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Interesantes nuevos tratamientos mediante cuerpos monoclonales (página )




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¿Qué es la terapia génica?

La terapia génica es un tratamiento experimental en el cual se introduce material genético a las células de una persona para combatir una enfermedad. Los investigadores están estudiando aquellos métodos de la terapia génica que pueden mejorar la respuesta al cáncer del sistema inmune del paciente. Por ejemplo, se puede insertar un gen en una célula del sistema inmune para mejorar su habilidad de reconocer y atacar las células cancerosas. En otro enfoque, los científicos inyectan células cancerosas con genes que causan que las células cancerosas produzcan citocinas y estimulen el sistema inmune. En la actualidad, varios estudios clínicos están estudiando la terapia génica y su aplicaciónpotencial a la terapia biológica del cáncer. (Para más información acerca de la terapia génica, vea la hoja informativa del Instituto Nacional del Cáncer titulada Gene Therapy

for Cancer: Questions and Answers, en la página Web

¿Qué son los agentes inmunomoduladores no específicos?

Los agentes inmunomoduladores no específicos son sustancias que estimulan o aumentan indirectamente el sistema inmune. Con frecuencia, estos agentes se enfocan en células clave del sistema inmune y causan respuestas secundarias tales como una mayor producción de citocinas y de inmunoglobulinas. Dos agentes inmunomoduladores no específicos que se usan en el tratamiento del cáncer son el bacilo de Calmette-Guerin (BCG) y el levamisol.

El BCG, el cual se ha usado ampliamente como vacuna para la tuberculosis, se utiliza en el tratamiento del cáncer superficial de la vejiga tras la cirugía. El BCG puede funcionar al estimular una respuesta inflamatoria y posiblemente una respuesta inmune. Se introduce gradualmente en la vejiga una solución de BCG y se deja allí cerca de dos horas, después de lo cual se permite al paciente que orine y vacíe la vejiga. Este tratamiento se realiza generalmente una vez a la semana por seis semanas.

El levamisol se usa junto con la quimioterapia de fluorouracilo (5?FU) en el tratamiento de cáncer de colon en estadio, o etapa, III (C de Dukes) después de la cirugía. Es posible que el levamisol ayude a restaurar la función inmune deprimida.

¿Causan efectos secundarios las terapias biológicas?

Como las otras formas de tratamiento del cáncer, las terapias biológicas pueden causar diversos efectos secundarios que pueden variar de un agente a otro o de un paciente a otro. Pueden presentarse ronchas o inflamación en el sitio en donde se inyectan los modificadores de la respuesta biológica. Varios modificadores de la respuesta biológica, inclusive los interferones y las interleucinas, pueden causar síntomas similares a los de la gripe, entre ellos, fiebre, escalofríos, náuseas, vómito y pérdida del apetito. La fatiga es otro efecto secundario común de los modificadores de la respuesta biológica. La presión de la sangre puede también afectarse. Los efectos secundarios de la IL?2 pueden con frecuencia ser graves, dependiendo de la dosis que se dé. Se debe observar al paciente de cerca durante su tratamiento con dosis altas de IL?2. Los efectos secundarios de los factores estimulantes de colonias (CSF) pueden ser dolor de huesos, fatiga, fiebre y pérdida del apetito. Los efectos secundarios de los anticuerpos monoclonales varían, y pueden surgir reacciones alérgicas serias. Las vacunas contra el cáncer pueden causar dolores musculares y fiebre.

¿Dónde se puede obtener más información sobre los estudios clínicos?

La información acerca de los estudios clínicos en curso que comprenden estas terapias biológicas y otras está disponible por medio del Servicio de Información sobre el Cáncer

La bioinvestigación puede abrir nuevas perspectivas, inimaginables hace pocos años, para el tratamiento del cáncer. Mediante la ingeniería genética, los investigadores trabajan en nuevas terapias, que tienen como fin estimular las defensas naturales del organismo para destruir las células tumorales sin dañar las sanas.

Los laboratorios investigadores trabajan en la actualidad en tres vías de investigación: la inmunoterapia, el control del ciclo celular y la angiogenia.

La inmunoterapia es la aplicación de tratamientos que causan una respuesta del organismo contra una enfermedad, en este caso, el cáncer. Se trata de estimular las defensas del organismo para eliminar las células tumorales sin dañar las sanas.

Los anticuerpos son proteínas que actúan como mecanismo de defensa del sistema inmune. Mediante técnicas de laboratorio, a partir de células especializadas, es posible obtener cantidades considerables de un anticuerpo concreto para el tratamiento del cáncer. Es lo que se conoce como anticuerpo monoclonal.

El control del ciclo celular se centra en la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas a las que atacar, con el fin de inhibir la proliferación celular o incidir la apoptosis.

La angiogenia es el proceso por el que un tumor que alcanza 1 o 2 mm necesita formar nuevos vasos sanguíneos para obtener oxígeno y nutrientes suficientes para sobrevivir y crecer. Los inhibidores de la angiogenia impiden que el tumor forme nuevos vasos, lo que destruye la célula cancerosa por falta de oxígeno y nutrientes.

El cáncer colorrectal es el tercer tipo de cáncer más común en todo el mundo. En las últimas décadas se ha apreciado un incremento constante de su incidencia, lo que tal vez pueda deberse al crecimiento de la población de mayor edad con un elevado riesgo de tener cáncer. El factor pronóstico más importante para la supervivencia es el estadio tumoral.

Tratamiento

Actualmente, el tratamiento del cáncer colorrectal se basa en la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia (sólo para el cáncer rectal). La mayoría de los pacientes con enfermedad en estadio I o II se trata con cirugía. El tratamiento estándar para el cáncer de colon en estadio III es la cirugía, seguida de quimioterapia complementaria.

