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Detección y diagnóstico de casos de enfermedad tuberculosa: importancia de la búsqueda activa

Aparte del diagnóstico de los casos en las personas que acuden a la consulta con la sintomatología expuesta, es muy importante la búsqueda activa de casos de infección entre los grupos con mayor riesgo de desarrollar enfermedad y que se podrían beneficiar de una terapia preventiva, al igual que los casos de enfermedad establecida para iniciar su tratamiento, cortando así la cadena epidemiológica de transmisión.

En general, los grupos en los que se debería realizar esta búsqueda activa son:

- Personas infectadas por el virus del VIH.

- Contactos estrechos de una persona con tuberculosis.

- Adictos a drogas por vía parenteral.

- Indigentes y otras personas con déficit socioeconómicos.

- Inmigrantes de zonas con alta prevalencia de enfermedad.

- Residentes en instituciones cerradas: prisiones, asilos, psiqiátricos, cuarteles, etc.

- Personas con determinadas condiciones médicas, ya expuestas en la patogenia, que favorecen el desarrollo de la enfermedad.

Los trabajadores sanitarios deberían ser incluidos en un programa de búsqueda activa y prevención. Se les debería realiza una prueba del Mantoux al principio de la actividad laboral, y en caso de ser negativa, repetirla anualmente.

Esta búsqueda debe hacerse por dos razones:

1. Supondría un riesgo importante para un número significativo de personas susceptibles si desarrollasen la enfermedad.

2. En los últimos años se han descrito numerosas microepidemias en centros sanitarios, tanto por cepas sensibles como resistentes, que afectaron tanto a personas inmunocompetentes como a enfermos y personal sanitario con inmunodeficiencias.

Igualmente al personal de centros de enseñanza se le debería realizar un PPD en el inicio de su actividad laboral, descartar tuberculosis en los positivos, y en los negativos repetirlo bianualmente si se expone a contagio. Esta búsqueda activa de casos de infección y enfermedad debe realizarse con el PPD. Si éste es positivo, se debe descartar la existencia de enfermedad mediante la clínica y la realización de una radiografía de tórax. En los pacientes infectados en los que se descarte enfermedad se debe plantear profilaxis como veremos más adelante.

Prueba de tuberculina

La prueba de tuberculina se realiza mediante la técnica de Mantoux. Aunque en la práctica el término Mantoux se utiliza indistintamente con el de prueba de la tuberculina o PPD, en sentido estricto Mantoux es una técnica de administración.

Esta prueba se lleva a cabo con la inyección intradérmica de 0,1 ml del derivado purificado del antígeno proteico tuberculínico (PPD) que contiene dos unidades internacionales (UI) de PPD RT 23 con Tween-80 (o un bioequivalente contrastado). Se debe realizar con una jeringa desechable tipo insulina, con aguja de acero de calibre 27 con el bisel corto. Se hará en la cara ventral del antebrazo, en la unión del tercio superior y medio en una zona de piel sin lesiones y lejos de venas superficiales. Con el bisel hacia arriba, inyectando de abajo arriba, se debe producir un pequeño habón.

La lectura del resultado se realizará a las 72 horas de la inoculación, aunque también puede ser aceptable entre las 24 y las 96 horas. Se mide el diámetro de la induración (no del eritema) transversal al eje mayor del brazo. Para ello se puede utilizar una regla transparente. Es muy importante registrar siempre el resultado en milímetros, no como positivo o negativo. Así, si no se encuentra induración, el resultado será "0 mm". La realización y lectura por personal experto son muy importantes, pues ésta es la causa más frecuente de falsos negativos.

Interpretación de la prueba

La reactividad al PPD es similar entre pacientes infectados y con enfermedad, es decir, no distingue entre infección y enfermedad. Los mm de induración hay que considerarlos como una medida de la probabilidad de tener infección tuberculosa, más que como un dato absoluto del todo o nada (positivo-negativo).

La elección de cuantos mm de induración se consideran significativos de infección tuberculosa se hará en cada lugar en función de la prevalencia de tuberculosis, a quién y para qué se realiza la prueba, y la posibilidad de reacciones cruzadas (micobacterias no tuberculosas). La prueba de la tuberculina es un buen arma diagnóstica, pero tiene sus defectos. Existen tanto falsos positivos como falsos negativos.

Las causas de falsos negativos pueden estar en relación con: alteración en el PPD por caducidad o mal almacenamiento; con problemas en la técnica por inexperiencia de quien la realiza, su administración subcutánea etc.; o por problemas de anergia en el paciente.

Test de anergia

En determinadas circunstancias la respuesta de hipersensibilidad retardada puede estar disminuida o incluso desaparecer. En términos generales, del 10 al 25 por ciento de los enfermos con tuberculosis tienen un Mantoux negativo. Algunas de estas circunstancias son:

• Infección por el VIH. Aproximadamente un tercio de estos pacientes tienen un PPD negativo a pesar de estar infectados, cifra que puede llegar la 60 por ciento en la fase de SIDA.
• Tuberculosis miliar o pulmonar grave y masiva.
• Sarcoidosis
• Administración de corticoides y otras drogas inmunosupresoras
• Vacunación con virus vivos.
• Infecciones virales.
• Enfermedad de Hodgkin.
• Edades extremas de la vida: ancianos y recién nacidos.

El test de anergia se ha de realizar con al menos otros dos antígenos de hipersensibilidad retardada, como son el toxoide tetánico o la cándida, mediante la técnica de Mantoux. Las personas que tienen una reacción mayor de 3 mm a cualquiera de los antígenos no son anérgicas. Existe la posibilidad de que la hipersensibilidad a la tuberculina se atenúe con el tiempo, es decir, que personas a las que se les realiza el test muchos años después de haber estado en contacto con el bacilo, tengan un falso negativo. En estas circunstancias la tuberculina puede producir un "recuerdo" en el sistema inmune, y una segunda prueba realizada será positiva. Es lo que se conoce con el nombre de efecto "booster".

Así, la realización de un segundo Mantoux, entre 1 y 3 semanas después del primero, puede tener su indicación. Un ejemplo de ello es la evaluación de personal sanitario en el inicio de su actividad laboral para evitar posteriormente la confusión con una conversión reciente en futuras reevaluaciones.

Las causas de posibles falsos positivos son:

- Mala administración o lectura.

- Reacciones cruzadas:

* Con micobacterias no tuberculosas. En general el número de falsos positivos por esta causa en nuestro medio es escaso.

* Vacunación previa con BCG (suelen presentar la típica cicatriz en el hombro).

La interpretación del Mantoux en los enfermos vacunados con BCG es un tema especialmente difícil y debatido. No existe un método fiable que distinga las reacciones causadas por infección natural de las causadas por la vacuna. Como idea general se debe tener en mente que, en una persona vacunada con un Mantoux positivo, la reacción es más probable que se deba a una infección sí:

• La induración es grande.
• La persona fue vacunada hace mucho tiempo (parece, según algunos estudios, que no hay diferencia entre vacunados y no vacunados a los 5 años tras la vacunación).
• Hallazgos radiológicos compatibles con enfermedad pasada.
• La persona ha mantenido un contacto reciente con un enfermo.
• Persona procedente de una zona de alta prevalencia.

La Sociedad Americana de Enfermedades del Tórax (ATS) considera la siguiente clasificación según la reacción de la prueba:

Una reacción de 5 mm o más de induración se considera positiva en:

- Contactos estrechos con un caso.

- Personas VIH positivos o que se sospecha que puedan serlo.

- Personas con hallazgos radiológicos compatibles con tuberculosis previa y que no han recibido tratamiento correcto.

Una reacción de 10 mm se considera positiva en:

- Adictos a drogas por vía parenteral.

- Personas procedentes de países con alta prevalencia.

- Residentes en instituciones cerradas.

- Personas con determinados problemas médicos (vepatogenia).

- Niños menores de 4 años.

- En instituciones sanitarias en las que se atiende a enfermos con tuberculosis, el dintel en los trabajadores sanitarios debería ser éste.

Una reacción de 15 mm se considera positivo en el resto de la población.

El Consenso Nacional para el control de la Tuberculosis en España, publicado en Medicina Clínica en 1992, considera positiva para el diagnóstico de infección una induración igual o superior a 5 mm, excepto entre los vacunados con BCG, en los que la induración se considera positiva por encima de los 14 mm.

