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Psicología general y salud mental (página 2)




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1.- NEURONAS

La actividad del hombre es el resultado de la acción del sistema nervioso representado por el Cerebro. Este sistema nervioso está constituido por billones de neuronas. Se estima que aproximadamente serían unas 100 mil millones de neuronas en nuestro sistema nervioso.

Estructura de las Neuronas.

grafico tomado de www.correodelmaestro.com

 

Las neuronas se componen de cuatro regiones definidas morfológicamente: el cuerpo neuronal o soma; las dendritas, el axón y los terminales presinápticos.

El soma o cuerpo celular contiene el núcleo que almacena los genes de la célula y el retículo endoplasmático rugoso y liso que permiten la síntesis de las proteínas celulares.

Las dendritas o neuritas son las ramificaciones y prolongaciones protoplasmáticas de la célula nerviosa, bastante cortas. Son fibras terminales de las neuronas que están implicadas en la recepción y conducción de los estímulos hacia el cuerpo celular.

El Axón es la principal unidad conductora de la neurona encargada de transmitir las señales eléctricas desde el cuerpo celular, llamada también larga neurita tubular única. Las señales eléctricas propagadas a lo largo del axón, denominadas potenciales de acción.

Es una prolongación filiforme de la célula nerviosa, a través de la cual viaja el impulso nervioso de forma unidireccional, y que establece contacto con otra célula mediante ramificaciones terminales arborizantes.

Los axones se cubren de una capa de mielina y una cantidad de células grasas que la envuelven y que hacen aparecer al Axón como una tira de salchichas(Nodos de Ranvier). Estos elementos sirven como haría un aislante alrededor de un alambre eléctrico.

Entre el terminal axónico y la dendrita de la próxima neurona se produce un espacio virtual llamado sinápsis; para cada neurona, hay entre 1000 y 10,000 sinápsis.

Potencial de Acción.

Un potencial de acción es una onda de descarga eléctrica que viaja a lo largo de la membrana celular. Los potenciales de acción se utilizan en el cuerpo para llevar información entre unos tejidos y otros.

Pueden generarse por diversos tipos de células corporales, pero las más activas en su uso son las células del Sistema Nervioso para enviar mensajes entre células nerviosas o desde células nerviosas a otros tejidos corporales, como el muscular o glandular.

Los potenciales de acción son la vía fundamental de transmisión de los llamados códigos neurales.

Las señales eléctricas propagadas a lo largo del axón, denominadas potenciales de acción, son impulsos rápidos y transitorios que siguen la ley del todo y nada, que tienen una amplitud de 100 milivoltios y una duración de un milisegundo.

Los potenciales de acción se inician en el cono de arranque axónico y son conducidos por el axón a una velocidad de 1-100 metros por segundo.

Siempre hay una diferencia de potencial de membrana entre la parte interna y externa de la célula.

La carga de una célula inactiva se mantiene en valores negativos (el interior respecto al exterior) y varía dentro de unos estrechos márgenes.

Cuando el potencial de membrana de una célula se despolariza más allá de un cierto umbral la célula genera (o dispara) un potencial de acción.

Un potencial de acción es un cambio muy rápido en la polaridad de la membrana de negativo a positivo y vuelta a negativo, en un ciclo que dura unos milisegundos.

Cada ciclo comprende una fase ascendente, una fase descendente y una fase hiperpolarizada.

Mecanismo de Acción

La membrana celular hidrofóbica impide que las moléculas cargadas difundan a través de ella, manteniendo una diferencia de potencial.

Potencial de membrana en reposo

Los cambios de voltaje de la membrana celular que se producen durante el potencial de acción son el resultado de cambios en la permeabilidad de la membrana celular a iones específicos (sodio y potasio), cuyas concentraciones internas y externas se mantienen en desequilibrio.

Este desequilibrio permite la existencia de, un potencial de reposo debido al funcionamiento de bombas ( la bomba de sodio-potasio), así como a los canales iónicos ( el canal de potasio). Mientras que la célula permanece en reposo, las cargas entre el sodio y el potasio se contrarrestan mediante difusión, manteniendo un estado equilibrado.

Fases del potencial de acción

Los cambios en la permeabilidad de la membrana y el fluido y cese de corrientes iónicas durante el potencial de acción refleja la apertura y cierre de los canales iónicos que forman zonas de paso a través de membrana para los iones. Las proteínas que regulan el paso de iones a través de la membrana responden a los cambios de potencial de membrana.

La fase ascendente o de despolarización del potencial de acción se inicia cuando el canal de sodio se abre, haciendo que la permeabilidad del sodio supere ampliamente a la del potasio.

Tras un corto intervalo, el canal de potasio dependiente de voltaje se abre, y el canal de sodio se inactiva. Como consecuencia, el potencial de membrana vuelve al estado de reposo, mostrado en el potencial de acción como una fase descendente.

Debido a que hay más canales de potasio abiertos que canales de sodio, la permeabilidad al potasio es ahora mucho mayor que antes del inicio de la fase ascendente, cuando sólo los canales de potasio de membrana estaban abiertos. El potencial de membrana se acerca a EK más de lo que estaba en reposo, haciendo que el potencial esté en fase refractaria.

El canal de potasio dependiente de voltaje se cierra debido a la hiperpolarización, y la célula regresa a su potencial de reposo.

Las fases ascendente y descendente del potencial de acción se denominan a veces despolarización e hiperpolarización respectivamente.

La despolarización es cualquier cambio en el potencial de membrana que lleve la diferencia del potencial a cero; de la misma manera, la hiperpolarización es cualquier cambio del potencial que se aleje de cero.

Los potenciales de acción son dependientes de los equilibrios entre iones sodio y potasio; aunque hay otros iones que contribuyen débilmente a los potenciales, como calcio y cloro; por aquello los modelos se hacen utilizando sólo dos canales iónicos transmembrana: un canal de sodio dependiente de voltaje y un canal de potasio pasivo. despolarización implica mayor flujo hacia el interior, haciendo que los flujos de sodio se realimenten.

En las neuronas la despolarización se origina en las sinápsis dendríticas. En principio, los potenciales de acción podrían generarse en cualquier punto a lo largo de la fibra nerviosa.

Propagación

En los axones amielínicos, los potenciales de acción se propagan como una interacción pasiva entre la despolarización que se desplaza por la membrana y los canales de sodio regulados por voltaje.

Los potenciales de acción de membrana pueden representarse uniendo varios circuitos, cada uno representando un trozo de membrana.

Cuando una parte de la membrana celular se despolariza lo suficiente como para que se abran los canales de sodio dependientes de voltaje, los iones de sodio entran en la célula por difusión facilitada. Una vez dentro, los iones positivos de sodio impulsan los iones próximos a lo largo del axón por repulsión electrostática, y atraen los iones negativos desde la membrana adyacente.