Alrededor del 25% de los pacientes con cáncer colorrectal desarrolla enfermedad metastásica, mientras que el 40-50% de los pacientes recién diagnosticados también la desarrolla. El hígado es el lugar más común de metástasis.

Las estrategias estándar para el tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica son asociaciones de 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) en embolada e infusión con oxaliplatino. Pero casi la mitad de los pacientes tratados con estas pautas desarrollará la enfermedad progresiva en un plazo de 7 a 9 meses. La introducción de las asociaciones triples de fármacos en el tratamiento de primera línea ha planteado la necesidad de disponer de pautas farmacológicas eficaces en contextos de tratamiento ulterior al producirse la progresión de la enfermedad durante los tratamientos o después de ellos. El irinotecán en monoterapia incrementa la supervivencia al ser utilizado como tratamiento de segunda línea en pacientes con enfermedad metastásica en los que ha fracasado el tratamiento con 5-FU/AF. Se ha demostrado, además, la eficacia de oxaliplatino más 5-FU/AF en infusión en caso de que exista resistencia a irinotecán más 5-FU/AF.

Aparato digestivo

EGFR

El factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ha sido objeto de gran atención en los últimos años, ya que cada vez hay más pruebas que lo relacionan con la progresión de diversos tumores malignos y demuestran que el bloqueo de los receptores podría ser una estrategia terapéutica eficaz.

Muchos tumores humanos tienen niveles elevados del EGFR, como el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón, el carcinoma epidermoide de la cabeza y el cuello y los tumores de mama, de ovario, de cuello uterino, de esófago, de páncreas y de vejiga. Los estudios realizados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en los que fracasó el tratamiento basado en irinotecán mostraron expresión del EGFR en una proporción de las muestras de tejido tumoral que osciló entre el 72 y el 82%.

El EGFR es esencial para promover la división y la supervivencia celular, y también interviene en el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos (angiogenia), proceso que es imprescindible para la formación de tejidos nuevos y que, en el cáncer, se asocia con la progresión y la metástasis tumoral. La señalización del EGFR estimula la producción de varios factores proangiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Además, el bloqueo del EGFR reduce la expresión de la proteína VEGF en células tumorales.

El EGFR es un oncogén que se expresa en distintos niveles de la superficie celular en un porcentaje significativo de tumores humanos. La expresión del EGFR suele ser una indicación de la agresividad tumoral. Sus niveles altos se asocian con una menor supervivencia en diversos tumores malignos. Diversos estudios clínicos en pacientes con tumores que expresan el EGFR han demostrado que existe una relación entre la expresión del EGFR y un mal pronóstico, una reducción de la supervivencia y un incremento del riesgo de metástasis.

Por todo ello, la investigación se ha centrado en el tratamiento oncológico con diversos agentes que actúan sobre el EGFR. Hay dos tipos principales de inhibidores del EGFR en desarrollo:

* Anticuerpos monoclonales orientados hacia el dominio extracelular del receptor.

* Pequeñas moléculas inhibidoras intracelulares de la tirosincinasa del EGFR.

La identificación del EGFR y su participación en el cáncer abrió la puerta al desarrollo de agentes biológicos capaces de interrumpir la vía de señalización. Una ventaja potencial de estos agentes radica en que la inhibición específica de un receptor determinado dará lugar a una eficacia terapéutica exenta de las toxicidades asociadas a muchos fármacos citotóxicos utilizados en la actualidad. La toxicidad más frecuente relacionada con muchos inhibidores del EGFR es una erupción cutánea acneiforme. Los mecanismos conocidos de la señalización del EGFR sugieren que la combinación de algunos inhibidores específicos del EGFR con ciertos agentes citotóxicos o la radioterapia debería potenciar los efectos terapéuticos de estas estrategias sin incrementar las reacciones adversas, tóxicas y específicas de estos tratamientos.

El desarrollo de la tecnología de los anticuerpos monoclonales supuso un hito en el ámbito de la ciencia biomédica. Los primeros informes datan de 1975 y desde entonces los anticuerpos monoclonales se han convertido en una importante herramienta para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer.

El uso clínico de anticuerpos monoclonales murinos es limitado, ya que el sistema inmunitario del huésped los reconoce como cuerpos extraños y un uso prolongado provoca la aparición de anticuerpos antimurinos humanos, que pueden neutralizar a los anticuerpos monoclonales, incrementar la eliminación de estos anticuerpos del organismo y, en algunos casos, provocar alergias.

Inhibición de la división celular a través de cetuximab

Cetuximab

Cetuximab es el primer anticuerpo monoclonal aprobado para uso clínico que actúa bloqueando lo que se conoce como receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Cetuximab bloquea al EGFR e inhibe el crecimiento anormal de las células cancerosas y reduce el tamaño de la metástasis.

Cetuximab ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que ya no responden a la quimioterapia y no disponen de otras alternativas farmacológicas, lo que supone un motivo importante de esperanza para estos pacientes.

  1. Los investigadores están evaluando la efectividad de ciertos anticuerpos producidos en el laboratorio llamados anticuerpos monoclonales (MOAbs ó MoABs). Estos anticuerpos son producidos por un solo tipo de células y son específicos para un antígeno en particular. Los investigadores están examinando formas de crear anticuerpos monoclonales específicos para los antígenos que se encuentran en la superficie de las células cancerosas en tratamiento.

    Los anticuerpos monoclonales se obtienen al inyectar células cancerosas humanas en ratones para que sus sistemas inmunes produzcan anticuerpos contra estas células cancerosas. Las células de ratón que producen los anticuerpos se recogen y se unen con células que han crecido en laboratorio para crear células "híbridas" llamadas hibridomas. Las hibridomas pueden producir indefinidamente grandes cantidades de estos anticuerpos puros o MOABs.

