien caracterizadas. La
disminución del trifosfato de adenosina (ATP) en
relación con el grado de reducción del FSC ha sido
documentada por muchos investigadores (Hoehn-Berlage, Norris, Kohno,
1995).

Las regiones cerebrales con acentuada disminución
del flujo sanguíneo cerebral pueden alcanzar los niveles
de disminución del ATP que se asocian con lesión
irreversible en un período de unos 30 minutos a partir del
inicio de la isquemia, en tanto que el grado del agotamiento del
ATP en regiones con isquemia menos intensa es más
limitado.

Ahora bien, con el tiempo, las reservas del ATP pueden
disminuir hasta niveles asociados con lesión irreversible
incluso en regiones con caída menos acentuada del FSC, lo
cual apoya la noción de un daño isquémico
que evoluciona con el transcurso del tiempo (Fisher, 1999). En
los modelos de oclusión temporal, el metabolismo de
la glucosa en la
zona densamente isquémica se incrementa inicialmente para
luego disminuir (Hoehn-Berlage, Norris, Kohno, 1995). La
resonancia magnética espectroscópica puede ser
útil para obtener información in vivo acerca del
estado
bioquímico del tejido isquémico focal en animales y
en humanos (Gillard, Barker, van Zijl, Bryan, Oppenheimer, 1996).
Así, se han observado disminuciones agudas en el ATP junto
con elevaciones del ácido láctico.

Por tanto el objetivo fundamental de la
neuroprotección es proteger aquella zona de penumbra
isquémica, que es muy difícil de determinar en una
clásica tomografía computarizada o una resonancia
maganética clásica, dada las características
funcionales de estas técnicas, y por consiguiente es
posible rescatar para mejorar la calidad de
vida de los pacientes afectados por un ictus (Fig.3). En este
principio se basa la mayoría de los estudios de
fármacos para neuroprotección, ademas de promover
los factores neurotroficos que garanticen una neuroplastidad del
tejido cerebral.

Neuroprotección
endógena.

En la isquemia también se activan mecanismos
endógenos protectores (García-Salman, 2004; Dirnagl, Simon,
Hallenbeck, 2003; Mergenthaler, Dirnagl, Meisel, 2004). Hace
más de una década se descubrió que si bien
la isquemia repetitiva inducía un daño mayor que la
suma total en tiempo de los insultos, el espaciamiento de los
insultos podía inducir neuroprotección. Más
tarde se descubrió que la aplicación de un insulto
subletal induce en el tejido cambios que lo capacitan para
resistir insultos letales posteriores.

Otros estímulos, como la hipoxia y la depresión
propagada cortical, provocan respuestas similares. Todos tienen
en común la inducción selectiva de genes
específicos que actúan de forma concertada para
incrementar el potencial de supervivencia de las células
nerviosas y promover la recuperación funcional. La
administración de algunos de estos genes o de las
proteínas que codifican, entre las que se
destacan los factores neurotróficos, ha permitido la
obtención de resultados interesantes en modelos
experimentales de isquemia global y focal, que se relacionan,
sobre todo, con la inhibición de la apoptosis neuronal
inducida por la isquemia. Estos resultados inducen a pensar en un
enfoque alternativo para la protección neuronal, que
considera la respuesta endógena del cerebro como una
opción prometedora para la terapéutica (Accidente
Cerebrovascular, 2002)

Estos mecanismos son la base molecular de la tolerancia a la
isquemia y se estudia muy en detalle por grupos de
investigadores (Weih, Kallenberg, Bergk, Dirnagl, Harms, 1999;
Dirnagl, Simon, Hallenbeck, 2003). Por ejemplo un estímulo
generado por un estado hipóxico es factor 1 inducible por
hipoxia (HIF-1). HIF-1 es uno de los sensores
céntricos de la hipoxia e induce la expresión de
proteínas con actividad angiogénica,
eritropoyética y neuroprotectora (Prass, Ruscher, Karsch,
Isaev, Megow, 2002). Se activan proteínas que ejercen un
efecto neuroprotector en aproximadamente el 50% de la
lesión estudiada (Prass, Scharff, Ruscher, Lowl,
Muselmann, 2003). Esta protección incompleta sugiere que
hay otros mecanismos que también juegan un papel esencial
en el precondicionamiento de la isquemia, tales como
antiexcitatorios, anti-inflamatorios, antiapoptoticos y programas de
regeneración y reparación celular (Dirnagl, Simon,
Hallenbeck, 2003).