Como resultado, una corriente positiva se desplaza a lo largo del axón, sin que ningún ion se esté desplazando muy rápido. Una vez que la membrana adyacente está suficientemente despolarizada, los canales de sodio dependientes de voltaje se abren, realimentando el ciclo. Entonces, el proceso se repite a lo largo del axón, generándose un nuevo potencial de acción en cada segmento de la membrana.

Velocidad de propagación

Los potenciales de acción se propagan más rápido en axones con mayor diámetro. La razón para que ocurra esto es que la resistencia axial de la luz del axón es menor cuanto mayor sea el diámetro, debido a la mayor relación entre la superficie total y la superficie de membrana en un corte transversal. Como la superficie de la membrana es el obstáculo principal para la propagación del potencial en axones amielínicos, el incremento de esta tasa es una forma especialmente efectiva de incrementar la velocidad de la transmisión.

Conducción saltatoria

En axones mielínicos, la conducción saltatoria es el proceso por el que los potenciales de acción parecen saltar a lo largo del axón, siendo regenerados sólo en unos anillos no aislados (los nódulos de Ranvier).

La conducción saltatoria incrementa la velocidad de conducción nerviosa sin tener que incrementar significativamente el diámetro del axón.

Sin conducción saltatoria, la velocidad de conducción requeriría incrementos considerables en el diámetro del axón, por lo que podrían necesitar de la formación de sistemas nerviosos excesivamente grandes.

El sistema nervioso utiliza la mielinización con el fin de reducir la capacitancia de la membrana.

La mielina es una vaina protectora creada alrededor de los axones por las células de Schwann y los oligodendrocitos, células de la neuroglia que calan sus citoplasmas formando láminas de membrana y plasma. Estas láminas se dispersan en el axón, alejando las placas conductoras entre sí, disminuyendo la capacitancia de la membrana.

Gracias a la mielinización, los segmentos aislados del axón actúan como un cable: conducen los potenciales de acción rápidamente porque la capacitancia de la membrana es muy baja, y minimizan la degradación de los potenciales de acción porque la resistencia de la membrana es alta. Cuando esta señal que se propaga de forma pasiva alcanza un nodo de Ranvier, inicia un potencial de acción que viaja de nuevo de forma pasiva hasta que alcanza el siguiente nodo, repitiendo el ciclo continuamente.

La longitud de los segmentos mielinizados de un axón es importante para la conducción saltatoria. Deben ser tan largos como para optimizar la distancia de la conducción pasiva, pero no lo suficiente como para que la disminución en la intensidad de la señal sea tanta que no alcance el umbral de sensibilidad en el siguiente nodo de Ranvier.

Algunas enfermedades afectan la conducción saltatoria y disminuyen la velocidad de desplazamiento del potencial de acción; la más conocida de estas enfermedades es la esclerosis múltiple, en la que los daños en la vaina de mielina imposibilitan el movimiento coordinado.

Periodo refractario

Aunque la transmisión de los potenciales de acción a través de los segmentos mielinizados parece indicar que los potenciales de acción pueden hacerlo en cualquier dirección, la mayoría de potenciales de acción sólo viajan en un sentido, ya que el nodo que queda atrás del potencial de acción queda en estado refractario.

En los lugares donde se ha generado un potencial de acción sigue un periodo refractario. El período refractario es consecuencia principalmente de la desactivación de los canales de sodio dependientes de voltaje.

Inmediatamente tras un potencial de acción, durante el periodo refractario absoluto prácticamente todos los canales de sodio están desactivados y se hace imposible generar otro potencial de acción en ese segmento de la membrana.

Posteriormente, los canales de Sodio se activan aleatoriamente tan pronto como deben, y se posibilita el inicio de un potencial de acción, con un umbral de potencial mucho mayor. Éste es el periodo refractario relativo que, unido al periodo refractario absoluto, dura aproximadamente cinco milisegundos.

Para llevar la información de un extremo a otro del axón, la naturaleza tiene que enfrentarse a las leyes físicas como las que condicionan el movimiento de las señales eléctricas en un cable; es así que debido a la resistencia eléctrica y a la capacitancia del cable, las señales tienden a degradarse a lo largo de este. Estas propiedades denominadas propiedades del cable determinan los lugares a los que pueden llegar las señales.

El adecuado funcionamiento del organismo necesita que las señales lleguen de un extremo a otro del axón sin pérdidas ni atenuaciones en el camino. Un potencial de acción no sólo se transmite y se propaga a lo largo del axón, sino que se regenera por el potencial de membrana y corrientes iónicas en cada estrechamiento de la membrana en su camino.

2.- NEUROTRANSMISORES

Definición: Los neurotransmisores(NT) son un grupo de sustancias químicas cuya descarga, a partir de vesículas existentes en la neurona pre-sináptica, hacia la brecha sináptica, produce un cambio en el potencial de acción de la neurona post-sináptica.

Denominamos com NT a una sustancia de bajo peso molecular producida por una célula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra célula de manera breve o duradera, por medio de la ocupación de receptores específicos y por la activación de mecanismos iónicos y/o metabólicos.

Los Neurotransmisores permiten la transmisión, amplificación y modulación de las señales eléctricas desde una neurona hasta la siguiente a través de una sinapsis. Se une a conductos iónicos químicamente activados en las membranas de la neurona postsináptica.

Desde el punto de vista funcional, los Neurotransmisores actúan excitando o inhibiendo la sinapsis sobre la que actúan, lo cual resulta trascendente a la hora de hacer un balance funcional, ya que ésa es una forma de economía orgánica.

El Neurotransmisor es una sustancia capaz de estimular o inhibir rápida o lentamente, puede liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra neurona, glándula o músculo) para actuar sobre varias células y a distancia del sitio de liberación (como una hormona), puede permitir, facilitar o antagonizar los efectos de otros neurotransmisores; o también puede activar otras sustancias del interior de la célula (los llamados segundos mensajeros) para producir efectos biológicos como: activar enzimas del tipo de las fosforilasas o las cinasas).

Para todas estas posibilidades se han usado términos como el de neuromodulador, neurorregulador, neurohormona o neuromediador. Aunque el uso de términos diferentes puede ayudar a definir acciones y contextos de comunicación intercelular, aquí utilizaremos el de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio de información, de transmisión de señales, de uniones funcionales entre células.

Los neurotransmisores son el producto de la síntesis por parte de la neurona y que posteriormente es liberado al medio extracelular en el espacio denominado sinapsis.

Ejerce su acción sobre los receptores específicos de membrana que son, lógicamente, diferentes para cada neurotransmisor. Estos receptores específicos de membrana se sitúan tanto en neuronas y otras células efectoras como en la propia neurona de síntesis.

Para que una sustancia sea neurotransmisora se necesita que:

  1. Se sintetice en la neurona presináptica o postganglionar, y para que se sintetice debe haber sustrato y la cantidad de enzimas específicas que se requieran.
  2. Esta sustancia debe liberarse con un estimulo nervioso.
  3. Debe producir cierto efecto, el que debe ser igual al que se produce si uno captura la sustancia que se sospecha que es neurotransmisor y lo pone exógenamente.
  4. Los efectos tanto endógenos como exógenos deben ser bloqueados de igual manera por determinados fármacos.