    Los anticuerpos monoclonales pueden usarse para el tratamiento del cáncer en diversas formas:

    1. Los anticuerpos monoclonales que reaccionan con tipos específicos de cáncer
    pueden mejorar la respuesta inmune del paciente al cáncer.

    2. Los anticuerpos monoclonales pueden programarse para que actúen contra los
    factores de crecimiento de las células y así se interpongan en el crecimiento de las células cancerosas.

    3. Los anticuerpos monoclonales pueden estar enlazados a fármacos
    anticancerosos, a radioisótopos (sustancias radiactivas), a otros modificadores de la respuesta biológica o a otras toxinas. Cuando los anticuerpos se enganchan a las células cancerosas, ellos entregan estos venenos directamente al tumor y así ayudan a destruirlo.

    4. Los anticuerpos monoclonales pueden ayudar a destruir las células
    cancerosas en la médula ósea que se ha extraído de un paciente en preparación para un transplante de médula ósea.

    Los anticuerpos que llevan radioisótopos pueden también resultar útiles para diagnosticar algunos cánceres, como el colorrectal, el ovárico y de próstata.

    El Rituxan-R (rituximab) y la Herceptina-R (trastuzumab) son ejemplos de anticuerpos monoclonales que han sido aprobados por la FDA. El Rituxan se usa para el tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B que ha regresado después de un período de mejoría o que no ha respondido a la quimioterapia. La Herceptina se usa para tratar cáncer de seno metastático en pacientes con tumores que producen cantidades excesivas de una proteína llamada HER-2. (Aproximadamente el 25 por ciento de los tumores de cáncer de seno producen cantidades excesivas de HER-2). Los investigadores están probando los anticuerpos monoclonales en estudios clínicos para tratar linfomas, leucemias, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, tumores cerebrales, cáncer de próstata y otros tipos de cáncer.

  2. Anticuerpos monoclonales

Vacunas contra el cáncer

  1. Las vacunas contra el cáncer son otra forma de terapia biológica actualmente en estudio. Las vacunas para enfermedades infecciosas, tales como el sarampión, las paperas y tétanos, son efectivas porque exponen las células inmunes del cuerpo a formas debilitadas de los antígenos que están presentes en la superficie del agente infeccioso. Esta exposición causa que las células inmunes produzcan más células plasmáticas, las cuales producen anticuerpos. Las células T que reconocen el agente infeccioso también se multiplican. Estas células T activadas recuerdan más tarde la exposición. La próxima vez que el agente entre en el cuerpo, las células del sistema inmune ya estarán preparadas para responder y para detener la infección.

    Para el tratamiento del cáncer, los investigadores están desarrollando vacunas que pueden estimular el sistema inmune del paciente a que reconozca las células cancerosas. Estas vacunas pueden ayudar al cuerpo a rechazar tumores y a impedir que el cáncer recurra. Al contrario de las vacunas contra enfermedades infecciosas, las vacunas contra el cáncer están diseñadas para ser inyectadas después de que se diagnostica la enfermedad, más bien que antes de que se desarrolle esta. Las vacunas para el cáncer que se dan cuando el tumor es pequeño pueden ser capaces de erradicar el cáncer. Los estudios clínicos (estudios de investigación con personas) de vacunas para cáncer precoz comprenden principalmente a pacientes que tienen melanoma. Actualmente, se están estudiando también las vacunas para el cáncer en el tratamiento de muchos otros tipos de cáncer, incluyendo los linfomas y cánceres de riñón, seno, ovarios, próstata, colon y de recto. Los investigadores están también investigando las formas en que las vacunas para el cáncer se puedan usar en combinación con otros modificadores de la respuesta biológica.

  2. Efectos secundarios

Como las otras formas de tratamiento del cáncer, las terapias biológicas pueden causar diversos efectos secundarios que pueden variar de un paciente a otro. Pueden desarrollarse ronchas o inflamación en el sitio en donde se inyectan los modificadores de la respuesta biológica. Varios modificadores de la respuesta biológica, incluyendo los interferones y las interleucinas, pueden causar síntomas como de gripe incluyendo fiebre, escalofríos, náuseas, vómito y pérdida del apetito. La fatiga es otro efecto secundario común de los modificadores de la respuesta biológica. La presión de la sangre puede también afectarse. Los efectos secundarios de la IL-2 pueden con frecuencia ser graves, dependiendo de la dosis que se dé. Se necesita observar al paciente de cerca durante el tratamiento. Los efectos secundarios de los factores estimulantes de colonias (CSF) pueden ser el dolor de huesos, la fatiga, la fiebre y la pérdida del apetito. Los efectos secundarios de los anticuerpos monoclonales varían, y pueden ocurrir reacciones alérgicas serias. Las vacunas contra el cáncer pueden causar dolores musculares y fiebre.

Introducción

Los anticuerpos monoclonales fueron originalmente diseñados para su uso como reactivos diagnósticos. Sin embargo, actualmente se los reconoce como importantes herramientas para el tratamiento de los linfomas no Hodgkin (LNH). El rituximab fue el primer anticuerpo aprobado para el tratamiento de esta patología; utilizado en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP), prolongó la sobrevida libre de eventos en pacientes con linfomas difusos de gran- des células.

Entre otros anticuerpos no marcados y radiomarcados, el alemtuzumab fue aprobado como tratamiento para pacientes con leucemia linfocítica crónica refractaria a la fludarabina. El ibritumomab, anticuerpo marcado con itrio 90 (90Y), se encuen-tra en espera de aprobación; y el tositumomab, marcado con el iodo 131 (131I), está en proceso de evaluación.

Anticuerpos no marcados

Anticuerpos monoclonales antiidiotipo

El primer intento de tratamiento de los linfomas de células B con anticuerpos consistió en el uso de anticuerpos murinos antiidiotipo, específicos para el idiotipo de las células B neoplási- cas de un individuo. Maloney y colaboradores describieron los resultados de estudios clínicos que incluyeron combinaciones de clorambucil e interferón. Los pacientes tenían tumores accesibles a la biopsia, y presentaban células tumorales que expresaban inmunoglobulinas en su superficie.