En los últimos años se ha progresado de
forma importante en el
conocimiento de sustancias que actúan en diferentes
puntos de la cascada que conllevan a la muerte por
necrosis o por apoptosis y que interfieren con estos procesos
prolongando la vida de la neurona
(García, Arango, Torres, 2003; Cardona, Arango, Gallego,
Pimienta, García, 2004). Estos compuestos aparecen
promisorios como neuroprotectores y son el objeto de estudio en
animales de experimentación y ensayos
clínicos en el humano (Arango, Escobar, Cardona, Pimienta,
2004).

Neuroprotección primaria

La neuroprotección primaria se produce cuando se
utiliza un fármaco que incrementa la resistencia de la
neurona al daño isquémico, hipóxico,
excitotóxico o metabólico. Los antagonistas de
receptores de glutamato, los bloqueadores de canales de calcio,
los bloqueadores de canales de sodio, los inhibidores de la NO
sintasa neuronal, los antagonistas del factor activador de
plaquetas y las sustancias fijadoras de radicales libres tienen
la capacidad de disminuir el daño cerebral si se instauran
rápidamente en los momentos iniciales de la
lesión.

Neuroprotección secundaria

La neuroprotección secundaria se refiere a la
intervención farmacológica que interfiere con los
procesos patogénicos que se desencadenan después de
que se ha instaurado la lesión isquémica,
hipóxica, excitotóxica o metabólica. Estos
procesos más tardíos son responsables de la muerte
neuronal de forma necrótica o apoptótica. En este
grupo, se
incluyen sustancias que pueden disminuir la muerte
necrótica tardía, como los inhibidores de enzimas
inductoras de inflamación como la NO sintasa inducible o
la cicloxigenasa-2, y sustancias que bloquean las citocinas
proinflamatorias. Las sustancias inhibidoras de enzimas efectoras
de la apoptosis, como los inhibidores de las proteasas de
cisteína, los inhibidores de la proteína
proapoptótica BAD, y la inhibición del factor
asociado a la apoptosis disminuyen la muerte celular
programada.

Neuroprotección terciaria

La neuroprotección terciaria se dirige a
potenciar la capacidad de recuperación del tejido nervioso
previamente lesionado y disminuir la diasquisis. En este sentido,
se han utilizado medicamentos que incrementan la disponibilidad
de aminas biógenas como los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina, inhibidores selectivos de la
recaptación de noradrenalina o las anfetaminas.
El mecanismo mediante el cual estas sustancias mejoran la
plasticidad neuronal y la recuperación del tejido
aún no se ha dilucidado. Los factores tróficos,
como el factor de crecimiento de fibroblastos, el factor de
crecimiento endotelial y la eritropoyetina, entre otros, han
incrementado la recuperación después de una
lesión cerebral, no sólo por su capacidad de
neovascularización, sino también por un efecto
trófico directo sobre la neurona a través de genes
que facilitan la reparación y la supervivencia.

La comprensión de estos mecanismos nos
permitirían en el futuro inducir protección en
pacientes como una estrategia nueva salvaguardar el cerebro
contra la hipoxia cerebral, ya que los resultados mencionados
demuestran que las celúlas del cerebro no es sólo
desafían mecanismos deletéreos sino que
también activan programas innatos que las protegen de la
isquemia (García Salman, 2004, Mergenthaler, Dirnagl,
Meisel, 2004).

Medicamentos
neuroprotectores.