Mecanismos de Acción.

Los NT dentro de las células, se empaquetan en grupos de pequeñas moléculas en las vesículas. Cuando el potencial de acción viaja a la sinapsis, se produce la despolarización rápida debida a la apertura de los canales de calcio. El calcio estimula el transporte de vesículas a la membrana sináptica, entonces mediante la exocitosis las moléculas de NT permiten la descarga de los mismos que se encuentran empaquetados.

Los neurotransmisores difunden entonces por la hendidura sináptica hasta ponerse en contacto con los receptores.

Se sintetizan los péptidos neuroactivos en el soma de la neurona y se transportan a través de la sinápsis axonal. Ellos normalmente se empaquetan en las vesículas y se sueltan a través de un similar.

Neurotransmisión.

La neurotransmisión es una secuencia progresiva de eventos que permiten que un potencial de acción viaje a través de un nervio, hasta que en el Axón terminal produzca liberación de un neurotransmisor, el que inmediatamente caiga en un espacio sináptico, donde hay una membrana posterminal postsináptica en la que hay receptores que pueden ser activados por este neurotransmisor, la activación del neurotransmisor produce una respuesta en la membrana potsináptica.

La neurona produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de la mayoría de los NT. Estas enzimas actúan sobre determinadas moléculas precursoras específicas captadas por la neurona para formar el correspondiente NT. Éste se almacena en la terminación nerviosa dentro de las llamadas vesículas sinápticas. El contenido de NT en cada vesícula (generalmente varios millares de moléculas) es cuántico.

Algunas moléculas neurotransmisoras se liberan de forma constante en las terminaciones nerviosas, pero en cantidad insuficiente para producir una respuesta fisiológica significativa. Un Potencial de Acción que alcanza la terminación puede activar una corriente de calcio y precipitar simultáneamente la liberación del NT desde las vesículas mediante la fusión de la membrana de las mismas a la de la terminación neuronal. Así, las moléculas del NT son expulsadas a la hendidura sináptica mediante exocitosis.

Los NT difunden activamente a través de la hendidura sináptica, se unen a sus receptores y los activan induciendo una respuesta fisiológica.

Dependiendo del receptor, la respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA).

La interacción NT-receptor debe terminar también de forma inmediata para que el mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado rápidamente por la terminación postsináptica mediante un proceso activo (recaptación) y es destruido por enzimas próximas a los receptores, o bien difunde en la zona adyacente.

El sistema nervioso autónomo inerva órganos y vísceras, todas las glándulas de secreción, los vasos sanguíneos y el músculo liso en general.

El sistema Nervioso se divide en sistema simpático y parasimpático, donde el simpático tiene un origen anatómico toraco-lumbar y el parasimpático cráneo-sacral. Existen a propósito de los dos sistemas nerviosos dos tipos de fibras nerviosas a saber: Las fibras colinérgicas (cuyo neurotransmisor es la Acetilcolina) pertenece al sistema parasimpático, pero hay fibras colinérgicas del sistema simpático, y las fibras adrenérgicas que en general son del sistema simpático.

Los terminales de estas fibras forman una sinapsis con una membrana post-terminal (postsináptica) en la cual van a haber receptores, que puede ser colinérgico que en general es del parasimpático, de los cuales hay muscarínicos (4 subtipos) y nicotínicos; y receptores adrenérgicos  y  .

El sistema parasimpático, nace en el SNC, y en la parte craneal inerva prácticamente todas las zonas de la cara, ojos, glándulas lacrimales, parótidas, vía aérea (bronquios), corazón, estomago. La parte sacral inerva fundamentalmente la vejiga, el colon y los órganos genitales externos.

El sistema simpático con su origen exclusivo toraco-lumbar, sus neuronas están ubicadas en el SNC (fundamentalmente en el Locus Ceruleus); la proyección de la fibra simpática está a nivel de las vértebras dorsales y lumbares y fundamentalmente inerva los mismos órganos que el sistema parasimpático, por lo tanto uno tiene la idea de que los efectos fisiológicos son opuesto.

Simpático

Parasimpático

Distribución

Amplio

Más limitado

Razón fibra pre/post

1:20

1:1

Fibra preganglionar

Corta

Larga

Fibra postganglionar

Larga

Corta

Distancia con el órgano

Lejos

Cerca o en él

Plexos

Numerosos

Escasos

Acciones

Taquicardia

Bradicardia

Hipertensión

Hipotensión

Midriasis

Miosis

Bronco dilatación

Bronco constricción

Eyaculación

Erección

Lipólisis

Espasmólisis

Hiperglicemia

Secretagogo

En cada sistema hay fibras preganglionares y fibras postganglionares, por lo tanto hay un ganglio que está metido entremedio y en la sinapsis entre la fibra preganglionar y la postganglionar pueden haber fibras ínter neuronales intercaladas.

Es importante decir que por cada fibra preganglionar simpática que llega al ganglio salen 20 fibras postganglionares y que en el caso del sistema parasimpático la razón es 1:1.

El ganglio simpático se encuentra en posición paravertebral la fibra preganglionar que sale de la médula recorre un trayecto muy corto, en cambio en el caso del parasimpático el ganglio está generalmente en el órgano o muy cerca de él, por lo tanto la fibra preganglionar es muy larga.

Sistema simpático:

Sale de la médula la fibra preganglionar corta que va a terminar en el ganglio del que sale una fibra postganglionar larga, generalmente noradrenérgica, es decir que el terminal de esta fibra secreta como neurotransmisor a la noradrenalina para músculo liso corazón, etc., pero hay una fibra postganglionar que pertenece anatómicamente al sistema simpático cuyo neurotransmisor es Ach (sistema simpático colinérgico) y que inerva glándulas sudoríparas, algunos vasos sanguíneos hacia los músculos esqueléticos.

Una cosa especial es la médula suprarrenal, se dice que corresponde a un ganglio simpático modificado; existe en este caso una fibra preganglionar que llega a la médula, por lo tanto hay transmisión colinérgica en la médula adrenal, pero no hay fibra postganglionar, sino que la médula adrenal secreta catecolaminas (Noradrenalina, adrenalina y dopamina) vertiéndolas directamente al torrente sanguíneo.

Sistema parasimpático:

La fibra preganglionar es larga, la transmisión en el ganglio parasimpático (el que está cerca del órgano o en el órgano mismo) es colinérgica, luego sale la fibra postganglionar corta y con función muy localizada, de transmisión también colinérgica, no existiendo como en el caso del simpático fibras noradrenérgicas.

Transporte de los neurotransmisores

Existen dos tipos de transportadores de los NT los cuales son esenciales para la neurotransmisión.