Especial importancia en esta búsqueda activa de casos de infección y enfermedad tiene el estudio de contactos de enfermos con tuberculosis, actividad clásicamente mal realizada en nuestro país por considerarla como algo secundario en la lucha contra la tuberculosis. A este respecto ha sido publicado recientemente un Documento de Consenso por el Grupo de Estudio de Contactos de la Unidad de Investigación en Tuberculosis de Barcelona (UITB), en el que se especifica a quién debe realizarse este estudio, quién debe llevarlo a cabo, y cómo debe hacerse.

En los países con recursos sanitarios suficientes se podría plantear en todos los contactos de los enfermos con tuberculosis (tanto pulmonar como extrapulmonar), los contactos de los menores de 15 años PPD positivos en busca del caso fuente, y en los contactos de los convertidores recientes. Pero hay que tener en cuenta que la prioridad, en países con recursos más limitados, es el estudio de los contactos de pacientes bacilíferos.

El estudio, según este consenso, debería llevarse a cabo por:

- Hospitales, que deberían disponer de una unidad de tuberculosis.

- Instituciones penitenciarias.

- Centros de prevención y control de la tuberculosis.

- Mutuas laborales.

- Centros de drogodependencia.

- Centros de atención primaria. Éstos deberían colaborar según las posibilidades de su infraestructura, contar con un médico de referencia que implantase, siguiese y evaluase el programa.

Hay que indagar no sólo en los contactos en el hogar, sino también en los centros de trabajo, escuela en caso de los niños, y en los centros de recreo. Establecer que es un contacto íntimo es fácil a veces, en otras no lo es tanto. En general, se considera que un contacto es íntimo si supone más de 6 horas diarias, contacto frecuente si es diario pero menos tiempo, y esporádico si no es diario.

La urgencia con la que iniciar el estudio y hasta donde ampliarlo va a depender tanto de las características del paciente (estado bacteriológico, intensidad de la tos, características radiológicas, antecedentes de quimioterapia, tipo de relación mantenida con los contactos) como de las de los contactos (duración del contacto, manifestaciones clínicas, edad, infección por el VIH, antecedentes de vacunación).

Una vez conocidas las características del enfermo y contactos, el siguiente paso es la realización del PPD, salvo que tengan una prueba positiva previa. En los contactos mayores de 65 años con una respuesta negativa, en los que se considere que la posibilidad de profilaxis pudiera ser muy importante, debido a la posibilidad de atenuación con el tiempo de la hipersensibilidad retardada, se podría realizar una segunda prueba pasadas una o dos semanas desde la primera (efecto booster, ya comentado).

El resultado del PPD en los contactos debe interpretarse según diversas situaciones recogidas en la siguiente tabla: (ver tabla III.)

TABLA III. DISTINTAS SITUACIONES EN LA INFECCIÓN TUBERCULOSA
Situación	Infección tuberculosa
No vacunados con BCG	5 mm o más
Vacunados con BCG que son contactos íntimos o frecuentes de paciente bacilífero	5 mm o más
Vacunados con BCG que son contactos esporádicos de paciente bacilífero o contactos íntimos y frecuentes de paciente no bacilífero	15 mm o más (entre 5 y 15 mm, a más induración, más probabilidades de infección)
Infectados por el VIH	Cualquier induración
Virajes tuberculínicos	5 mm o más

Es importante destacar que los contactos de enfermos bacilíferos tienen prioridad, y, como refleja el esquema, en ellos no se tiene en cuenta el antecedente de vacunación previa. En estos enfermos es positiva cualquier reacción de 5 mm o más. Se debe repetir el PPD en 8-12 semanas en los enfermos tuberculín negativos contacto íntimo de un enfermo bacilífero, para cubrir el efecto ventana.

Se debe realizar un estudio radiológico con radiografía de tórax PA y lateral, para descartar enfermedad, a todos los enfermos tuberculín positivos, así como a los negativos contacto de un enfermo bacilífero (a veces los cambios radiológicos se producen antes que la conversión, durante el período ventana). Los contactos se clasificarán como no infectados, infectados y enfermos.

Las indicaciones de profilaxis primaria y secundaria, así como de tratamiento, se comentan en el siguiente apartado.

Este estudio de contactos debe cumplimentarse con un programa de control de estos contactos (cumplimiento), y de recuperación de los incumplidores.

Tratamiento de la infección. Quimioprofilaxis

Se basa en la administración de medicación para prevenir la infección tuberculosa en personas con PPD negativo que han estado en contacto con un enfermo bacilífero (profilaxis primaria), o para evitar que un enfermo ya infectado desarrolle la enfermedad (profilaxis secundaria).

La profilaxis reduce de forma significativa el progreso hacia enfermedad en las personas infectadas. El efecto protector puede ser hasta del 90 por ciento si la medicación se toma de forma correcta. Cifras entre el 60 y el 70 por ciento se pueden observar en grandes poblaciones cuando no hay un tratamiento directamente observado, es decir, el individuo es responsable de su automedicación. Esta protección puede durar al menos 20 años, probablemente, toda la vida.

Como hemos mencionado ya, es importante el descartar la enfermedad antes de iniciar la quimioprofilaxis mediante una anamnesis correcta y una radiografía de tórax. Si ésta presenta alteraciones, habrá que realizar una baciloscopia. Esto evitará incurrir en un subtratamiento con monoterapia. En última instancia, si existen dudas sobre si estamos ante una infección o una enfermedad tuberculosa, es preferible iniciar tratamiento con una asociación de fármacos hasta que tengamos los resultados de los cultivos.

Como en la interpretación de la positividad del Mantoux, hay ligeras diferencias entre las distintas organizaciones y países sobre cuando hay indicación de profilaxis. Pero hay una serie de prioridades, basadas en el mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, que todo médico debería tener claras. Estas prioridades son:

1- Convivientes y contactos próximos al caso índice

En el ya mencionado documento de consenso del Grupo de Estudio de Contactos de la UITB se establece las indicaciones prioritarias de profilaxis tras un estudio de contactos, y su duración (ver tabla IV):

TABLA IV. INDICACIONES PRIORITARIAS DE PROFILAXIS Y DURACIÓN
Tipo de quimioprofilaxis (QP)	Situación clinicoepidemiológica	Duracion de QP (meses)
Primaria (PPD -) Secundaria (PPD + o VIH con PPD -)	Contacto íntimo o frecuente en menores de 35 años de paciente bacilífero. (Otros autores hacen hincapié en niños e inmunodeprimidos) Contacto íntimo de cualquier edad con paciente con baciloscopia positiva Contacto menor de 35 años con cualquier tuberculosis Contacto íntimo o frecuente de cualquier edad con factores médicos predisponetes Viraje tuberculínico	2-3 6 6 12
		6

En los casos en que se inicia quimioprofilaxis primaria (prioridad en niños y adolescentes), se ha de repetir el PPD en 2 ó 3 meses. Si hay viraje, se mantiene el tratamiento preventivo como profilaxis secundaria. Si la prueba sigue siendo negativa, se suspende la medicación a menos que continúe la situación de riesgo.

Los recién nacidos que están en contacto con un caso de tuberculosis deberían recibir quimioprofilaxis aunque el PPD sea negativo, pues pueden ser anérgicos hasta los 6 meses de edad. Además, el riesgo de desarrollo tuberculosis es altísimo. Si repetido a esa edad sigue siendo negativo, se puede retirar la profilaxis.

Las mujeres embarazadas que presentan un PPD positivo en un estudio rutinario (el embarazo no contraindica la realización de la prueba, ni disminuye la reactividad a la tuberculina) pueden esperar al final del embarazo para considerar la profilaxis. Pero si se documenta que es una conversión reciente por un contacto, y especialmente si tienen algún factor predisponente, como el VIH, tienen indicación de comenzar la profilaxis. Se debe realizar preferiblemente a partir del segundo trimestre del embarazo, aunque en caso de serología VIH positiva cabe incluso planteárselo durante el primer trimestre. La radiografía de tórax para descartar la enfermedad se debería hacer con protección, y de igual forma preferiblemente a partir del segundo trimestre.