Hasta el presente, no existe una droga que sea
lo suficientemente efectiva, específica y de seguro acceso al
SNC, para ser usada como neuroprotector en enfermedades
neurológicas en etapa crónica o aguda.
Además, la mayoría de los agentes o drogas
utilizados como neuroprotectores efectivos en biomodelos de
isquemia fallan por no ser toleradas clínicamente
(Stanimirovic, Micic, Markovic, Spatz, Mrsulja,1994; Doppenberg;
Choi, Bullock,1997).

El conocimiento
progresivo de la compleja fisiopatología de la isquemia
cerebral, ha condicionado el desarrollo de
una gran cantidad de sustancias para bloquear, a diferentes
niveles, la cascada isquémica. Muchas de estas sustancias
han demostrado una considerable eficacia en diversos modelos
animales de isquemia cerebral, especialmente reduciendo el
tamaño del infarto. Sin embargo el traslado de estos
resultados a la clínica humana no ha sido exitoso (Diener,
1999; Grotta, 1997; Davis, Alber,
Diener, Lees, Norris, 1997; Grotta 1997). La excepción ha
sido el activador tisular del plasminógeno (tPA) (NINDS rt-PA stroke study group, 1995),
aunque tiene una utilidad
limitada, por lo que todavía se continúa en la
búsqueda de terapias aplicables de una forma más
general para el tratamiento de la isquemia aguda y el infarto
hemorrágico (Diener, 1998).

No obstante, nuevas investigaciones
van más allá de resolver partes del problema de la
cascada isquémica e invocan terapias combinadas y el uso
de moléculas propias de la neuroprotección
endógena (Dirnagl, Simon, Hallenbeck, 2003; García
Saman, 2004).

Entendemos el fenómeno de la
neuroprotección como el conjunto de procesos encargados de
mantener la función del cerebro adulto. Al igual que el
sistema inmune
cuenta con una infraestructura encargada de preservar la
respuesta inmune, el sistema nervioso
parece disponer de una organización similar de manera que su
función no se vea constantemente comprometida. Esta
organización funcional, entre otras cosas,
incluiría factores humorales tales como el IGF-I
encargados de corregir cambios fisiológicos o
patológicos dentro de una red de señales
de procedencia central y periférica (Rodríguez,
Galvizu, lvarez, 2002).

La ventana terapéutica
de un neuroprotector.

El intervalo de tiempo durante el cual un fármaco
neuroprotector puede reducir o impedir la lesión cerebral
se denomina ?ventana neuroprotectora?. La llamada ?ventana
terapéutica? (VT) englobaría a las ventanas de
reperfusión y neuroprotección (Pulsinelli, 1992).
Cuando se ocluye una arteria cerebral, se origina un área
central de intensa isquemia rodeada de una zona con menor
reducción del FSC y en el que la perfusión se
mantiene por la circulación colateral. Del estado y la
competencia de
estas colaterales dependerá en buena parte el
tamaño y la intensidad de la zona isquémica. La
viabilidad y funcionalismo
neuronal dependen y fallan en relación con determinados
umbrales críticos de FSC regional (Astrup, Siesjö,
Symon, 1981). Cuando el FSC se encuentra por encima de 20 ml/100
g/minuto, no se producen alteraciones metabólicas ni
funcionales en el cerebro. Sin embargo, por debajo de este umbral
la actividad eléctrica cerebral falla y aparecen los
síntomas neurológicos. La disminución del
FSC va a desencadenar a nivel neuronal una compleja serie de
alteraciones bioquímicas y reacciones
metabolicas.

El poder
documentar la existencia de una penumbra isquémica tiene
implicaciones que van mucho más allá de ser una
curiosidad científica asociada a la investigación acerca de la naturaleza de
la lesión isquémica cerebral focal y su evolución. La determinación acerca
del tiempo durante el cual evoluciona la penumbra
isquémica y cómo se produce la progresión de
la misma hasta constituir una lesión irreversible tienen
gran relevancia en el desarrollo de una terapia efectiva en la
ECV aguda (Fisher & Takano, 1995). Si ponemos a un lado los
medicamentos dirigidos a restaurar la función, pero no a
disminuir el tamaño del infarto, la diana hacia la cual se
dirigen nuestras intervenciones es precisamente ese tejido en
penumbra isquémica. No es posible para los clínicos
determinar la existencia o no de un área de penumbra
isquémica a partir del examen
neurológico.