El transportador de recaptación, localizado en las neuronas presinápticas y en las células plasmáticas, que bombea los NT desde el espacio extracelular hacia el interior de la neurona. Restaura el abastecimiento del NT, ayuda a concluir su acción y, en el caso del glutamato, mantiene sus niveles por debajo del umbral tóxico.

La energía necesaria para este bombeo del NT proviene del ATP.

El otro transportador localizado en la membrana de las vesículas concentra el NT en las mismas para su posterior exocitosis.

Estos transportadores son activados por el pH citoplasmático y el gradiente de voltaje a través de la membrana vesicular.

Durante la anoxia y la isquemia cambia el gradiente iónico transmembrana, y el glutamato se transporta desde las vesículas hasta el citoplasma, aumentando su concentración hasta niveles potencialmente tóxicos.

Los sistemas de segundo mensajero consisten en proteínas G reguladoras y proteínas catalíticas que se unen a los receptores y a los efectores. El segundo mensajero puede ser el desencadenante de una reacción en cadena o el blanco de una vía reguladora.

PRINCIPALES NEUROTRANSMISORES

Al momento son considerados neurotransmisores, al menos 50 sustancias químicas. El gran número de sustancias reconocidas por su actividad neurotransmisora y la diversidad funcional de las mismas hace que hablemos de dos tipos de neurotransmisión:

1.  El sistema rápido que hace referencia a la acción inmediata y breve de los neurotransmisores clásicos.

2.  El sistema lento que hace referencia a la acción aparentemente de larga duración y la acción moduladora de los neurotransmisores clásicos.

Neurotransmisores Excitatorios.

Los aminoácidos glutamato y aspartato son los principales NT Excitatorios del SNC. Están presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la Médula Espinal.

Neurotransmisores inhibitorios.

El ácido g-amino butírico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral. Deriva del ácido glutámico, mediante la decarboxilación realizada por la glutamato-descarboxilasa. Tras la interacción con los receptores específicos, el GABA es recaptado activamente por la terminación y metabolizado. La glicina tiene una acción similar al GABA pero en las interneuronas de la ME. Probablemente deriva del metabolismo de la serina.

Derivados de los Aminoácidos.

Aspartato.

Glutamato

GABA

Glicina.

Derivados de las Monoaminas.

Fenialanina.

Tirosina

Dopamina.

Norepinefrina

Epinefrina.

Triptófano.

Serotonina

Histidina.

Histamina.

Neuropéptidos (Polipéptidos).

Bombesina.

Péptido liberador de Gastrina (GRP), gastrin releasing peptide.

Gastrina.

Colecistoquinina(CCK).

Neurohipofisarios.

Vasopresina.

Oxitocina.

Neurofisina I

Neurofisina II.

Neuropéptido Y (NY)

Neuropéptido Y

Polipéptido Pancreático. (PP)

Péptido YY (PYY).

Opioides

Corticotrofina.

Beta-Lipotropina.

Endorfina.

Encefalina.

Leumorfina.

Dinorfina.

Secretina.

Secretina.

Motilina.

Glucagón

Péptido Vasoactivo Intestinal. (VIP).

Factor liberador de la hormona de crecimiento. (GRF).

Somatostatina.

Somatostatina.

Tachykinins

Neuroquinina A

Neuroquinina B

Neuropéptido A

Neuropéptido gama.

Sustancia P.

Aminas Biógenas.

Acetilcolina.

Otros.

Óxido Nítrico. NO

Monóxido de Carbono. CO

Anandamide.

Tabla de Neurotransmisores

Molécula Transmisora

Derivada de

Sitio de Síntesis

Acetilcolina

Colina

CNS, Nervios parasimpáticos

Serotonina
5-Hydroxytryptamina (5-HT)

Triptófano

CNS, Células cromafines del intestino, Células entericas.

GABA

Glutamato

CNS

Glutamato

CNS

Aspartato

CNS

Glicina

Médula espinal

Histamina

Histidina

hipotálamo

Epinefrina(Adrenalina)

Tirosina

Médula Adrenal, algunas células del CNS

Norepinefrina(Noradrenalina)

Tirosina

CNS, nervios simpáticos

Dopamina

Tirosina

CNS

Adenosina

ATP

CNS, nervios periféricos

ATP

Simpáticos, sensoriales y nervios entéricos

Oxido Nítrico(NO)

Arginina

CNS, tracto gastrointestinal

NEUROTRANSMISORES

ACETILCOLINA

En el año 1906, Dixon observó que la muscarina obtenida de la planta Amanita muscaria producía efectos similares a los provocados por la estimulación de los nervios parasimpáticos. La muscarina producía efectos vagomiméticos en los organismos animales.

Loewi en 1921 ideó una técnica para comprobar la liberación de una sustancia en los procesos se transmisión de los impulsos nerviosos. Tomó dos corazones de rana y los depositó en dos recipientes conectados por medio de un tubo de cristal, uno de ellos tenía el nervio vago y el otro recipiente no, colocó un líquido de perfusión en los recipientes y observó que al estimular el vago, el corazón del recipiente respectivo disminuyó su ritmo, mientras que el otro corazón colocado en el recipiente contiguo presentó el mismo fenómeno posteriormente. Loewi llamó a esta sustancia Vagusstoff o sustancia vagal. Posteriormente y en colaboración de Navratil identificaron a dicha sustancia como acetilcolina.

La acetilcolina es un neurotransmisor excitatorio de acción central y periférica. Es un NT clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes áreas de Asociación. Se libera a nivel del sistema nervioso periférico a través de las motoreuronas alfa y gama, por las neuronas preganglionares autonómicas y por las neuronas postganglionares parasimpáticas.

es el NT principal de las neuronas motoras bulbo-espinales, las fibras preganglionares autónomas, las fibras colinérgicas posganglionares (parasimpáticas) y muchos grupos neuronales del SNC (ganglios basales y corteza motora).

En el sistema nervioso central es sintetizada por las neuronas de los núcleos basales de Meynert, ubicados en la región basal del lóbulo frontal y desde ahí los axones de estas neuronas, se proyectan al resto de la corteza cerebral, especialmente a las regiones del hipocampo. Este circuito está involucrado en las funciones cognitivas como la memoria.

El sitio de mayor síntesis de acetilcolina en el cerebro es el núcleo interpeduncular (cerca de la sustancia negra en el cerebro medio), en el estriatum (el núcleo caudado y el putamen de los ganglios basales); en los núcleos colinérgicos del accumbens.

El septum proporciona fibras colinérgicas al tracto septal-hipocampal

Descripción.

Acetilcolina es un neurotransmisor excitatorio, es una amina biógena muy extensamente distribuido que activa la contracción del músculo y estimula la excreción de ciertas hormonas. En el sistema nervioso central, está involucrado en la vigilancia, atención, enojo, agresión, sexualidad, y sed.

Acetilcolina fue el primer neurotransmisor descubierto y es el neurotransmisor mayor en el sistema nervioso periférico.