2- Portadores de VIH y reacción en el PPD igual o superior a 5 mm

Como vemos, todo enfermo VIH positivo con un contacto independientemente de su PPD, y todo enfermo VIH con un PPD mayor de 5 mm tiene una indicación clara y prioritaria de profilaxis. Queda la duda de si los pacientes anérgicos deben o no recibirla. El riesgo de desarrollo de tuberculosis en estos pacientes es muy variable de unos estudios a otros y no parece que se puedan establecer recomendaciones universales. Hoy por hoy parece sensato recomendar profilaxis a aquellos pacientes anérgicos en los que el riesgo de estar infectados es mayor.

3- Portadores de lesiones radiológicas compatibles con tuberculosis, no tratados previamente, sin signos de progresión radiológica, y con un PPD igual o superior a 5 mm

4- Personas en las que se demuestra una conversión de la respuesta a la tuberculina en los últimos dos años con una respuesta de 5 mm

Hay autores para los que el dintel estaría en 14 mm para los vacunados con BCG.

5- Personas con factores de riesgo médico que predisponen para enfermar (señalados en la patogenia), y que presentan un PPD mayor de 5 mm

En estos enfermos, por ejemplo, la ATS considera 10 mm como una reacción significativa para indicar profilaxis.

6- Usuarios de drogas por vía parenteral con un PPD mayor de 5 mm

Igualmente, en este grupo, la ATS considera 10 mm como dintel.

Como vemos, en los grupos con un riesgo significativo, la edad no es una contraindicación para la profilaxis. Esto se debe a que el riesgo de hepatitis por isoniacida es menor que el riesgo de desarrollar una tuberculosis.

7- Personas con un tiempo de infección indeterminado, menos de 35 años, y sin ningún otro factor predisponente

Este grupo supone una prioridad menor.

La ATS distingue dos grupos:

- Personas que provienen de zonas de alta prevalencia, niños menores de 4 años, y residentes en instituciones cerradas: 10 mm.

- El resto de la población: 15 mm.

La isoniacida es el fármaco de elección para realizar la quimioprofilaxis.

Se administra vía oral en ayunas en una única dosis diaria. Puede ser:

- Continua (todos los días) a dosis de 5 mg/Kg/día en adultos, sin sobrepasar los 300 mg/día, y 10 mg/Kg/día en los niños, con dosis máxima de 300 mg.

- Dos veces por semana en los tratamientos supervisados: 15mg/Kg en adultos. Dosis máxima 900 mg.

Como hemos dicho, cursos de 12 meses reducen el riesgo en más del 90 por ciento. Pero hay evidencia de que pautas de 6 meses confieren también un alto grado de protección (70 por ciento), alcanzando un mayor grado de cumplimiento. Así, la duración establecida es de 6 meses, excepto en situaciones especiales como infección por VIH, lesiones fibróticas en la radiografía y en la silicosis, en las que se prolongará a 12 meses. La Sociedad Americana de Pediatría recomienda 9 meses en los niños.

En personas con más de 35 años sin ningún factor de riesgo no estaría indicada la profilaxis. Ello se debe a que el riesgo de hepatitis asociada a la isoniacida, que varía según la edad, sobrepasa su efecto protector sobre el desarrollo de la enfermedad.

En un estudio sobre 13.838 pacientes que recibieron isoniacida como monoterapia para la profilaxis de tuberculosis, la incidencia de hepatitis según la edad fue la siguiente:

• 20 - 34 años 0,3 por ciento

• 35 - 49 años 1,2 por ciento

• 50 - 64 años 2,3 por ciento

• Más de 65 años 4,6 por ciento

Otros factores como el consumo habitual de alcohol también incrementan este riesgo (2,6 por ciento). Así mismo, medicamentos concomitantes (ej. rifampicina, fenitoína) que actúan induciendo el citocromo P450 aumentan el riesgo de hepatitis.

Aproximadamente, la mitad de los casos de hepatitis asociada a la isoniacida aparecen en los dos primeros meses de tratamiento. La sintomatología es indistinguible de una hepatitis vírica aguda: astenia, anorexia y náuseas con o sin vómitos. En un tercio de los casos presentan un síndrome pseudogripal. Es posible la aparición de dolor en el hipocondrio derecho. Estos síntomas se presentan generalmente de días a semanas antes del inicio de una ictericia clínicamente visible.

Se debe informar a los enfermos sobre las características de estos síntomas y animarles a que consulten si aparecen. Hasta en un 20 por ciento de los pacientes se observa una elevación leve y asintomática de las transaminasas que tienden a remitir incluso continuando con el tratamiento.

Otro efecto secundario a vigilar es la aparición de neuropatía periférica, pero es poco frecuente con las dosis habitualmente utilizadas de 5 mg/Kg de peso. En personas con mayor predisposición a padecer neuropatía (diabetes mellitus, alcoholismo, desnutrición, insuficiencia renal, etc.), así como en embarazadas y en personas con crisis convulsivas, se recomienda utilizar, conjuntamente con la isoniazida, piridoxina (10-50 mg/día). Existen preparados comerciales que contienen ambos fármacos.

Se recomienda un seguimiento periódico de estos tratamientos, para supervisar la adherencia a ellos, los posibles signos y síntomas de hepatitis y los síntomas de neurotoxicidad. En los menores de 35 años, descartados factores de riesgo, no se recomienda la realización sistemática de analíticas para ver las transaminasas. En cambio, en los mayores de 35 años si se recomienda una analítica basal, y posterior seguimiento según evolución.

Las personas consideradas de alto riesgo para desarrollar toxicidad son:

- Alcohólicos.

- Ancianos.

- Hepatopatía crónica.

- Utilización concomitante de otros fármacos potencialmente hepatotóxicos.

- Consumo de drogas

- Historia previa de efectos adversos por la isoniacida.

- Neuropatía periférica, o factor que predispone a ella.

Se recomienda en estas situaciones la realización de analíticas periódicas (ej. mensualmente). En los casos en los que las transaminasas sobrepasen 5 veces los valores normales, o aparezcan síntomas de toxicidad, se debería considerar la retirada de la profilaxis. Existen una serie de contraindicaciones para la utilización de profilaxis con isoniacida:

- Historia de reacción severa a la isoniacida: exantema, fiebre, artritis...

- Enfermedad hepática aguda.

Hay una serie de regímenes alternativos para determinadas circunstancias:

- En caso de silicosis y en casos en los que se observan lesiones fibróticas en la radiografía, una alternativa es 4 meses con rifampicina más isoniacida.

- Cuando el caso índice sea resistente a isoniacida, se puede considerar el tratamiento con rifampicina durante 6 meses (9 meses en los niños). Es aconsejable la consulta con especialistas que estén familiarizados con este tema.

- Cuando el caso índice es resistente a isoniacida y rifampicina, habitualmente se recomienda observación sin profilaxis, pues sólo los regímenes con isoniacida y rifampicina han sido evaluados para la indicación de profilaxis. Potenciales alternativas en caso de pacientes con alto riesgo son 6 meses de pirazinamida más etambutol o 6 meses de pirazinamida más una quinolona. Igualmente, es aconsejable la consulta con un especialista.

La problemática asociada con el cumplimiento de la profilaxis de tuberculosis durante 6-12 meses ha intensificado los esfuerzos para buscar regímenes más cortos que pudieran mejorar la adherencia al tratamiento. Recientemente, se han comunicado los resultados de un estudio prospectivo y doble ciego, en el que se incluyen gran número de pacientes, y que demuestra la equivalencia de rifampicina y pirazinamida durante 2 meses con isoniacida durante 12 meses. Las dos pautas tuvieron una eficacia similar en cuanto a la prevención de tuberculosis y en la aparición de efectos secundarios. Menos pacientes abandonaron la pauta de dos meses con rifampicina y pirazinamida que la de doce meses con isoniacida. Es posible, por tanto, que los pacientes infectados por el VIH, y seguramente los inmunocompetentes, puedan beneficiarse de la pauta corta de quimioprofilaxis, que puede administrarse incluso en régimen de dos días por semana supervisado. Otra posible pauta corta en estudio es rifampicina durante 4 meses.

Papel de la vacunación con BCG en el momento actual

Esta vacuna utiliza el bacilo de Calmette Guerin, una cepa viva atenuada de M. bovis. El grado de protección que confiere es muy variable e irregular, variando en los distintos estudios entre el 0 y el 76 por ciento. Además puede, como hemos visto, interferir en la interpretación del Mantoux, una de las mejores armas que tenemos para el diagnóstico.