Se asume que mientras más tiempo transcurre a
partir del inicio de los síntomas, menor es la zona de
penumbra remanente, así como que cuanto más precoz
sea la instauración del tratamiento mayor será la
probabilidad
de un efecto beneficioso a partir de la utilización de
agentes trombolíticos y neuroprotectores. El tiempo
aceptable para incluir a los pacientes en estudios aleatorios ha
aumentado de 24-48 horas en los estudios con nimodipino a finales
de la década de los 80, hasta 3 horas en el estudio del
NINDS con rtPA a principios de los
90. En la actualidad, la mayoría de los ensayos
clínicos incluyen sólo a pacientes dentro de las
primeras 6 horas a partir del comienzo del cuadro (Wahlgren,
1998; Clark, Warach, Pettigrew, 1997).

La normalización del flujo sanguíneo
cerebral (FSC) promueve una recuperación completa solo
cuando tiene lugar muy precozmente y puede contribuir a evitar la
extensión del infarto en las primeras 3-6 h (ventana para
la reperfusión). De no ser así, la cascada
isquémica se torna imparable y es incluso potenciada por
la reperfusión, que por sí misma es responsable de
otros daños. Estos efectos pueden ser minimizados mediante
citoprotectores, dentro de un tiempo limitado denominado
ventana de citoprotección, probablemente más
amplia (8-12 h), antes de que la lesión se complete y se
vuelva irrecuperable (Hill & Hachinski, 1998; Lainez &
Santonja, 1999 Miranda, 2004). En la práctica, el tiempo
desde el establecimiento de los síntomas de la isquemia y
su tratamiento es un factor crítico que determina la
eficacia de la neuroprotección.

De ahí podemos inferir que en dependencia de la
farmacocinética del neuroprotector ensayado y su potencial
de toxicidad, es recomendable que la duración del
tratamiento se prolongue al menos durante 72 horas. La
normalización del flujo sanguíneo cerebral (FSC)
promueve una recuperación completa solo cuando tiene lugar
muy precozmente y puede contribuir a evitar la extensión
del infarto en las primeras 3-6 h (ventana para la
reperfusión). De no ser así, la cascada
isquémica se torna imparable y es incluso potenciada por
la reperfusión, que por sí misma es responsable de
otros daños. Estos efectos pueden ser minimizados mediante
citoprotectores, dentro de un tiempo limitado denominado
ventana de citoprotección, probablemente más
amplia (8-12 h), antes de que la lesión se complete y se
vuelva irrecuperable (Hill & Hachinski, 1998; Lainez &
Santonja, 1999 Miranda, 2004). En la práctica, el tiempo
desde el establecimiento de los síntomas de la isquemia y
su tratamiento es un factor crítico que determina la
eficacia de la neuroprotección.

En neuroprotección, la ventana para el inicio del
tratamiento más aceptada se considera hasta las 12 horas,
no obstante, existen experiencias que nos demuestran que la
viabilidad de parte del tejido cerebral en penumbra
isquémica puede extenderse mas allá de las 48 o 72
horas. Por ello, valorando naturalmente la farmacocinética
del neuroprotector a estudio, es recomendable que la
duración del tratamiento se prolongue al menos durante
estas 72 horas (Mintorovich, Yang, Shimizu, 1994).

La heterogeneidad del infarto cerebral en sus mecanismos
y causas que actualmente pueden cumplir criterios de
inclusión en un ensayo
clínico (incluidas las hemorragias) contrasta con una
ventana de tiempo rígida, lo cual puede disgregar la
muestra y
restar sensibilidad al estudio a la hora de valorar un posible
beneficio.