Los ratones eran inmunizados con las células tumorales de los pacientes, los cuales eran reevaluados cuando se disponía de suficiente cantidad de anticuerpos monoclonales. Aquellos con enfermedad mensurable y con menos de 100 mg/ml de idiotipos séricos circulantes eran sometidos a una nueva biopsia. En los casos en que se observaba más del 90% de reactividad de células tumorales con el anticuerpo antiidiotipo obtenido, se procedía al tratamiento. Se registraron tasas de respuesta del 60%, así como la posibilidad de sinergismo con la quimioterapia y otros agentes biológicos (tasas de respuesta del 70%). Sin embargo, este procedimiento era costoso y demoraba mucho tiempo.

De esta manera, se identificaron los idiotipos compartidos(anticuerpos antiidiotipo compartidos) entre linfomas proceden- tes de diferentes pacientes, con el fin de preparar anticuerpos con idiotipo compartido antes del tratamiento para iniciarlo tan pronto como se identificara el fenotipo idiotípico del paciente.

Sin embargo, señala el autor, fueron necesarios 15 anticuerpos antiidiotipo compartidos para tratar el 25% de los pacientes, lo cual resulta económicamente inviable. Anticuerpos para antígenos de células B

Los antígenos de superficie de las células B son blancos adecuados para la terapia con anticuerpos. Estos anticuerpos incluyen el OKB7 murino anti-CD21, el murino anti-CD19, el I.5 murino anti-CD20, el alemtuzumab humanizado anti-CD52, el 1D10 humanizado anti-HLA-DR, el epratuzumab humanizado anti-CD22, y el rituximab quimérico anti-CD20.

El OKB7 murino reconoce al receptor CR2 del virus Epstein-Barr; no fija complemento y no interviene en la citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo; resultó inactivo en los ensayos clínicos. Los anticuerpos anti-CD19 y el murino I.5 anti- CD20 produjeron alguna actividad clínica en pacientes con linfomas no Hodgkin (15-25% de respuestas) y una respuesta prolongada ocasional.

El alemtuzumab-1 es una familia de anticuerpos prototípicos que mapean la evolución de los anticuerpos terapéuticos desde IgM a IgG, desde isotipos de anticuerpo de rata IgG2a hasta IgG2b, y desde los de rata hasta los humanizados IgG1. El almtuzumab-1H demostró limitada actividad antilinfoma (tasa de respuesta del 20%, y una mediana de tiempo hasta la progresión de 4 meses), con significativa toxicidad. Resultó eficaz en pacientes con leucemia linfocítica crónica refractaria a la fludarabina, por lo cual su uso fue aprobado para esa indicación.

El Hu1D10 es un anticuerpo humanizado que reconoce al antígeno 1D10 y media la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC [complement dependent cytotoxicity]) y la celular dependiente del anticuerpo (ADCC [antibody-dependent cellular cytotoxicity]), e induce apoptosis en líneas celulares de

linfomas. Este antígeno se encuentra sólo en el 60% de los LNH, lo cual limita la aplicabilidad del anticuerpo. Sólo se observaron respuestas en casos de LNH foliculares; los efectos adversos son hipotensión, náuseas/vómitos, hipoxia, hipofosfatemia, linfopenia, derrame pleural y elevación de enzimas hepáticas.

El epratuzumab, anticuerpo humanizado, reconoce al antí geno CD22 de las células B. Se informaron respuestas objetivas en 5 de 17 pacientes con DLCL refractario o en recaída, y el tratamiento fue bien tolerado.

El rituximab, anticuerpo quimérico ratón-humano, reconoce al antígeno CD20 de las células B; actuaría a través de la CDC, ADCC y la apoptosis, y sensibilizaría a las células quimiorresistentes. Su uso está aprobado para el tratamiento de LNH de células B foliculares o de bajo grado, en recaída o refractarios.

Su empleo como droga única, en dosis de 375 mg/m 2 /semana hasta completar 4 dosis, logra tasas de respuesta del 50% y duraciones (tiempo hasta la progresión) superiores al año. La combinación de rituximab y CHOP logró tasas de respuesta del 100% en pacientes con LNH de bajo grado, con una duración mediana y tiempo de progresión superiores a los 50 meses. Importancia de los Anticuerpos Monoclonales en el

Tratamiento de los Linfomas No Hodgkin

Grillo-López A Independent Consultant at Clinical Research and Regulatory Strategy, Rancho Santa .e, EE.UU.

[The Important Role of Monoclonal Antibodies in the Treatment of Non-Hodgkin?s Lymphomas] Oncology Spectrums 2(10):700-705, Nov 2001

Los anticuerpos monoclonales actúan sobre los linfomas no Hodgkin a través de diversos mecanismos, y son el complemento ideal de otros tratamientos como la quimioterapia.

Acontecimientos Terapéuticos

Anticuerpos radiomarcados Ibritumomab Se trata de un anticuerpo marcado con 90 Y que logró, en un estudio de fase III, una tasa de respuesta global del 80% versus 56% obtenida con rituximab (p = 0.002). Sus efectos adversos son principalmente hematológicos, reversibles y transitorios. Tositumomab

Es un anticuerpo marcado con 131I que logró, en pacientes con LNH de bajo grado refractarios al rituximab, tasas de respuesta del 58% (21% de respuestas completas), y una mediana de tiempo hasta la progresión de 566 días. Se han señalado como efectos adversos neutropenia (16%) y trombocitopenia (2%).