Hoy en día en nuestro país no está justificada la vacunación masiva de la población con esta vacuna. Quizá la única indicación clara que tenga es en niños con PPD negativo en los que no se puede utilizar profiláxis con isoniacida y que van a estar en contacto continuo con una persona bacilífera, o que va a estar en contacto continuo con una persona con tuberculosis resistente a isoniacida y rifampicina.

Esta vacuna está contraindicada en personas con un sistema inmune dañado: enfermos VIH, enfermos con leucemia o linfoma etc. También está contraindicada en enfermos que reciben fármacos inmunosupresores.

  Tratamiento Como hemos comentado, la tuberculosis, dejada a su evolución, tiene una elevada morbi-mortalidad (mortalidad del 50 por ciento a los 5 años). Con un tratamiento correcto es una enfermedad curable en casi todos los casos. La relación coste efectividad de este tratamiento es de las mejores entre las enfermedades del adulto. Aparte de las evidentes ventajas que el tratamiento correcto tiene para cada enfermo en concreto, es, junto con la detección precoz de los casos, la medida más importante para un buen control epidemiológico de la enfermedad.   Criterios de ingreso hospitalario La tuberculosis no complicada no es necesariamente una enfermedad que requiera ingreso. En la práctica habitual se suele iniciar tratamiento con el paciente ingresado, y tras asegurar que tolera la medicación y la negativización de las baciloscopias, se sigue el tratamiento de forma ambulatoria. Pero si el enfermo es cumplidor con el tratamiento, capaz de comprender éste, y dispone en su domicilio de condiciones adecuadas de aislamiento, se puede tratar de forma ambulatoria desde el inicio. Los criterios de ingreso pueden ser tanto por causa médica como por causa social que impida o dificulte la adherencia al tratamiento y las medidas preventivas. En los casos de enfermedad grave, afectación del sistema nervioso central, intolerancia digestiva que impida la absorción de los fármacos, la posible existencia de interacciones medicamentosas, riesgo alto de toxicidad, patología asociada grave como pudiera ser la cirrosis hepática, o sospecha de tuberculosis resistente, está indicado el ingreso hospitalario. Situaciones que comprometen el cumplimiento del tratamiento como la patología psiquiátrica o adicción activa a drogas también justifican el ingreso. Igualmente, las situaciones en las que las medidas de aislamiento son difíciles en el medio habitual del enfermo: residencias, casas de acogida, indigencia, etc., o las condiciones de la vivienda no son las adecuadas (no se dispone de habitación individual, bien ventilada, o se convive con niños pequeños etc), pueden hacer que sea razonable un período de ingreso hospitalario. Medidas de aislamiento En el hospital, todo paciente que presente o sea sospechoso de padecer tuberculosis debería ser ingresado, si tiene criterios de ingreso, en un habitación individual con presión negativa respecto al resto de las instalaciones. Las puertas de estas habitaciones deben mantenerse cerradas, salvo para las tareas imprescindibles. Estas zonas de aislamiento deben estar dotadas de sistemas de ventilación adecuados, diseñados para minimizar el riesgo de dispersión hacia otras zonas del hospital. Los filtros HEPA (high-efficiency particulate air) se pueden utilizar para eliminar del aire las partículas infectivas. Es importante tanto la correcta instalación de estos sistemas como su mantenimiento para asegurar un correcto funcionamiento. Otro sistema, cuya eficacia no es bien conocida, es la radiación ultravioleta. Es necesario explicar al enfermo la necesidad y utilidad de esta medida así como otras que ayuden a evitar la propagación de la enfermedad: cubrirse la boca y nariz al estornudar y toser etc. El menor número de personas posible deberían visitar al enfermo durante su estancia, y siempre protegidas con mascarilla. Las medidas de aislamiento son especialmente importantes tras la realización de determinadas técnicas que producen la aerosolización de las partículas infectivas: esputos inducidos, fibrobroncoscopias etc.   Medidas farmacológicas Comparada con otras enfermedades infecciosas, la tuberculosis requiere un tratamiento mucho más prolongado. Si la terapia no se realiza de forma correcta durante un período suficientemente, una pequeña cantidad de bacilos pueden sobrevivir, con la consiguiente recidiva para el enfermo y reaparición del riesgo de transmisión. Esta transmisión tiene la circunstancia agravante de poder ser a través de cepas con resistencias secundarias adquiridas. Por consiguiente, hay una serie de principios básicos que, aunque obvios, todo médico debe conocer: - El tratamiento requiere más de un fármaco al que el organismo sea sensible. - Las dosis de los fármacos han de ser apropiadas. - Los fármacos han de tomarse de forma regular. - El tratamiento ha de tomarse durante un período de tiempo suficiente. Existen en el mercado combinaciones fijas de fármacos que contiene isoniacida y rifampicina, así como isoniacida, rifampicina y pirazinamida. Estas combinaciones reducen la posibilidad de la toma indebida de un solo fármaco y la aparición de resistencias durante el tratamiento.   Principales fármacos antituberculosos Isoniacida (H) La isoniacida es el fármaco que más se acerca al tuberculostático ideal. Es bactericida, se tolera bien en una única dosis vía oral, es barato, y tiene pocos efectos secundarios. Se absorbe rápidamente y difunde con facilidad a todos los órganos y tejidos. Se suele administrar vía oral, pero puede utilizarse la vía intramuscular en los casos muy graves. Las dosis diarias en adultos y niños son: 5 mg/Kg al día, máximo 300 mg. 10 mg/Kg tres veces por semana. 15 mg/Kg dos veces por semana. Los efectos adversos más frecuentes son gastrointestinales: disminución del apetito, náuseas, vómitos y molestias abdominales. Se puede ver un aumento moderado de las transaminasas en un 10-20 por ciento de los casos. La hepatitis aguda ha sido suficientemente comentada en el apartado de la profilaxis. El riesgo aumenta con la edad, siendo extremadamente rara en personas menores de 20 años. Es fácilmente previsible con controles clínicos periódicos, y en los casos con factores de riesgo, con controles analíticos. La neuropatía periférica es poco frecuente. Se puede reducir el riesgo con el uso de piridoxina a dosis de 10 mg al día. Es más frecuente en determinadas situaciones médicas predisponentes como la diabetes mellitus o el alcoholismo. También es más frecuentes en embarazadas y casos de malnutrición. Otros efectos secundarios poco frecuentes pero posibles son: disartria, mareo, visión borrosa, hiperreflexia. En menos de un 1% de los casos puede aparecer fiebre, crisis convulsivas, depresión, psicosis, exantema y artralgias. Puede presentar interacciones medicamentosas con la fenitoína y carbamazepina, elevando sus niveles al disminuir su metabolismo hepático. El hidróxido de aluminio disminuye la absorción de la isoniacida   Rifampicina (R) Es también bactericida para M. tuberculosis. Tiene un potente efecto tanto sobre los bacilos intra como extracelulares. Es efectiva en dosis diaria única, y bien tolerada. Es liposoluble, se absorbe rápidamente y difunde a todos los tejidos y humores orgánicos. Su presencia es obligada en todas las pautas cortas (6-9 meses) de tratamiento. Se administra a dosis de 10 mg/Kg diarios en niños y adultos, máximo de 600 mg diarios. Se debe administrar preferentemente 30 minutos antes de las comidas, ya que su absorción disminuye con el alimento. La rifampicina induce enzimas microsomales del hígado, aumentando la eliminación hepática de determinados fármacos y con ello su eficacia: anticonceptivos orales, antirretrovirales, antifúngicos, metadona, corticosteroides, hipoglucemiantes orales, digoxina, fenitoína, cimetidina y ciclosporina. Se avisará a la mujer que toma anticonceptivos orales de esta circunstancia para que utilice otro medio anticonceptivo, o se prescribirá una píldora con una dosis mayor de estrógenos, hasta al menos un mes tras la interrupción. La mayoría de los pacientes toleran bien el fármaco a las dosis habituales, pero algunos casos la intolerancia gastrointestinal (dolor epigástrico, anorexia, nauseas, vómitos, diarrea ) obligan a la retirada del fármaco. Es frecuente al inicio del tratamiento una elevación moderada de la bilirrubina y de las transaminasas, pero suele ser transitoria y no tiene importancia clínica. La hepatitis asociada a rifampicina es rara pero posible. Es dosis dependiente, por lo que se aconseja no pasas de la dosis de 10 mg/Kg. La erupción cutánea aparece en un 1-5% de los casos, y es claramente más frecuente en los enfermos VIH positivos. Este efecto secundario, al igual que otros posibles como el síndrome seudogripal, trombocitopenia y fiebre, es más frecuente en la administración intermitente del fármaco. Prurito, urticaria, anemia hemolítica, alteración del comportamiento, eosinofilia, ataxia, son otros de los posibles efectos secundarios. Un hecho alarmante para el paciente, y del que siempre ha de ser avisado, es que la rifampicina tiñe las secreciones corporales de un color anaranjado: orina, sudor, lágrimas (las lentes de contacto pueden quedar coloreadas de forma irreversible). Este hecho no tiene mayor importancia para la salud del paciente.   Pirazinamida (Z) Es bactericida en el ph ácido intracelular y en las zonas de inflamación aguda. Es muy eficaz durante los dos primeros meses de tratamiento, mientras persiste esta inflamación aguda. Su uso permitió acortar la duración de los regímenes terapéuticos, y hace menos probables las recaídas. También es efectiva en dosis única diaria, aunque la intolerancia gastrointestinal con dosis tan altas es frecuente. Las dosis en adultos y niños son: 25 mg/Kg al día 35 mg/Kg tres veces por semana. 50 mg/Kg dos veces por semana. La toxicidad más frecuente es la hepática, similar a la observada con la INH y con la RIF. La asociación de pirazinamida a las anteriores no incrementa el riesgo de hapatotoxicidad. La hiperuricemia es frecuente (por inhibición de la secreción tubular renal), pero las manifestaciones clínicas de ésta son poco comunes. Es posible la aparición de artralgias, principalmente en los hombros.   Etambutol (E) A las dosis habituales es principalmente bacteriostático. Se utiliza en dosis diaria única, y suele ser bien tolerado. Se utiliza en el adulto a dosis de: 15 mg/Kg diarias. 30 mg/Kg tres veces por semana. 45 mg/Kg dos veces por semana. En el niño el máximo será de 15 mg/Kg diarios. El principal efecto secundario es la neuritis óptica, poco frecuente a dosis de 15 mg/Kg. Se debe avisar al enfermo que consulte si observan trastornos de la visión o de la percepción del color. Por este motivo, pacientes que por ser demasiado jóvenes o que por otra circunstancia no pudieran comprender esta situación, no deberían recibir etambutol. Las primeras alteraciones pueden ser reversibles, pero es posible la ceguera si no se suspende el tratamiento.   Estreptomicina (S) Es bactericida en medio alcalino. No se absorbe en el tracto gastrointestinal. Se debe administrar vía intramuscular profunda. La dosis en niños y adultos es de 15 mg/Kg diarios o dos o tres veces por semana. Siempre que se pueda se evitará su empleo en el niño. Está contraindicada en el embarazo, pues atraviesa la placenta. La ototoxicidad (auditiva y vestibular) es el efecto secundario más preocupante, más frecuente en el anciano y en el feto de la mujer embarazada en tratamiento con estreptomicina. Las inyecciones son dolorosas, y pueden provocar abscesos estériles en el lugar de la inyección. Otros posibles efectos adversos son la anemia hemolítica y aplásica, agranulocitosis, y la trombopenia.   Elección del tratamiento inicial La pauta actualmente recomendada consiste en el tratamiento durante 6 meses de isoniacida y rifampicina, suplementada durante los 2 primeros meses con pirazinamida. La administración de pirazinamida durante más de 2 meses no mejora los resultados del tratamiento. En zonas en las que la resistencia primaria a la H es mayor del 4 por ciento es conveniente añadir Etambutol (o estreptomicina en los niños menores de 8 años, en los que no se puede monitorizar los efectos secundarios de esta droga) hasta que el resultado del antibiograma esté disponible. Sería deseable que cada médico pudiera conocer las cifras de resistencia de su medio. También es importante tener esto en cuenta cuando estamos ante un enfermo que proviene de zonas geográficas con cifras altas de resistencia a la H (inmigrantes). Por ejemplo, cifras publicadas en relación a la resistencia primaria a H en la Comunidad de Madrid están alrededor de un 2,7 por ciento en los pacientes VIH negativos. En cambio son más altas en los pacientes VIH positivos: 5,7 por ciento. Así, en esta Comunidad Autónoma, estaría justificado iniciar un tratamiento con cuatro drogas en los pacientes VIH positivos y en los inmigrantes, pero puede ser matizado por las cifras de cada Área Hospitalaria en concreto. Esta pauta es efectiva aún cuando la cepa sea resistente a H. Cuando por intolerancia o resistencia no pueda utilizarse isoniacida o rifampicina, se recomienda sustituir el fármaco por etambutol y prolongar el tratamiento hasta 12 meses (los 2 primeros con pirazinamida). En caso de intolerancia a la pirazinamida, puede sustituirse este fármaco por etambutol, prolongando entonces la isoniacida y rifampicina hasta un total de 9 meses. El etambutol no debería suspenderse hasta que se tenga certeza de la sensibilidad de la cepa a isoniacida y rifampicina. Estos regímenes quedan resumidos en la Tabla V.