Originalmente se lo llamó el "vagusschtuff" porque fue encontrado cada vez que se estimulaba el nervio vago

La Acetilcolina normalmente es (pero no siempre) un neurotransmisor excitatorio; en contraste con el neurotransmisor monoamina que casi siempre es (con unas excepciones) inhibitorio.

Hay comparativamente pocos receptores de acetilcolina en el cerebro, pero fuera del cerebro es el mayor neurotransmisor que controla la actividad de los músculos. Los músculos del cuerpo pueden ser divididos en el sistema de los músculos de esqueleto (bajo el mando voluntario) y los músculos lisos del sistema nervioso autonómico (controlando el corazón).

Metabolismo.

La Acetilcolina (Ach), se sintetiza en el botón terminal de la neurona a partir de la utilización de dos sustancias precursoras, Colina (Ch) y el acetato con la participación de la Acetilcoenzima A (AcCoA) mitocondrial. Esta reacción es catalizada por la enzima colina-acetil-transferasa (CAT).

La Acetilcoenzima es producida en las mitocondrias neuronales a partir del piruvato derivado de la Glucosa. En cambio la colina no puede ser sintetizada por las neuronas. Al menos la mitad de la colina empleada en la síntesis de Ach se cree que proviene de la Ach reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la Colinesterasa. La otra fuente de colina proviene de la ruptura de la fosfatidilcolina .
Al ser liberada, la acetilcolina estimula receptores colinérgicos específicos y su acción finaliza rápidamente por hidrólisis local a colina y acetato mediante la acción de la acetilcolinesterasa.

Los niveles de acetilcolina están regulados por la colinacetiltransferasa y el grado de captación de colina.

La Acetilcolina en el cerebro se produce del acetil-CoA, A nivel del sistema nervioso central es sintetizada por las neuronas de los núcleos basales de Meynert, ubicados en la región basal del lóbulo frontal siendo el resultado del metabolismo de glucosa, y de colina que se transporta activamente por la barrera de la sangre-cerebro.

La mayoría de la colina dietética viene de la fosfatidil colina, el mayor fosfolípido en las membranas de plantas y animales (pero no las bacterias).

Almacenamiento y Liberación de la Acetilcolina.

La Acetilcolina sintetizada por los terminales colinérgicos queda almacenada bajo tres formas:

  1. La Acetilcolina de depósito incorporada a las vesículas sinápticas y que constituye el 85% del total de neurotransmisor.
  2. Acetilcolina estacionaria, el 15% restante que no se libera en la transmisión sináptica y sirve para remplazar la carga de las vesículas que son depletadas.
  3. Acetilcolina en exceso, que solamente se libera en presencia de potasio.

Sitios de mayor síntesis de la acetilcolina.

El sitio de mayor síntesis de acetilcolina en el cerebro es el núcleo interpeduncular (localizado cerca de la sustancia negra del cerebro medio).

Todas la células neuronales en el striatum (el núcleo caudado y el putamen de los ganglios basales) y los núcleos accumbens son colinérgicos.

El septum proporciona fibras colinérgicas al tracto septal-hipocampal.

El sistema colinérgico primario que entra a la corteza cerebral viene del núcleo basal de Meynert que es la estructura más prominente en la sustancia innominada (ventral a la mitad anterior del pallidus del globus, y adyacente al hipotálamo).

Fisiología de la Sinápsis Colinérgica

Al llegar el Potencial del Acción al terminal axónico, con la consiguiente despolarización de la membrana del botón terminal, penetra desde el fluido extracelular el ión Calcio, el cual activa una ATPasa ( enzima con propiedades contráctiles), esta al contraerse altera la morfología de la vesícula sináptica que se encuentran fusionadas con la membrana presináptica, se rompe en el sitio de fusión dichas membranas , se inhibe inmediatamente la ATPasa-Na, K de la membrana axonal, abre un poro y permite chorrear acetilcolina ( se calcula que 4 iones calcio son necesarios para activar cada vesícula sináptica).

La acetilcolina liberada en la brecha sináptica atraviesa el espacio hasta hacer contacto con los receptores específicos, en este momento la permeabilidad de la membrana postsináptica se modifica, ingresa el Na al interior de la célula y se produce un Potencial de acción postsináptico que lleva el proceso hasta la célula efectora, la misma que producirá contracción muscular o secreción glandular.

Inactivación de la Acetilcolina.

La Inactivación de la acetilcolina está a cargo de la enzima llamada Acetilcolinesterasa que existe en el organismo bajo la forma verdadera o tipo "e", localizada en las neuronas y uniones neuromusculares y la inespecífica tipo "s", localizada en las células gliales del sistema nervioso, plasma sanguíneo e hígado.

La Acetilcolinesterasa verdadera hidroliza la acetilcolina dando Colina y Ácido acético.

Inhibidores de la Colinesterasa.

La fisostigmina un inhibidor reversible de la Colinesterasa altera los procesos mnésicos

Niveles de Transmisión Colinérgica.

Los lugares en los que la acetilcolina es un mediador químico son:

  1. Fibras postganglionares parasimpáticas que inervan los efectores autonómicos: vejiga, intestino, estómago.
  2. Músculo esquelético – En la placa neuromotriz el mediador neuroquímico es la acetilcolina, cada vez que se estimula eléctricamente el nervio motor de un músculo aislado y sumergido en líquido de perfusión se libera acetilcolina.
  3. Existen fibras postganglionares simpáticas que inervan las glándulas sudoríparas.
  4. Si a un ganglio autónomo se perfunde en solución fisiológica, se comprueba que la estimulación del nervio preganglionar libera desde las células ganglionares moléculas de acetilcolina.
  5. La dosis tóxica de acetilcolina produce bloqueo de la transmisión ganglionar, por despolarización mantenida de la membrana.
  6. En el sistema nervioso Central; en la exploración de los diferentes sitios del SNC, se ha descubierto que varios grupos de neuronas responden a la acetilcolina aumentando o disminuyendo su actividad. En algunas sinápsis del eje hipotálamo-neurohipofisario también la acetilcolina es un mediador químico.
  7. Según Burn y Rand, se ha propuesto que en los lugares de transmisión adrenérgica( fibras postganglionares simpáticas), se libera en primer lugar acetilcolina.

VÍAS COLINÉRGICAS CENTRALES

La primera vía colinérgica demostrada a nivel del SNC fue la que se forma con fibras colaterales del axón de las moto neuronas espinales(recurrentes).

Esta célula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la moto neurona, constituyendo así un circuito de retroalimentación negativa.

Hace años se utilizaron técnicas histoquímicas para hacer que la acetilcolinesterasa reaccionara con ciertos colorantes, y así señalar su presencia. Actualmente se utilizan anticuerpos contra la enzima que participa en la síntesis de la acetilcolina, la colina-acetiltransferasa, asociados a otras moléculas que pueden marcarse para ser vistas por microscopía.