Discusión y conclusiones

El antígeno CD20 posee la mayoría de las características ideales de un antígeno: se encuentra en todas las células B, no se

internaliza ni se divide, se agrupa en la superficie celular y transmite una señal apoptótica. No es expresado por las células dendríticas, macrófagos, y no se lo halla en las células pluripotenciales, pro-B o plasmáticas. Los anticuerpos que lo tengan por blanco destruirán las células B sin afectar las células plasmáticas, por lo cual proseguirá la producción de anticuerpos, y las células B serán regeneradas a partir de las células pluripotenciales.Varios anticuerpos marcados con toxinas, quimiomarcados y radiomarcados están en estudio clínico; el ibritumomab y el tositumomab serán aprobados proximamente. Los anticuerpos monoclonales actúan sobre los linfomas no Hodgkin a través de diversos mecanismos, por lo cual resultan complementos ideales de otros tratamientos, entre ellos la quimioterapia. aparición de las terapias con anticuerpos monoclonales dirigidas contra antígenos tumorales en el tratamiento del cáncer ha tenido gran éxito; entre ellas, trastuzumab para el cáncer de mama HER2 positivo, rituximab para los linfomas no Hodgkin CD20 positivos, cetuximab para el carcinoma colorrectal EGFR positivo y gemtuzumab para las neoplasias de la serie mieloide CD33 positivas. Sin embargo, hasta hoy, en el cáncer de próstata no habían tenido este éxito, lo que se debe, en parte, a la falta de identificación de antígenos prostáticos o restringidos al cáncer de próstata, o de moléculas de superficie que puedan servir de blanco. Dos antígenos bien determinados, el antígeno prostático específico (PSA [prostate-specific antigen]) y la fosfatasa ácida prostática (PAP [prostatic acid phosphatase]), fueron investigados en varios estudios de estrategias inmunoterapéuticas. Pero la mayoría de los investigadores reconoce que dirigir la terapia hacia estos antígenos constituye un problema debido a la gran cantidad de antígenos secretados. Milowski y colaboradores publicaron un estudio en el cual se utiliza el anticuerpo monoclonal J591 dirigido contra el antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA [prostate-specific membrane antigen]), el cual constituye un objetivo terapéutico ideal en el caso de las células del cáncer de próstata. La expresión del PSMA parece correlacionarse directamente con el comportamiento biológico agresivo, y se expresa más en los tumores de alto grado que en los de bajo grado, en la enfermedad metastásica en comparación con la localizada, y en los casos refractarios a hormonas respecto de los sensibles. El PSMA no es una proteína secretada,sino una glucoproteína de la superficie celular, lo que lo convierte en un objetivo terapéutico más adecuado que el PSA o PAP. De hecho, se aprobó el uso de un anticuerpo murino radiomarcado que se une a un epitope intracelular del PSMA como agente de contraste en metástasis del cáncer de próstata en tejidos blandos. Si bien su utilidad ha sido cuestionada, sirve para reflejar la posibilidad de usar el PSMA como objetivo terapéutico.

Así como el PSMA parece ser un objetivo importante, el J591 tiene varias características que lo distinguen como un agente eficaz. En primer lugar, y lo que tal vez sea lo más importante,este anticuerpo se une al epitope PSMA extracelular, lo que permite mejor unión a células cancerígenas, y puede ser internalizado. En segundo término, este anticuerpo murino ha sido desinmunizado, lo que evitaría la aparición de anticuerpos humanos neutralizantes antimurinos, que finalmente terminarían convirtiéndose en anticuerpos humanos antihumanos. Por lo tanto, J591 puede servir como un agente dirigido al blanco, emitiendo su carga tóxica, por radioisótopo, toxina o quimioterapia; o puede tener efectos citotóxicos directos, induciendo citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo cuando el anticuerpo es utilizado solo.

Con la existencia de un objetivo terapéutico apropiado, y sien do el anticuerpo aparentemente el indicado, ¿cuál es la vía para elaborar un reactivo clínicamente útil? Un ensayo de fase I de J591 (Bander y colaboradores, 2000) intentó definir la dosis óptima de anticuerpo a aplicar. A partir de esta información, se ofrecen los resultados con un agente terapéutico.

El J591 marcado con itrio-90 ( 90Y) es un emisor ß puro que tiene muchas características adecuadas como radiofármaco.

También se desarrolla actualmente un estudio que evalúa al J591 ligado a un agente quimioterápico. Por el momento, no existiría la posibilidad de citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediante el uso del anticuerpo desnudo, lo cual es de la mentar, señala el autor, dado que el desarrollo comercial de radiofármacos no es una tarea sencilla.

El citado estudio de fase I se desarrolló a partir de un grupo heterogéneo de pacientes. No se utilizaron criterios consensuados de PSA, reglas estrictas para requerimientos de análogos LHRH y antiandrógenos, ni de relativa ausencia de compromiso de la médula ósea, y la quimioterapia previa fue variable. Esto dio como resultado una cohorte que no necesariamente representa el promedio de pacientes con cáncer de próstata refractarios a hormonas.

Se realizó una cuidadosa dosimetría, estimada en Y no es emisor gamma). Sobre esta base, el 89% de los pacientes con lesiones óseas y el 69% de los que presenta ban lesiones en tejidos blandos fueron correctamente captadospor el anticuerpo. Esto obliga a preguntarse si este tratamiento sólo debería reservarse para pacientes

In-J591 positivos, señala el experto. Hay precedentes para el uso de terapia adaptada al riesgo, como las que requieren expresión inmunohistoquímica de un objetivo terapéutico específico para el uso efectivo de un anticuerpo monoclonal (por ejemplo, trastuzumab en el cáncer de mama HER2 positivo). Sin embargo, son importantes

las consecuencias prácticas (y las limitaciones) de requerir imágenes con un agente específico antes del tratamiento.

Se utilizaron en el estudio dosis constantes de anticuerpo con dosis crecientes de radiación. El tratamiento fue bien tolerado.