TABLA V. PAUTAS DEL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
Situación	Fármacos	Duración
Pauta de elección*	isoniacida + rifampicina + pirazinamida	6 meses 6 meses 2 meses
Intolerancia o resistencia a la isoniacida	rifampicina + etambutol + pirazinamida	12 meses 12 meses 2 meses
Intolerancia o resistencia a la rifampicina	isoniacida + etambutol + piracinamida	12 meses 12 meses 2 meses
Intolerancia a pirazinamida	isoniacida + rifampicina + etambutol	9 meses 9 meses 2 meses

*Cuando la resistencia primaria a isoniacida en el área sea mayor del 4 por ciento se añadirá etambutol o estreptomicina al tratamiento inicial hasta conocer la sensibilidad de la cepa. Cuando se utiliza tratamiento directamente observado, del que hablaremos después, existen varios regímenes de 6 meses en los que la medicación ser puede dar de forma intermitente: - Terapia con cuatro drogas, administradas diariamente durante dos meses. Tras esta fase de inducción, y demostrada la sensibilidad a H y R se puede continuar con estas dos drogas administradas dos o tres veces por semana. - Terapia con cuatro drogas, administradas diariamente durante dos semanas y posteriormente dos veces por semana durante otras 6 semanas. La fase de mantenimiento igualmente con H y R dos veces por semana durante 4 meses tras demostrar la sensibilidad. - Terapia con las cuatro drogas durante los seis meses de tratamiento, administradas cada tres días. Las dosis de H, E, Z y S son mayores en estos regímenes intermitentes que en los de administración diaria. Sin embargo, las dosis de R son iguales en todos los regímenes. Las distintas dosis quedan recogidas en la Tabla VI.

TABLA VI. DOSIS DE LOS FÁRMACOS DE PRIMERA LÍNEA
Fármaco	Diaria	Tres veces/semana	Dos veces/semana
Isoniacida	5 mg/kg Máximo 300 mg	10 mg/Kg	15
Rifampicina	10 mg/Kg Máximo 600 mg	10 mg/Kg Máximo 600 mg	10 mg/Kg Máximo 600 mg
Pirazinamida	15-30 mg/Kg Máximo 2 g	35 mg/Kg Máximo 3g	50 mg/Kg Máximo 4g
Etambutol	15- 25 mg/Kg	30 mg/Kg	45 mg/Kg
Estreptomicina	15 mg/Kg Máximo 1 g	25-30 mg/Kg Máximo 1,5 g	25-30 mg/Kg Máximo 1,5 g