La inervación colinérgica a nivel central se distribuye ampliamente, sea por medio de interneuronas (neuronas que están contenidas en un núcleo, y que no envían sus prolongaciones axónicas fuera de él) o por vías largas que se ramifican. Entre estas últimas están las fibras que nacen del núcleo basal de Meynert (llamado magno celular en la rata), localizado a lo largo de la porción basal del cerebro anterior y que, por una parte, envía prolongaciones a la corteza cerebral en forma difusa y, por la otra, a grupos de neuronas situados en el tallo cerebral que se proyectan hacia estructuras como el tálamo, la formación reticular y los núcleos cerebelosos, vestibulares, además hacia varios nervios craneales como el vago.

Existen varias células nerviosas que responden a la acetilcolina en muchas partes del cerebro, y de acuerdo con la región y situación que se estudie, este neurotransmisor puede tener efectos excitadores o inhibidores. Como sabemos los receptores colinérgicos han sido divididos en dos tipos: los muscarínicos y los nicotínico. Estos términos se refieren a los efectos de la muscarina, sustancia proveniente de un hongo (Amanita muscaria) que tiene efectos similares a los de la nicotina, contenida en el tabaco, y de la acetilcolina. La muscarina, en general, estimula los receptores colinérgicos, mientras que la nicotina primero los estimula y después los bloquea.

Los receptores colinérgicos

Un receptor del Acetilcolina (AChR) es una proteína de la membrana que responde al acoplamiento o unión del neurotransmisor acetilcolina.

Los receptores de la Acetilcolina son de dos tipos:

  1. Un ión de cauce rápido-suplente
  2. Un receptor lento-suplente que actúa a través de una G-proteína (Guanina la proteína nucleótido-obligatoria).

Las dos clases de receptores de acetilcolina so nombradas como las toxinas artificiales que selectivamente los activan.

El receptor rápido-suplente se nombra como receptor nicotínico, porque se activa específicamente por la toxina encontrada en el tabaco.

El receptor lento-suplente se nombra muscarínico, en honor a la toxina muscarina que se encuentra en los champiñones venenosos.

Son los nervios del postganglionares cortos que van de los ganglios a los músculos lisos en los fin-órganos muscarínicos.

Las fibras del preganglionares son nicotínicos.

Las fibras del preganglionares del sistema nervioso simpático son también nicotinicas.

Existen dos tipos de receptores colinérgicos: los muscarínicos y los nicotínicos. De lo estudiado hasta el momento, se han descrito cinco subtipos de receptores muscarínicos (que se los nomina de M1 a M5).

La ocupación de todos ellos produce respuestas relativamente lentas (de 100 a 250 milisegundos de duración), mediadas directamente por receptores ionotrópicos (canales de K+, Ca2+ o Cl-) o por segundos mensajeros (la familia de proteínas G). Dependiendo del tipo celular participante, se obtendrán respuestas excitatorias o inhibitorias.

Receptor Nicotínico.- El receptor nicotínico (nAChR) es un sendero, puerta y ligadura compuesto de cinco subunidades.

Los receptores nicotínicos N1 (en la médula adrenal y los ganglios autónomos) o N2 (en el músculo esquelético).

Es el responsable de los efectos periféricos de la acetilcolina en los ganglios autonómicos y en la unión del neuromuscular.

Pueden haber algunos receptores nicotínicos a nivel central pero su contribución es incierta. Es de interés el hallazgo es que, la inyección de una subunidad lipofílica en el conejo da como resultado un síndrome indistinguible de la miastenia gravis. Esto ha confirmado las sospechas que Miastenia Gravis es una enfermedad auto inmune.

 

Trabajos del Salk Institute y del Institut Pasteur ha establecido que los nAChR del músculo está constituido de 5 subunidades:

2 de alfa1, y uno de ,  y .

 

Receptores muscarínicos

Los receptores muscarínicos m1 (en el sistema nervioso autónomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el sistema nervioso autónomo, corazón, músculo liso, cerebro posterior y cerebelo).

Hasta la presente fecha, se describen cinco subtipos de receptores muscarínicos (que para fines didácticos los llamaremos M1 a M5). La ocupación de ellos produce respuestas relativamente lentas (de 100 a 250 milisegundos de duración), mediadas directamente por receptores ionotrópicos (canales de K+, Ca2+ o Cl-) o por segundos mensajeros (la familia de proteínas G).

Dependiendo del tipo celular participante, se obtendrán respuestas excitatorias o inhibitorias. La identificación de estos subtipos de receptor ha sido posible gracias a que se cuenta con antagonistas de algunos de ellos, y a técnicas de biología molecular por medio de las cuales se han aislado cadenas de aminoácidos particulares de cada subtipo.

Mecanismos y funciones colinérgicas

La acetilcolina posee funciones mnésicas, ligadas a la memoria, así como en la transmisión del dolor, el calor y los sabores.

También interviene en la regulación de los movimientos voluntarios y el control del ciclo sueño-vigilia. Muchas de las pruebas que originaron estas hipótesis funcionales se obtuvieron por el uso de agonistas (sustancias que imitan el efecto de la sustancia en cuestión) y antagonistas colinérgicos. Por ejemplo, la oxotremorina y la arecolina, agonistas muscarínicos, producen temblor que se bloquea con atropina, antagonista muscarínico por excelencia. La nicotina también produce temblor, pero no puede antagonizarse con atropina. Esto sugiere que ambos tipos de receptor (muscarínico y nicotínico) participan en el temblor. También se ha visto que microinyecciones de agonistas colinérgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclo sueño-vigilia.

En ciertas enfermedades neurológicas, claramente se han identificado anticuerpos contra el receptor colinérgico del músculo esquelético, como en casos de pacientes con miastenia gravis.

En otros padecimientos cerebrales, el papel de la acetilcolina es no tan claro, aunque de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se ha propuesto que participa en padecimientos como la corea de Huntington, y las enfermedades de Parkinson y Alzheimer.

Es menester también mencionar finalmente, que muchos insecticidas y algunos gases utilizados en situaciones de guerra deben sus acciones a los efectos antagónicos irreversibles de la acetilcolinesterasa.

Investigaciones extensas en el campo de la fisiología ha demostrado varios efectos de la acetilcolina dentro del hipocampo, corteza piriforme, neocortex y tálamo.

Los modelos computacionales descritos asumen que los cambios modulatorios de la acetilcolina producen cambios dentro de las estructuras corticales. Esta presunción es basado en la siguiente evidencia:

  1. Estudios en micro diálisis demuestran que los cambios dramáticos de la acetilcolina regulan en la corteza cerebral las diferentes fases sueño despertar
  2. Los estudios anatómicos de fibras colinérgicas hacen pensar en las influencias modulatorias difusas en la función cortical.
  3. La transición lenta entre los diferentes estadios son apoyados por los datos que muestran un curso relativamente lento de cambios en los efectos fisiológicos de la acetilcolina.

Estudios de microdiálisis de la Acetilcolina

Los niveles de acetilcolina son más altos durante el despertar activo en ratas (Kametani y Kawamura, 1990) y en gatos (El Marrosu et al., 1995).