Los eventos limitantes de dosis, principalmente trombocitopenia, se presentaron con dosis de 20 mCi/m2

Algo sorprendente, señala el experto, fue que la dosimetría de la médula ósea con 111In-J591 no se correlacionó con el grado de mielosupresión. Además, 11 de 29 pacientes habían recibido quimioterapia previa, lo que produjo más dudas; esto es: ¿la quimioterapia pudo haber afectado la toxicidad de la médula ósea? En elmomento en que la quimioterapia basada en taxanos está

convirtiéndose en el tratamiento estándar del cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas, ¿cómo se interpreta la información de toxicidad?

Sólo 3 pacientes fueron sometidos a dosis repetidas; aunque

Tratamiento del Cáncer de Próstata con Anticuerpos

Monoclonales: ¿Finalmente una Realidad?

Small, EJUniversity of California San Francisco Comprehensive Cancer Center,

San Francisco, California, EE.UU.[Monoclonal Antibody Therapy for Prostate Cancer: Finally a Reality?]

Journal of Clinical Oncology 22(13):1-2, Jul 2004

El estudio de la terapia con anticuerpos monoclonales en el contexto del cáncer de próstata presenta resultados alentadores; no obstante, queda mucho por recorrer antes de que se convierta en un tratamiento de rutina.

Acontecimientos Terapéuticos esto demuestra que es posible repetir las dosis, la única conclusión real señala que es necesario investigar más sobre dicho aspecto. Si bien este estudio fue de fase I, la actividad antitumoral preliminar es importante: indica que el PSMA es un objetivo radioinmunoterapéutico apropiado. Desafortunadamente, comenta el autor, las dos respuestas observadas ocurrieron con niveles de dosis superiores a la dosis máxima tolerada (DMT), lo que origina otras preguntas: ¿existe una relación dosis/respuesta? Si es así, y hay respuesta con niveles de dosis retrospectivamente definidas como "muy tóxicas", ¿el índice terapéutico del agente es demasiado estrecho? Es claro que se requiere más estudios, entre ellos estudios de fase II, en los que se investiguen dosis cercanas a la DMT y se tengan en cuenta el tipo y cantidad de terapia citotóxica previa. Si bien existe un antígeno blanco en el cáncer de próstata, todavía se está muy lejos de poder utilizarlo rutinariamente como agente. Son necesarios cuidadosos estudios de fase II para definir la proporción de pacientes que responden y el nivel seguro de dosificación. También hay que evaluar con mayor precisión la extensión y duración de las respuestas observadas, comparándolas indirectamente con las respuestas obtenidas con tratamientos basados en taxanos, actualmente la terapia de primera línea en pacientes con cáncer de próstata metastático refractario a hormonas. ¿Se puede esperar una proporción de respuesta del 40%-60% como la observada en la terapia basada en taxanos? Si la proporción de respuesta es considerable-mente inferior a la observada con quimioterapia, entonces este radiofármaco será utilizado como terapia de segunda línea, luego de la quimioterapia inicial. En estas circunstancias, es necesario comprender mejor el efecto de la quimioterapia previa en la DMT, así como la historia natural de los pacientes luego de la terapia citotóxica de primera línea.

Debido a estas limitaciones, concluye el experto, este agente aún no puede ser utilizado rutinariamente. No obstante, el estudio publicado es alentador y brinda fuerte apoyo al principio de que la terapia con anticuerpos monoclonales en el cáncer de próstata puede finalmente ser una realidad.

Nuevas técnicas

Las nuevas tecnologías permiten la generación de anticuerpos monoclonales en ratones o virus modificados por ingeniería genética, lo que significa que puede haber miles de potenciales objetivos terapéuticos para estos organismos. De hecho, la forma más rápida de convertir un descubrimiento genético en un fármaco es crear un anticuerpo que se adhiera a una proteína e interfiera con su función.
Entre los anticuerpos más prometedores cuyo acceso al mercado se espera para los próximos dos años los analistas destacan un tratamiento para el asma y la alergia en desarrollo conjunto entre Genentech, Novartis y la recién incorporada al sector Tanox. En los ensayos, algunos niños asmáticos en tratamiento con el producto han podido abandonar o reducir el uso de esteroides, asociados a efectos secundarios. Otra promesa es el C225, de Imclone, para el cáncer colorrectal y de cabeza y cuello.
La mitad de los anticuerpos en desarrollo están dirigidos contra el cáncer y el resto tienen como objetivos patologías como la psoriasis, las infecciones bacterianas, los ataques cardiacos y el rechazo postrasplante.
Entre sus inconvenientes destaca el hecho de que se deben administrar por inyección o infusión intravenosa.

Realidades

Ya hay nueve anticuerpos monoclonales aprobados como fármacos frente a los dos que había en 1996, y entre ellos están algunos de los productos más importantes del sector farmacéutico, como Herceptin, de Genentech, para el cáncer de mama; Rituxan, para el linfoma, también de Genentech en asociación con Idec; Remicade, de Centocor -unidad de Johnson & Johnson-, para la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide, y Synagis, de MedImmune, para la prevención de infección pulmonar en prematuros. Además, hay más de 70 anticuerpos monoclonales en ensayos clínicos de acuerdo con un informe elaborado por la patronal americana de los laboratorios, la Pharmaceutical Research Manufacturers of America, que también señala que estas sustancias representan el 20 por ciento de los fármacos biotecnológicos que están sometidos a ensayos. Para Genentech, la veterana entre las compañías biotecnológicas y una de las de mayor éxito, los anticuerpos constituyen dos terceras partes de sus ensayos farmacológicos.