En el caso de embarazo no existe contraindicación para administrar los medicamentos recomendados y pueden utilizarse los mismos regímenes. Los beneficios del tratamiento de la tuberculosis sobrepasan con creces el riesgo de taratogenicidad. Debe evitarse, sin embargo, la utilización de estreptomicina durante la gestación debido a los efectos dañinos sobre el feto. Se puede producir ototoxicidad irreversible en este, estimada en uno de cada seis fetos expuestos, e independientemente del trimestre de embarazo. La American Thoracic Society reconoce la probable seguridad de la pirazinamida, pero no recomienda su uso de forma generalizada por la falta de datos sobre sus posibles efectos teratógenos. Esta organización recomienda iniciar tratamiento con H, R, y E, de forma que la duración del tratamiento con este régimen serían 9 meses. En los casos en que los que la posibilidad de existencia de resistencias sea considerable, se podría añadir pirazinamida. Parece que el beneficio de añadir pirazinamida en los casos de VIH sobrepasa el riesgo de teratogenicidad. Las dosis de fármacos que se alcanzan en la leche materna no contraindican la lactancia, y ésta no se debería interrumpir por este motivo (sí si la madre es infectiva). Para el tratamiento de las formas extrapulmonares de tuberculosis, las pautas son las mismas, aunque se recomienda prolongar la duración del tratamiento en algunas formas (p.ej., la tuberculosis meníngea). Los niños que padecen meningitis tuberculosa, tuberculosis miliar o afectación de huesos y articulaciones deberían recibir un mínimo de 12 meses de tratamiento.   Importancia de la adherencia al tratamiento Se estima que hasta un 25 por ciento de los pacientes no realiza de forma correcta las pautas de seis meses. Tan sencillo como esto: "de nada sirve el diagnóstico y el tratamiento prescrito si el enfermo no se lo toma". Hemos hablado ya suficientemente sobre las repercusiones que ello conlleva para el paciente (recidiva) y para la comunidad (transmisión, resistencias secundarias). Este porcentaje se eleva alarmantemente cuando se trata de enfermos alcohólicos, indigentes, o drogadictos activos por ejemplo. Es responsabilidad del sistema sanitario, y no sólo de cada paciente, intentar asegurar que los tratamientos se llevan a cabo correctamente. Es difícil determinar a priori quién será o no un buen cumplidor del tratamiento. Existen estudios en los que sólo en alrededor de un 60 por ciento el médico o la enfermera eran capaces de predecir este cumplimiento. Una forma de mejorar esta adherencia es el tratamiento directamente observado (DOT), en el que el personal sanitario, u otro asignado, comprueba que el paciente ingiere cada dosis de medicación. Pero no sólo esto, ni mucho menos. Conlleva también un trato adecuado y amable con los enfermos, facilitar la accesibilidad de éstos hacia el médico y las instalaciones, la información continua hacia el paciente y sus familiares o cuidadores. Todo ello va a prevenir la interrupción de los tratamientos. Igualmente es importante la búsqueda activa de los pacientes que no acuden a recoger la medicación. La eficacia de esta modalidad de administrar los fármacos ha hecho que se le considere actualmente el estándar de tratamiento antituberculoso y su implantación se recomienda por parte de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en todos los lugares del mundo, especialmente cuando el mal cumplimiento es previsible. Numerosos trabajos han documentado ya la alta eficacia en conseguir curaciones, evitar recidivas y disminuir globalmente la incidencia de tuberculosis y la tasa de resistencias. Aunque un programa de administración supervisada del tratamiento tiene sus problemas, tanto de implantación como de desarrollo (a quienes, cómo y dónde), no cabe duda que constituye hoy en día la mejor forma de garantizar el cumplimiento adecuado. Por algo, en opinión de los expertos de la OMS, la implantación de programa de DOT constituye el logro más importante en la lucha antituberculosa en el mundo. La universalización de los tratamientos directamente observados es hoy en día un tema polémico y de actualidad. Quizá esta universalización no sea necesaria en nuestro medio, y supondría un coste económico considerable, aparte del coste en tiempo para los enfermos en ser "supervisados". El hecho de establecer qué pacientes deben recibir un tratamiento de este tipo crea una serie de problemas ético-legales difíciles de resolver. Se deben llevar a cabo en el contexto de otras medidas que faciliten la adherencia, como pueden ser los programas de metadona e intercambio de jeringuillas para drogodependientes, comida y techo para los indigentes etc. También habría que ser flexible sobre dónde realizarlo: allá donde acuda o se encuentre el enfermo, es decir hospitales, centros de salud, centros de atención al drogodependiente, casas de acogida etc. Importancia especial tienen los trabajadores sociales, personal que ha de ser convenientemente formado, y cuya motivación es esencial.   Control de la toxicidad Antes de iniciar el tratamiento de la tuberculosis debe descartarse que el paciente tenga alguna enfermedad de base, fundamentalmente hepática, que contraindique o modifique el uso de alguno de los fármacos de elección. Para ello bastará con la recogida adecuada de la historia clínica y la realización de determinaciones basales bioquímicas: enzimas hepáticas, bilirrubina, creatinina sérica, y se va a utilizar pirazinamida, ácido úrico. Sería conveniente realizar una audiometría basal cuando se va a utilizar estreptomicina. Durante el tratamiento, es necesario revisar periódicamente al paciente (por ejemplo, una vez al mes) fundamentalmente para garantizar el cumplimiento del tratamiento y para preguntar por síntomas específicos que sugieran intolerancia o toxicidad. Se debe instruir al paciente sobre los síntomas de los posibles efectos secundarios y aconsejarles que consulten si éstos aparecen. No es preciso realizar determinaciones analíticas de rutina para detectar posible toxicidad subclínica de los fármacos, sólo guiadas por la clínica si esta aparece. Los pacientes que reciben H, R, o Z deben ser avisados para que consulten si aparecen síntomas sugestivos de hepatitis: náuseas, astenia, pérdida de apetito, fiebre inexplicada de más de tres días, orina colúrica, ictericia etc. Si la cifra de transaminasas supera en 3-5 veces el valor normal, o si la cifra de bilirrubina es alta, con o sin síntomas, el tratamiento debería ser suspendido hasta que las cifras se normalicen o alcancen una estabilidad. Aunque la causa específica de la hepatitis no puede ser identificada por el patrón de las alteraciones analíticas, en general la rifampicina produce con más frecuencia un patrón de colestasis (elevación de la bilirrubina y la fosfatasa alcalina en mayor proporción que las transaminasas. En cambio, cuando se observa un patrón hepatocelular, la H, Z, o R pueden ser la causa. El E rara vez produce un patrón hepatocelular. Como guía, cuando el patrón es hepatocelular, se podría reintroducir primero la droga que menos probablemente ha sido la causa, por ejemplo, etambutol. Si en una semana las transaminasas no se elevan, se puede reintroducir la pirazinamida. Tras dos semanas con este tratamiento se reintroduciría: - Si el patrón inicial fue hepatocelular, reintroducir R. - Si el patrón inicial fue colestásico, reintroducir H. Se deberían realizar audiometrías de forma periódica durante el tratamiento con estreptomicina. Como hemos comentado, la hiperuricemia es frecuente durante el tratamiento con pirazinamida, pero si es asintomática no obliga a la retirada del fármaco. En las personas en tratamiento con rifampicina habrá que tener en cuenta las posibles interacciones con otros fármacos, que obligarán a elevar las dosis de algunos de ellos, por ejemplo, la metadona. Igualmente, se debe tener en cuenta suplementar el tratamiento con piridoxina en aquellos pacientes que reciben isoniacida y tienen factores de riesgo para la neuropatía periférica. Otros tratamientos El tratamiento con corticoides en la tuberculosis tiene sus indicaciones. Así han demostrado ser beneficiosos en el tratamiento de la fase aguda de la pericarditis tuberculosa, reduciendo rápidamente el volumen del derrame pericárdico, disminuyendo la necesidad de drenaje quirúrgico y la mortalidad. Dosis de prednisona de 60 mg/Kg, disminuyendo progresivamente a lo largo de 6-12 semanas, han sido utilizadas en los distintos estudios. Se ha comprobado también su utilidad al disminuir las secuelas neurológicas y aumentar la supervivencia en la meningitis moderada-severa cuando se utilizan en los estadios iniciales. Dosis de 8-12 mg/Kg, disminuyendo progresivamente a la largo de 6-8 semanas. son recomendados. En la pleuritis tuberculosa, el dolor, la disnea, y la fiebre parecen resolverse antes cuando se utilizan corticoides, pero no cabe esperar una reducción en las secuelas de retracción pleural.   Medidas farmacológicas La Cirugía en la tuberculosis hoy en día queda relegada a las complicaciones de ésta, como pueden ser la inestabilidad de la columna y los déficits neurológicos en la tuberculosis vertebral, o la pericardiectomía en el caso de compromiso hemodinámico persistente en la pericarditis. En la tuberculosis pulmonar multirresistente con resistencia a todos los fármacos con excepción de dos o tres relativamente poco potentes puede tener indicación quirúrgica, siempre que la enfermedad esté localizada y la función pulmonar sea aceptable. Es preferible realizar esta Cirugía cuando la población bacilar esté reducida al mínimo, generalmente tras dos o tres meses de tratamiento. Después de la Cirugía habrá que mantener el tratamiento al menos durante 18 meses.   