En los experimentos en las ratas, el despertar activo se define como el período de tiempo durante el cual la rata está explorando el ambiente activamente, corriendo a lo largo de las paredes o por el suelo, olfateando los objetos.

En las grabaciones de EEG del hipocampo y corteza del entorrinal, este período está

caracterizado por las oscilaciones de grandes amplitudes en el rango de frecuencia de theta (Buzsaki, 1989,; Blando y Colom, 1993,; Chrobak y Buzsaki, 1994).

El aumento de la acetilcolina durante el despertar es particularmente intenso cuando una rata se expone inicialmente a un nuevo ambiente.

El nivel de acetilcolina Cortical sube dramáticamente durante la actividades o tareas que requieren la atención mantenida por el descubrimiento de un estímulo (Himmelheber et al., 2000.

En el contraste, los niveles de acetilcolina diminuyen durante los períodos de " reposo" durante los momentos en los cuales los animales permanecen inmóviles o se encuentran realizando conductas consumidoras como comer o cuidarse (el Marrosu et al., 1995).

Los niveles de Acetilcolina disminuyen dramáticamente durante el sueño de onda lenta.

Estudios Anatómicos de las Fibras Colinérgicas.

El modelo sobre los efectos de la acetilcolina es difuso y relativamente homogéneo dentro de los circuitos corticales. Nosotros asumimos que el volumen de transmisión produce una activación general de los receptores colinérgicos mediante la activación de los sitios respectivos; en lugar de enfocar los efectos en los contactos sinápticos individuales.

En particular, las varicosidades axonales en las fibras colinérgicas no están predominantemente acompañadas por sus específico cuerpos postsinápticos. Sugiriendo que los sitios de liberación de acetilcolina no son asociados con los racimos específicos de receptores colinérgicos.

Por ejemplo, en el hipocampo, sólo el 7 por ciento de las varicosidades de los axones en las fibras del colinérgicas son asociados con uniones especializadas, considerando que

todos los varicosidades GABAergicas mostraron las especializaciones sinápticas. En la corteza parietal, menos de 15% de varicosidades colinérgicas eran asociados con uniones poste-sinápticas (el Umbriaco et al., 1994).

Transición lenta entre los diferentes estadíos.

La regulación del estado funcional vía la transmisión de volumen también se apoya por el curso de tiempo largo de los efectos de la modulación colinérgica.

Datos experimentales demuestra que la activación muscarínica producen cambios fisiológicos que toman varios segundos para alcanzar su máximo efecto, y persiste para

un mínimo de 10-20 segundos. Esta forma de transmisión lenta y débil, permite temporalmente la difusión inconstante de acetilcolina dentro de los espacios extracelulares durante muchos segundos que a la vez permitirán causar cambios tónicos en el estado funcional dentro de las regiones corticales.

Elementos que interfieren en la captación Colínica.

El Hemicolinio (HC-3), bloquea la captación Colínica ocupando su mecanismo de Transporte activo, paulatinamente produce la depleción de acetilcolina.

La Trietilcolina, inhibe el transporte activo y bloquea los receptores nicotínicos.

Elementos que interfieren con la liberación de acetilcolina.

La Toxina Botulínica, que impide la liberación de acetilcolina por bloqueo de la exocitosis.

La Bungarotoxina( serpiente de Taiwán), y la Alfa Latrotoxina(Viuda negra), producen fusión y movilización de vesículas sinápticas y liberación masiva de acetilcolina, como también depleción de acetilcolina.

ADRENALINA Y NORADRENALINA

En 1946 se identificó por primera vez la noradrenalina.

En los años 60, dos grupos de investigadores suecos descubrieron que si se exponían tejidos nerviosos congelados al vapor de formaldehído caliente (entre 60 y 80°C) se lograba que las catecolamina emitieran fluorescencia. Así, se pudo avanzar en la delimitación de vías y en aspectos morfológicos de las neuronas catecolaminérgicas. Se vio que una sola neurona podía tener terminales hasta de 10 a 20 cm de distancia del soma, y que éstas mostraban varicosidades (al microscopio aparecían cómo un rosario) ricas en fluorescencia.

Actualmente conocemos cómo se forman las catecolamina en el interior del cerebro, en las células croma fines (de la glándula suprarrenal) y en los nervios y ganglios del sistema simpático. A partir del aminoácido l- Tirosina, la enzima Tirosina-hidroxilasa (TH) lo convierte en DOPA (dihidroxifenilalanina) y ésta se transforma, por la DOPA-descarboxilasa, en dopamina, ésta a su vez puede transformarse, en aquellas células que contengan la enzima dopamina-b- hidroxilasa (DBH), en noradrenalina. La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su vez, inhibe a la Tirosina-hidroxilasa, funcionando así como señal de interrupción de la síntesis.

En lo que se refiere al metabolismo de las catecolaminas, tanto la dopamina como la noradrenalina se degradan por la intervención de la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT), en ácido homovanílico (HVA) y ácido dihidroxifenilacético (DOPAC).

Los receptores adrenérgicos

Clásicamente se les ha dividido en dos familias: los a y los b- adrenérgicos. Ahora se sabe que al interior de estas familias existen otros subtipos. Así, se conocen hasta la fecha tres tipos de receptores b (1, 2 y 3), cuatro a- 1 (A, B, C, y D) y tres a-2 (A, B y C), de acuerdo con sus efectos sobre las llamadas proteínas G.

Las proteínas G representan una familia de segundos mensajeros que interpreta la señal dada por la ocupación del receptor de membrana al lenguaje neuronal intracelular a través de la activación o inhibición enzimática. Así tendremos proteínas G estimuladoras y proteínas G inhibidoras.

Vías noradrenérgicas

Se ha podido determinar que la distribución de fibras y cuerpos celulares con contenido catecolaminérgico; se origina en áreas muy específicas del tallo cerebral y envía ramificaciones a todas las áreas del cerebro, cerebelo y médula espinal.

Las principales fibras noradrenérgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral: el locus coeruleus y el área tegmental lateral.

El locus coeruleus se encuentra en el tallo cerebral; y en el ser humano está constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al tálamo, hipotálamo, hipocampo, bulbo olfatorio y finalmente terminan en la corteza cerebral.

Algunos estudios refieren que las vías noradrenérgicas están relacionadas con sistemas de recompensa cuando son estimulados por la noradrenalina, provoca un incremento del placer.

Un aumento de los niveles de noradrenalina, provocan una sensación de placer.

Una disminución de los niveles de noradrenalina provocan depresión.

Neuronas noradrenérgicas

Existen dos grupos principales de neuronas que pueden elaborar la adrenalina a nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas células están asociadas a centros de regulación autónoma de funciones respiratorias, cardiovasculares y viscerales, por una parte, y por otra, a estructuras hipotalámicas.

La mitad de las neuronas noradrenérgicas del encéfalo están localizadas en la formación reticular del tronco encéfalo. Está compuesto por 18.000 células en cada lado y es la más grande red de vías que salen de cualquier núcleo cerebral.

Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas están agrupados en la médula espinal, el puente y el cerebro medio, y son anatómicamente una parte de la formación reticular.

Las neuronas noradrenérgicas se encuentran en el locus cerúleo, la protuberancia y la formación reticular del cerebro. Estas neuronas tienen proyecciones hacia la corteza, el hipocampo, el tálamo y el mesencéfalo.

La liberación de noradrenalina aumenta el nivel de la actividad excitadora dentro del cerebro y se cree que las vías noradrenérgicas están especialmente relacionadas con el control de funciones como la atención y la excitación.

Las catecolaminas se forman en el interior del cerebro, en las células cromafines (de la glándula suprarrenal) y en los nervios y ganglios del sistema simpático.

La formación de las catecolaminas se inicia a partir del aminoácido l- Tirosina, la enzima Tirosina-hidroxilasa (TH) lo convierte en DOPA (dihidroxifenilalanina) y ésta se transforma, por la DOPA-descarboxilasa, en dopamina, ésta a su vez puede transformarse, en aquellas células que contengan la enzima dopamina-beta-hidroxilasa (DBH), en noradrenalina. La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su vez, inhibe a la Tirosina-hidroxilasa, funcionando así como señal de interrupción de la síntesis. A este mecanismo se le conoce como "inhibición por producto final".

Sinapsis noradrenérgica.

Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera noradrenalina o Norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de la conversión del aminoácido precursor, la Tirosina, a través de varios pasos enzimáticos, hasta noradrenalina: la Tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la Tirosina en DOPA (I); la DOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina (2), y la dopamina -- hidroxilasa en noradrenalina (3). Ésta puede almacenarse junto con otras proteínas sinápticas y con ATP (4) para de allí liberarse, directa o indirectamente (5). Una vez liberado, el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos (6), metabolizarse por la enzima catecol -O- metiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual reutilización u ocupar autorreceptores (AR).

Las catecolaminas se almacenan en vesículas las cuales se transportan desde el cuerpo celular hasta las terminales. La liberación del neurotransmisor parece efectuarse no solamente en éstas, sino también en las varicosidades de las fibras catecolaminérgicas. La liberación de catecolaminas está regulada por la existencia de autorreceptores en la terminal presináptica, los cuales responden a la concentración del neurotransmisor en la sinapsis. Los nervios adrenérgicos parecen tener varios tipos de autorreceptores. Unos responden a las mismas catecolaminas, mientras que otros lo hacen a diferentes neurotransmisores.

En lo que se refiere al metabolismo de las catecolaminas, tanto la dopamina como la noradrenalina se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT), en ácido homovanílico (HVA) y ácido dihidroxifenilacético (DOPAC). Ambos metabolitos pueden medirse en el líquido cefalorraquídeo u orina para tener un índice de actividad catecolaminérgica.

DOPAMINA

La Dopamina (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2) es una catecolamina natural 3, 4-dihidroxifenil etilamina que actúa como un neurotransmisor en el Sistema nervioso. Tiene un peso molecular de 153.18.

La Dopamina en los ganglios basales cumple con una función fundamental para el control de los movimientos. La destrucción de las neuronas que producen dopamina en esta zona es la causa de la Enfermedad de Parkinson.

Este neurotransmisor cerebral tiene funciones motrices, interviene en las emociones y en los sentimientos de placer; además, regula ciertas secreciones hormonales; se encarga de mandar información a células del mesencéfalo que conectan con el cortex frontal y con distintas estructuras del sistema Límbico. La Dopamina posee una función muy importante en la vida emocional de las personas y su disfunción es característica en algunos tipos de psicosis.

La dopamina incrementa la presión arterial; a dosis bajas aumenta el filtrado glomerular y la excreción de sodio. Es precursor de la adrenalina y de la noradrenalina; además es un compuesto intermediario en el metabolismo de las tiroxinas.

Inhibe la producción de prolactina en la época de la lactancia.

La dopamina, en personas con enfermedad de Parkinson, aparece al 50 % de los niveles normales y produce rigidez muscular y falta de coordinación motora.

En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas se van degenerando lentamente, y en algunos casos parecen estar muy relacionados con la toxicidad de ciertos compuestos químicos, como los pesticidas.

En la Esquizofrenia en cambio existe un aumento excesivo en los niveles de Dopamina.

Mecanismo de Acción

La dopamina es un agonista directo de los receptores D-1, D-2, b-1 y también actúa indirectamente como agonista estimulando la liberación de Norepinefrina endógena.

Farmacodinamia, Farmacocinética y Metabolismo

Farmacodinamia

La dopamina estimula los receptores renales D-1 produciendo una vasodilatación renal con aumento del flujo renal glomerular, excreción de sodio y diuresis.

El aumento de la infusión a 3-10 µg/kg/min. produce estimulación de los receptores b-1 produciendo un aumento del gasto cardiaco con menos aumento en FC, presión arterial y resistencias vasculares sistémicas.

El aumento de la infusión a más de 10 µg/kg/min. produce una estimulación predominante de los receptores a-1 con aumento de las resistencias vasculares sistémicas, aumento de la presión sanguínea y vaso constricción renal.

La dopamina, se sintetiza a partir de la l- Tirosina, que debe ser transportada hacia el cerebro a través de la barrera hematoencefálica hasta la neurona dopaminérgica. Allí, la enzima Tirosina-hidroxilasa la transformará en 1-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), y la DOPA-descarboxilasa a dopamina.

Para aumentar los niveles cerebrales de dopamina es necesario aumentar la concentración de DOPA, que normalmente es bastante baja.

Vías dopaminérgicas centrales

Las vías dopaminérgicas del sistema nervioso central son tractos cortos y de mediana longitud entre el tronco cerebral y el hipotálamo y en multitud de vías largas. Estos tractos largos se originan en la sustancia negra y en el área ventral tegmental y se proyectan sobre al cuerpo estriado.

Se describen tres sistemas dopaminérgicos principales en el cerebro:

a) A9. El sistema nigro-estriado, donde los cuerpos celulares se encuentran localizados en la sustancia nigra y sus axones proyectan hacia el estrato neoestriado (núcleos caudado y putamen); a este tracto se lo considera parte del llamado sistema extrapiramidal; responsable de los efectos extrapiramidales de los antipsicóticos convencionales.

b) A10. El sistema mesolímbico y mesocortical, que se origina en el área tegmental ventral del mesencéfalo, y envía sus axones hacia estructuras estriatales, límbicas y corticales, y se asocia con las alteraciones cognoscitivas, motivacionales y afectivas.

c) A12. El sistema tuberoinfundibular, con fibras relativamente cortas que nacen en el hipotálamo (núcleo arcuato y peri ventricular) y terminan en la hipófisis (lóbulo intermedio) y la eminencia media. Responsable del incremento de prolactina con los antipsicóticos especialmente con la risperidona.


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