Como se ha podido observar el conocimiento acerca de la
fisiopatología de la isquemia cerebral, su
modelación en animales y la busqueda de nuevos
medicamentos que pudieran mejorar e incluso prevenir el
daño al tejido isquémico es fuente inagotable de
preguntas para las investigaciones en el campo de las
Neurociencias.

La disparidad entre los
resultados de los ensayos preclínicos y los
clínicos.

Antes de iniciar ensayos clínicos en fase 3 se
debería valorar en qué medida éstos cumplen
con criterios que puedan anticipar cierta eficacia (Accidente Cerebrovascular, 2002; Krieglstein
& Klump, 2002; Hacke, 1997): a) Claro beneficio
histológico; b) Eficacia en especies superiores; c)
Eficacia dependiente de la dosis, y d) Útil en modelos de
reperfusión y con amplia ventana demostrada en estudios
experimentales. En relación con las condiciones ideales en
el ámbito clínico que podría cumplir un
neuroprotector valoraríamos: el ser aplicable a un amplio
rango de subtipos de isquemia cerebral y de gravedad
clínica; el carecer de efectos psicótropos y ser
bien tolerado por pacientes de cualquier edad y enfermedad
concurrente; el ser fácil de administrar, y tener una
ventana de tiempo suficiente (Fisher, 1999). Por otra parte, la
mejor tolerancia de los efectos adversos, o un umbral de
detección más alto en los estudios experimentales,
puede reflejarse en los resultados de los ensayos
clínicos.

Para la realización de estudios
preclínicos es necesario un conocimiento amplio de los
modelos in vivo e intro que tiene el diseño
de modelar cualquier enfermedad tanto en animales como en
el hombre
(Alonso, Diez-Tejedor, Carceller, Roda,
2001; Banks, 2004). Se establecen por las agencias
reguladoras en el control de los
medicamentos de cada país guías armonizadas que
permitan a las firmas productoras de medicamentos establecer las
especificaciones para producto.

En términos generales, el neuroprotector ideal
debe demostrar eficacia en por lo menos 2 especies evaluando
estados neurológicos, reportes histopatológicos y
de ser necesario la medición del volumen de infarto. Se debe
evalaluar en por lo menos 2 laboratorios que usen modelos
diferentes. Si el sitio de acción es el cerebro, la droga
ideal debe alcanzar concentraciones en el cerebro tan
rápidamente como en el plasma. Deben considerarse los
estudios de biodistribución, bioequivalencia,
farmacocinética y farmacodinamia así cmo los
estudios de seguridad y
toxicidad que demuestren que el neuroprotector tiene un
mínimo de efectos adversos. Además se deben
presentar a la agencia regulatoria los estudios de dosis efecto
en modelos de isquemia en pequeños roedores y de ser
necesario estudios en modelos de animales mayores como son el
gato, perro y primate (Mostacero,
1999; Alonso, Diez-Tejedor,
Carceller, Roda, 2001; Traysman,
2003).

La búsqueda de moléculas similares a las
que produce el organismo para la citoprotección es una
tendencia en la investigación de los medicamentos en la
actualidad. Un ejemplo de molécula endógena y que
tiene un uso como estimulante de la eritropoyesis es la
eritropoyetina humana recombinante (rHu-EPO) producida por los
seres vivos que tiene su efecto a partir de inducida su producción en e riñón a
través de la estimulación del Factor I inducible de
la hipoxia. Se ha demostrado que tiene un efecto citoprotector en
otros tipos celulares como el corazón y
las neuronas (van der M, Voors, Lipsic, Wiek, van Gilst,
et al, 2004). Por tal motivo pensar en terapia
neuroprotectora a partir de elementos producidos por el mismo
organismo es una tendencia actual en la investigación en
las Neurociencias.

Por lo general, los estudios con modelos experimentales
se basan en la comparación entre un estado sano y otro
isquémico para después establecer criterios de
semejanza-diferencia entre estos estados y el correspondiente a
un grupo tratado. En la actualidad, estos criterios se resumen en
el volumen de infarto medido o estimado a través de
análisis de imágenes
en la fase aguda y la supervivencia de las neuronas piramidales
de CA1, ya en el período sub agudo o crónico
(Traysman, 2003).