Valoración de la respuesta al tratamiento Es de esperar que hasta el 75 por ciento de los enfermos quede afebril en las dos primeras semanas de tratamiento, disminuyendo progresivamente la tos y aumentando la sensación de bienestar. En general, los pacientes con baciloscopia positiva en tratamiento con isoniacida y rifampicina (cepas sensibles) pueden considerarse no infectivos a las dos semanas de tratamiento correcto, por lo que se puede valorar el alta. La indicación de ésta, sin embargo, es individualizada, dependiendo de la cantidad inicial de bacilos en el esputo, de la respuesta al tratamiento, de las condiciones de aislamiento que tenga en su domicilio etc. La progresiva incorporación a la vida habitual se produce durante el mes siguiente. Más o menos, tras un mes de tratamiento, el enfermo se puede incorporar a su vida laboral. La mayoría de pacientes que realizan adecuadamente la terapéutica prescrita negativizan su esputo hacia los 2-3 meses de tratamiento (al mes son negativos en el 50 por ciento de los casos, y en más del 90 por ciento a los tres meses). Es por ello recomendable que en este momento se realice una nueva valoración microbiológica del esputo para documentar la desaparición de las micobacterias. En caso de persistir positivas las tinciones, puede ocurrir una de dos posibilidades: infección por una micobacteria resistente a uno o más de los fármacos administrados o, más probablemente, mala colaboración por parte del paciente. Por ello, debe remitirse la cepa aislada para estudio de sensibilidad y, en principio, continuar con la misma pauta, planteándose la administración de los fármacos bajo supervisión. Si se demostrara resistencia, se debe modificar la pauta, incluyendo al menos dos fármacos a los que la micobacteria sea sensible. La repetición de radiografías de tórax es menos fiable que el estudio del esputo. Es conveniente, sin embargo, realizar un control radiológico al final del tratamiento, fundamentalmente para utilizarlo a efectos comparativos con cualquier radiografía futura.   Situaciones especiales   Tratamiento de la tuberculosis en el VIH En líneas generales, los datos actualmente disponibles indican que las pautas de tratamiento recomendadas en individuos VIH-negativos son igualmente eficaces en pacientes infectados por VIH. No se ha observado un mayor índice de fracasos terapéuticos o de recidivas tras el tratamiento. La tasa de curaciones y el tiempo hasta la esterilización del esputo son similares cuando se administran tres fármacos como cuando se administran cuatro. Se recomienda por ello la combinación de isoniacida (300 mg/día), rifampicina (600 mg/día) y pirazinamida (25 mg/kg/día). Existen, sin embargo, circunstancias en las que claramente debe considerarse añadir un cuarto fármaco, generalmente etambutol (15 mg/kg/día). Estas circunstancias incluyen: 1) áreas donde la prevalencia de resistencia primaria a isoniazida es alta (superior al 4% de los aislados); 2) tratamiento de pacientes procedentes de áreas con altas tasas de tuberculosis resistente; y 3) pacientes que han abandonado en ocasiones previas el tratamiento y tienen el riesgo, por tanto, de haber seleccionado cepas resistentes. No existen datos disponibles que permitan afirmar que determinadas formas de tuberculosis (diseminada, osteoarticular, meníngea) precisen la adición rutinaria de un cuarto fármaco, aunque algunos autores lo recomiendan. La información disponible argumenta en contra, al haberse notificado escasos fracasos con la pauta de tres fármacos. Los fármacos antituberculosos se administran habitualmente en régimen diario a las dosis mencionadas. El mal cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes ha obligado a considerar la administración de los fármacos ante la supervisión directa de personal sanitario (tratamientos directamente supervisados o DOT). Para facilitar los DOTs se ha reactivado el interés por las pautas de administración intermitente ya comentadas. El aumento de los casos de tuberculosis ha puesto en marcha la investigación en nuevos fármacos con actividad antituberculosa. No existen datos, sin embargo, procedentes de ensayos clínicos que permitan compararlos con los actuales. En un estudio comparativo entre ciprofloxacino y piracinamida (siempre combinados con isoniacida y rifampicina) en el tratamiento de la tuberculosis en pacientes VIH-negativos y VIH-positivos, pirazinamida se mostró superior a la quinolona, especialmente en los pacientes VIH-positivos. La duración del tratamiento antituberculoso ha sido, y es todavía, motivo de controversia. Hasta hace pocos años se carecía de estudios comparativos, pero recientemente se han publicado estudios prospectivos y retrospectivos que han evaluado la duración óptima del tratamiento antituberculoso en los pacientes VIH-positivos. En un estudio prospectivo realizado en Zaire, se comparó la administración del tratamiento durante 6 ó 12 meses, en pacientes infectados y no infectados por el VIH. Aunque los autores concluyen que la administración de los medicamentos durante 6 meses puede ser una buena alternativa, ya que reducía significativamente la tasa de recidivas, esta consideración debe ser tenida en cuenta sólo para países de recursos muy limitados, puesto que la pauta de 12 meses era claramente superior. Estudios posteriores han confirmado que la administración durante 6 meses se asocia con una tasa excesivamente alta de recidivas y que 9 meses tiene una eficacia similar a la del tratamiento antituberculoso en pacientes inmunocompetentes. Por todo ello, hoy se recomienda el tratamiento durante 9 meses con isoniazida y rifampicina, con la incorporación de pirazinamida durante los dos primeros meses. En caso de no poder administrarse isoniazida o rifampicina, probablemente se deba continuar el tratamiento durante 18 meses. Por otro lado, existe unanimidad en las opiniones respecto a que no existe necesidad de prolongar el tratamiento antituberculoso más de 9 meses o de mantener alguna forma de profilaxis secundaria. Algunos estudios han documentado una elevada frecuencia de efectos indeseables del tratamiento antituberculoso en los pacientes con infección por VIH, que oscila entre el 6 y el 18 por ciento. La mayoría de los efectos indeseables se producen durante los dos primeros meses (elevación de transaminasas o fosfatasa alcalina, reacciones cutáneas) y, en la mayoría de estudios realizados, no obligan a la interrupción o modificación del tratamiento. En un estudio prospectivo llevado a cabo en Estados Unidos no se ha observado, sin embargo, que la incidencia de efectos secundarios sea mayor en los pacientes VIH-positivos que en pacientes VIH-negativos.   Tratamiento de la tuberculosis e inhibidores de la proteasa Durante los últimos años se ha asistido a importantes progresos en el tratamiento de la infección por el VIH. Uno de tales progresos lo constituye la incorporación al armamento farmacológico de los fármacos inhibidores de la proteasa. Cuando estos fármacos se administran en combinación con los inhibidores de la transcriptasa inversa logran notables efectos sobre la replicación viral y la recuperación inmunológica, con la consiguiente disminución en la aparición de infecciones oportunistas y el aumento de la supervivencia. Actualmente, se incluye a los inhibidores de la proteasa como fármacos de elección en las pautas iniciales de tratamiento y en las de rescate de los pacientes con infección por VIH.   Interacción inhibidores de la proteasa y rifamicinas Los inhibidores de la proteasa complican el tratamiento de la tuberculosis debido a que interaccionan significativamente con las rifamicinas. La interacción deriva del hecho de que tanto las rifamicinas como los inhibidores de la proteasa se metabolizan por el sistema enzimático P450. Los efectos sobre este enzima son contrarios para los dos grupos de fármacos: a) Las rifamicinas inducen el sistema P450 y aceleran el metabolismo de los inhibidores de la proteasa, disminuyendo los niveles plasmáticos de los mismos. Existe, por tanto, el riesgo de que no se alcancen niveles terapéuticos de los inhibidores de la proteasa con la consiguiente falta de eficacia y el riesgo de inducción de resistencias. La interacción es significativa: el área bajo la curva de indinavir, saquinavir y nelfinavir se reduce en un 80 por ciento-90 por ciento y la de ritonavir en un 35 por ciento cuando se administran conjuntamente con rifampicina. Por este motivo, se recomienda no administrar conjuntamente rifampicina con los inhibidores de la proteasa. La situación es levemente diferente con rifabutina (Rb). Este fármaco, cuya eficacia en el tratamiento de la tuberculosis parece comparable a la de rifampicina en los estudios que se han realizado, es un inductor del citocromo P450 menos potente que rifampicina y las modificaciones que produce en los niveles plasmáticos de algunos de los inhibidores de la proteasa probablemente carezca de repercusiones clínicas. En este sentido, rifabutina se podría combinar con indinavir y nelfinavir, al reducir en aproximadamente un 30 por ciento sus niveles plasmáticos, pero no puede combinarse con saquinavir ya que reduce en un 40 por ciento los ya precarios niveles del fármaco. b) Los inhibidores de la proteasa inhiben el citocromo P450 y, como consecuencia, aumentan los niveles de las rifamicinas con el riesgo de un aumento de la toxicidad. El ritonavir llega a elevar los niveles de rifabutina hasta en un 400 por cien, por lo que no se pueden administrar conjuntamente por el riesgo de toxicidad por rifabutina (sobre todo uveitis). Indinavir y nelfinavir aumentan aproximadamente los niveles de rifabutina en un 200 por cien, por lo que podrían administrarse conjuntamente reduciendo a la mitad la dosis de rifabutina   Recomendaciones terapéuticas La rifampicina es un componente esencial del tratamiento antituberculoso. Las pautas que incluyen rifampicina son significativamente mejores que las que no la contienen, ya que producen una esterilización más rápida del esputo y permite limitar el tratamiento a 6-9 meses. Como se ha señalado previamente, una pauta que no incluya rifampicina debiera ser administrada durante 18-24 meses. Es, por tanto, importante intentar mantener la rifampicina en el régimen. Con esta finalidad se han elaborado y publicado recomendaciones, tanto por parte de los CDC como por el Departamento de Salud de la Ciudad de Nueva York. Basándose en las interacciones farmacológicas que hemos comentado, las recomendaciones de estos organismos pueden resumirse en los siguientes puntos:

1. Pacientes que no han iniciado tratamiento con inhibidores de la proteasa:

a) Si el paciente tiene buena situación inmunológica (Ž 200 linfocitos CD4+/mm3) podría administrarse el tratamiento estándar de la tuberculosis (2 meses de HRZE/7 meses de HR) e iniciar el tratamiento con inhibidor de la proteasa al acabar el primero. b) Si el paciente tiene menos de 200 linfocitos CD4+/mm3 o se considera indicado el inhibidor de la proteasa por otras razones, se podría considerar: - Opción 1: Pauta de 9 meses: 2 meses de H-R-Z-E / 7 meses de H-Rb (con la rifabutina a mitad de dosis) e iniciar indinavir (o nelfinavir) tras el segundo mes. - Opción 2: Pauta de 12 meses: 2 meses de H-R-Z-E / 10 meses de H-Z-E, iniciando cualquier inhibidor de la proteasa tras el segundo mes. - Opción 3: Pauta de 9 meses: 2 meses de H-Rb-Z-E / 7 meses de HRb (con la rifabutina a mitad de dosis) e iniciar indinavir (o nelfinavir) desde el comienzo del tratamiento antituberculoso. - Opción 4: Pauta de 18 meses: 2 meses de H-Z-E / 16 meses de H-E, utilizando estreptomicina durante los primeros 2-6 meses y cualquier inhibidor de la proteasa desde el principio. 2. Si los pacientes ya están recibiendo inhibidores de la proteasa: - Opción 1: Pauta de 9 meses: 2 meses de H-Rb-Z-E / 7 meses de H-Rb (con la rifabutina a mitad de dosis) y cambiar a indinavir (o nelfinavir). - Opción 2: Pauta de 18 meses: 2 meses de H-Z-E / 16 meses de H-E, utilizando estreptomicina durante los primeros 2-6 meses y cualquier inhibidor de la proteasa desde el principio. - Opción 3: Pauta de 6 meses (CDC): interrumpir el inhibidor de la proteasa y administrar 2 meses de H-R-Z-E / 4 meses de H-R. Reincorporar cualquier inhibidor de la proteasa al completar el tratamiento antituberculoso. - Opción 4: Pauta de 18 meses (CDC): interrumpir el inhibidor de la proteasa y administrar 2 meses de H-R-Z-E / 16 meses de H-E. Reincorporar cualquier inhibidor de la proteasa al completar el tratamiento antituberculoso.   Otras opciones terapéuticas Además de las anteriores combinaciones, basadas en la necesidad de utilizar un inhibidor de la proteasa, se podría tratar concomitante la infección por el VIH y la tuberculosis con al menos dos pautas adicionales: 1. Tratamiento estándar de la tuberculosis con rifampicina, utilizando ritonavir desde el principio. Como se ha comentado, la rifampicina reduce los niveles plasmáticos del ritonavir en sólo un 35 por ciento, muy inferior al 80-90 por ciento que se reducen los niveles de los otros tres inhibidores de la proteasa. De hecho, esta reducción es similar al 30 por ciento que rifabutina disminuye los niveles de indinavir o nelfinavir, permitiendo su administración conjunta. Las concentraciones plasmáticas de ritonavir que quedan aún tras la reducción por la administración conjunta de rifampicina superan la IC50 del fármaco frente al VIH y potencialmente permitiría un tratamiento eficaz. 2. Tratamiento estándar de la tuberculosis utilizando nevirapina asociada a dos análogos de nucleósidos. La combinación de dos análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa con nevirapina (un no análogo de nucleósidos inhibidor de la transcriptasa inversa) se ha revelado como un régimen terapéutico potente en el tratamiento inicial de pacientes infectados por el VIH. Aunque la rifampicina disminuye los niveles de nevirapina hasta en un 60 por ciento, las elevadas concentraciones plasmáticas del fármaco permiten mantener suficientes niveles para ejercer una acción terapéutica eficaz. Tuberculosis multirresistente El término tuberculosis resistente se refiere a los casos de tuberculosis producidos por cepas que son resistentes a alguno de los fármacos de primera línea que hemos comentado: H, R, Z, E, o S. La tuberculosis multirresistente será aquella en el que el bacilo aislado es resistente a dos o más de estas drogas, generalmente H y R. Resistencia primaria es aquella que presenta alguien que nunca ha recibido tratamiento tuberculostático previo, y resistencia secundaria se refiere al desarrollo de resistencias durante el tratamiento de una cepa que era originariamente sensible. El tratamiento de la tuberculosis resistente puede ser difícil, necesitando a veces fármacos de segunda línea e incluso cirugía. Por ello quizá se salga del cometido de este trabajo, y debería llevarse a cabo por personas especializadas y familiarizadas con este tema, y todos los casos detectados, derivados a ellos.   Derivación a Atención Especializada Todos aquellos enfermos que no han recibido tratamiento previo, que no presentan criterios de ingreso y que no necesitan ser derivados a la atención de un determinado especialista, pueden ser tratados en atención primaria. La derivación a médicos familiarizados con esta patología debería considerarse en aquellos casos de resistencia a los fármacos de primera elección, en los que se tiene que utilizar otros fármacos denominados de segunda línea, en los casos con patología asociada que complica el manejo, con fármacos con posibles interacciones, en los casos de intolerancia, etc.

Pronóstico. Perspectivas futuras

En definitiva, realizando un buen diagnóstico y un tratamiento correcto, debemos aspirar en nuestro medio a alcanzar una curación de la tuberculosis en más del 90% de los casos, cosa que no se consigue en la actualidad por deficiencias en el seguimiento.

El futuro de esta enfermedad pasa por la consecución de nuevos fármacos y regímenes más cortos. Pero también por la utilización racional de los que disponemos hoy en día para evitar la emergencia y diseminación de resistencias.

Indudablemente, y desde el punto de vista epidemiológico, un enorme esfuerzo es necesario a nivel local y mundial para el control de una enfermedad que dista mucho de estarlo.

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Trabajo enviado por: Alberto Polanco -