La hipótesis de que los anticuerpos dirigidos contra el lípido A de la endotoxina pueden impedir los efectos tóxicos de ésta y reducir la mortalidad en pacientes con bacteriemia gramnegativa, fue probada clínicamente en 1982. En este estudio se utilizó un antisuero policlonal humano J5, desarrollado en voluntarios, con células inactivadas con calor del mutante J5 de Escherichia coli (0111B4); se estu- diaron 2 grupos de pacientes, uno de los cuales estaba representado por individuos sépticos con bacteriemia gramnegativa pero sin shock y el otro grupo con bacteriemia gramnegativa y shock séptico. La mortalidad encontrada para el primer grupo de pacientes fue de 22 % para los que recibieron el antisuero policlonal humano contra 39 % en los controles. En el segundo grupo la mortalidad en los pacientes tratados fue de 44 % contra 77 % de mortalidad en los pacientes con shock que no recibieron el antisuero J5.

En un ensayo profiláctico con pacientes quirúrgicos con alto riesgo de desarrollar infecciones gramnegativas, Baumgarther y otros demostraron que las dosis repetidas del antisuero J5 no eran capaces de prevenir la adquisición de infecciones por bacterias gramnegativas, pero sí impedían el desarrollo del shockséptico en dichos pacientes. En 1991, se conoció un estudio realizado en 27 pacientes con shock séptico tratados con un preparado comercial de inmunoglobulinas con IgG, IgM e IgA, que reconocían a determinantes del oligosacárido núcleo y del lípido A del LPS. La preparación de inmunoglobulinas se administró en 3d consecutivos y la mortalidad a las 6 semanas debido al proceso séptico fue de 4 % en el grupo tratado, frente a 32 % en el grupo control.

A pesar de los resultados aparentemente favorables de estos estudios sobre el empleo de anticuerpos policlonales, la utilización de antisueros humanos no parece contar con un porvenir propicio como tratamiento habitual de la sepsis y el síndrome séptico por las razones prácticas ya reconocidas durante años, que fueron, en principio, resueltas con la de la Tecnología de los Anticuerpos Monoclonales, que son inmunoglobulinas humanizables de estructura homogénea, especificidad predefinida y producción constante a escala industrial.

En la segunda mitad de la década de los 80, se desarrollaron anticuerpos monoclonales que reconocían diferentes epitopes del LPS de las bacterias gramnegativas.

El anticuerpo murino E5 (XOMA-E5, PXMMEN-0 E5, E5), es una molécula cuyo peso molecular es de 970 kD, pertenece a la clase IgM y reconoce al lípido A del lipopolisacárido de la pared celular presente en los bacilos gramnegativos clínicamente importantes.

Es similar a la IgM del suero, compuesta por 5 subunidades monoméricas unidas por enlaces disulfuro entre residuos de cisteína. Este anticuerpo fue desarrollado por inmunización de ratones Balb/c con la cepa mutante J5 de E. coli 0111B4, este mutante es idéntico al usado en la producción de antisueros humanos. La vida media del E5 en la circulación es de 18 a 20 h, según estudios realizados en pacientes sépticos y confirmado de forma consecuente en voluntarios saludables.

Se han desarrollado diferentes estudios preclínicos con este anticuerpo, el más reciente de los cuales trata sobre el uso del E5 como monoterapia en ratas con sepsis intraabdominal fulminante y demostró que el efecto primario de dicho anticuerpo fue reducir los niveles plasmáticos de la endotoxina, del TNF y el lactato, pero no fue capaz de reducir la bacteriemia.

En 1991, Greenman y otros estudiaron 316 pacientes con infección por bacterias gramnegativas; de ellos; 137 no presentaban shock séptico mientras que 179 sí lo tenían. El AcM E5 disminuyó de forma significativa la mortalidad en el primer grupo, mientras que los pacientes con shock séptico no fueron protegidos con el E5. Resultados similares fueron obtenidos por Wenzel y otros en ese mismo año; al estudiar 931 pacientes sépticos comprobaron que el E5 era capaz de mejorar la supervivencia de pacientes con sepsis por bacterias gramnegativas pero sin shock.

Estos resultados provocaron poco después que el anticuerpo E5 no fuera aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para uso en humanos.

En fecha reciente se reportaron los resultados de un ensayo clínico donde se evaluó la eficacia del E5 en el tratamiento de la sepsis gramnegativa. Este estudio incluyó a 847 pacientes de 53 hospitales de EE.UU. que debían cumplir 3 condiciones: infección por bacterias gramnegativas conocida o sospechada, evidencia clínica de sepsis y signos de disfunción de órganos. Los pacientes fueron divididos en 3 grupos, un grupo control y otro experimental donde se les administró 2 mg/kg de peso al día del E5, en 2 dosis por vía intravenosa; todos los pacientes, tanto los tratados con el E5 como el grupo control, recibieron una terapia con antibióticos de amplio espectro. En este estudio el E5 no redujo de forma significativa la mortalidad en los pacientes con sepsis gramnegativa; sin embargo, provocó una gran mejoría en el fallo de órganos de los pacientes tratados, además el E5 ayudó significativamente a disminuir el síndrome de dificultad respiratoria en el adulto y el fallo de órganos del sistema nervioso central. Estos investigadores concluyen que, aunque se requieren de otros estudios, el E5 es muy útil para el tratamiento de la sepsis gramnegativa.

El anticuerpo monoclonal HA-1A

(CENTOCOR) es una molécula de origen humano obtenida por Teng y otros, pertenece a la clase IgM

y tiene una masa molecular de 900 kD. El HA-1ª reconoce al lípido A del LPS de las bacterias gramnegativas y es producido por una línea celular de heterohibridoma estable (A6[H4C5]). Para desarrollar esta línea celular se utilizó como antígeno la cepa J5 de E. coli inactivada por calor, la misma utilizada en la obtención de antisueros policlonales.

Se han publicado varios estudios vinculados al efecto que desencadena el HA-1A en animales de experimentación con bacteriemia gramnegativa; al respecto se reportan resultados contradictorios.