Prácticamente no es posible recomendar un
preparado o procedimiento con
propiedades terapéuticas que no haya demostrado eficacia
en reducir el volumen de infarto o inhibir la muerte neuronal
retardada en el hipocampo. En cambio, los
criterios funcionales no han recibido la misma atención (Hossman, 2006).

En un estudio canadiense (De Bow, Clark, MacLellan,
Colbourne, 2004), donde fueron revisados los artículos de
cinco revistas punteras en la temática, se encontró
que aproximadamente dos terceras partes de los trabajos
publicados en el nuevo milenio basaban sus conclusiones en
criterios morfológicos solamente, y sólo la tercera
parte incluía criterios funcionales, tales como la
evaluación de la integridad motora o
cognitiva. Sin embargo al paciente se le evalúa mediante
criterios funcionales, presentes en las escalas
neurológicas, de discapacidad o de
calidad de
vida que se usan en el diagnóstico y el seguimiento de estos
pacientes (Castillo, Martí-Vilalta, Martínez-Vila E,
Matías-Guiu, 1999).

El volumen del infarto dependerá fundamentalmente
de la duración de la isquemia y de la severidad de la
misma, así como de otros factores como son: temperatura
corporal, presión
arterial, glucemia, pH y presiones
parciales de oxígeno
y dióxido de carbono en
sangre. Pese a que hace ya bastante tiempo que se conoce la
influencia de estos parámetros hemodinámicos y
metabólicos sobre el resultado de la isquemia, en la
actualidad la mayoría de estudios publicados sobre
neuroprotección son llevados a cabo sin tenerlos en cuenta
(Pérez , 2005).

Otros de los factores que no han sido controlados en los
ensayos clínicos son: la hipertensión o hipotensión, la
glicemia y las infecciones, factores profundamente asociados con
el volumen de infarto en estudios preclínicos. El manejo
inadecuado de estas variables
puede aumentar la mortalidad en un 50%, enmascarando el supuesto
efecto beneficioso de la droga estudiada (Grotta, 1994; De
Keyser, Sulter, Luiten, 1999). En la clínica, los
pacientes acuden después del establecimiento de los
síntomas, por lo general con un deterioro manifiesto de su
árbol vascular y con una historia asintomática
de cambios que se han ido produciendo, imposible de
precisar.

Además, la mayor parte de los estudios en modelos
de isquemia se realizan a corto plazo, basándose en el
hecho de que los tratamientos establecidos en las primeras horas
del establecimiento de los síntomas tienen una mayor
probabilidad de convertirse en una terapéutica efectiva.
Sin embargo, muchos agentes terapéuticos considerados
efectivos en estudios de la fase aguda han resultado ser
indistinguibles de su vehículo en la etapa sub aguda o
crónica.

Por otra parte, la enfermedad cerebrovascular
isquémica presenta, una vez lograda la supervivencia, un
mayor porciento de secuelas invalidantes susceptibles de ser
tratadas y resueltas al menos de forma parcial. La contraparte de
esta situación en el animal durante el período
crónico se ha estudiado mucho menos. Por lo tanto podemos
decir que el modelo ideal
al que nos proponíamos llegar para el estudio de la
isquemia cerebral, definitivamente no existe. En su lugar tenemos
aproximaciones cada vez más cercanas a cada una de las
numerosas manifestaciones del fenómeno real. De manera
que, tanto para conocer qué ocurre durante el proceso,
como para saber cómo revertirlo, los modelos animales han
constituido un trampolín por donde se han producido saltos
en el conocimiento humano durante los últimos cincuenta
años.

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Datos del autor.

Resumen Curricular del Autor
principal

Dra. MV. Iliana Sosa Testé,

MSc, Dr. CS. Jorge Daniel García
Salman.

Partes: 1,
2, 3