En 1991 se estudiaron 200 pacientes con bacteriemia gramnegativa, de ellos 105 recibieron el AcM HA-1A y 95 formaron el grupo control. El grupo experimental recibió 100 mg de HA-1A con 3,5 g de albúmina sérica humana, en un volumen final de 50 mL por vía intravenosa. Al cabo de los 28 d la mortalidad en este grupo fue de 30 %, mien- tras que en el grupo control fue de 49. De los 105 pacientes del grupo que recibieron el AcM, 54 tenían shock y de ellos murieron 18, para 33 % de mortali dad, mientras que de los 95 controles tenían shock 47, de éstos murieron 27 para 57 % de mortalidad. Este ensayo demostró que el HA-1A redujo significativamente la mortalidad en pacientes sépti- cos con y sin shock.

A pesar de los efectos beneficiosos atribui- dos al HA-1A al inicio de la década de los 90, en un estudio de cohorte realizado en 1994 en 600 pacientes con infecciones por bacterias gramnegativas o bacteriemia gramnegativa, no se confirmó una reducción de la mortalidad en este grupo de pacientes como fue reportado en los pri- meros ensayos clínicos de este AcM. Por esta razón, el anticuerpo HA-1A tampoco fue aproba do por la FDA para uso en humanos con la consi guiente convulsión en el promisorio mercado para los monoclonales terapéuticos en el campo de las infecciones sanguíneas generalizadas. Esto ha motivado que se encuentren en curso ensayos clínicos mejor diseñados y convincentes teniendo en cuenta que los anteriores fueron afectados por la premura de la competencia comercial. Todo parece indicar la factibilidad de exploración de otras alternativas dentro de los protagonistas moleculares del proceso séptico. Los efectos del HA-1A sobre la producción de otras citoquinas fue estudiado recientemente al medirse las concentraciones de IL-1b, IL-6 y TNF que aparecían en muestras de sangre de 15 pacientes con sepsis, después de incubarlas con el AcM durante 24 h, este estudio in vitro demostró que el HA-1A no provocó un aumento ni de la IL-1b ni del TNF, pero sí aumentó la producción de IL-6, lo cual está asociado con un aumento en la mortalidad. Este estudio sugiere que la terapia para el tratamiento de la sepsis requiere de una evaluación cuidadosa de la capacidad de los productos terapéuticos en afectar la producción de citoquinas.

Son muchos los reportes que aseguran la hipótesis de que el TNF, citoquina producida por los macrófagos activados, es un importante me-diador de las manifestaciones clínicas de la sepsis.

Con el advenimiento de la biología molecular, comenzó a desarrollarse el TNF recombinante para ser utilizado en el tratamiento del cáncer, pero éste no fue eficaz debido a que provocó toxicidad sistémica a las dosis por debajo de la terapéutica.

Estudios posteriores demostraron que el TNF aumentaba en la sangre al cabo de los 60 a 70 min de estar en contacto con la endotoxina y su elevación fue asociada con otras manifestaciones en los pacientes como dolor de cabeza, mialgias, náuseas, escalofríos, etcétera.

En 1992 se comprobó la eficiencia y el mecanismo posible de protección de un AcM contra elTNF en un modelo de mono cinocéfalo africano (mandril). Los parámetros estudiados fueron monitoreados a los días 0, 1, 2 y 5-7 después de inoculados 2 mg de endotoxina de E. coli por kilogramo de peso.Encontraron en el grupo tratado con el AcM anti--TNF, al compararlo con el control, una disminución de los niveles de TNF séricos, mejoramiento de la función cardiovascular, incremento más ligero de los niveles de IL-6, y además no ocurrieron muertes en el grupo tratado.

Otros reportes de años más recientes sugieren que la liberación de TNF∝está relacionada directamente con la producción de IL-6. Muller y otros en 1994, encontraron en un modelo porcino de sepsis inducida por la inoculación de Pseudomonasaeruginosa vivas, que en el grupo de animales donde se administraba un AcM anti-TNF previo a la inducción de la sepsis, se detectó una disminución de la actividad del TNF∝, así como de los niveles de IL-6.

Resultados similares fueron encontrados en 1995 por Stack y otros quienes en un estudio con conejos les administraron E. coli vivas por vía intraperitoneal, detectaron en todos los animales que recibieron el AcM anti-TNF una disminución

significativa de dichas citoquinas y no encontraron una mejoría en la sobrevivencia de los animales en estudio. En ese mismo año diversos investigadores encabezados por Dhainaut determinaron la eficiencia del AcM humanizado CDP571 contra el TNF∝ n un grupo de pacientes con shock séptico; encontraron una rápida reducción de los niveles de TNF∝ circulantes 30 min después de administrar el AcM, asociado con una disminución de los niveles de IL-6, sin embargo, ellos concluyen que se requiere de otros estudios para determinar la eficiencia de dicho anticuerpo en la mejoría de la supervivencia en pacientes con sepsis severa.

Como puede apreciarse después de este análisis y como conclusión, el tratamiento del proceso séptico,el síndrome séptico y el shockséptico, debe basarse no sólo en el uso de antibióticos efectivos contra los agentes involucrados, sino también en la utilización combinada de inmunoterapias que utilicen anticuerpos policlonales y monoclonales dirigidos contra la endotoxina, el factor de necrosis tumoral y quizás otras moléculas de adhesión responsables de la cadena de acontecimientos y alteraciones con frecuencia fatales, que aparecen en el paciente séptico.

BIBLIOGRAFÍA

Web http://cis.nci.nih.gov/fact/7_45.htm).

http://cis.nci.nih.gov/fact/7_18.htm).

REV CUBANA MED TROP 1998;50(1):31-35

 

Autora

Patricia Sotomayor Viñas

patriux86[arroba]yahoo.com

Lima- Perú, trabajo realizado con los últimos avances médicos realizado año 2008


Partes: 1, 2


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