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Diseño de una planta productora de gentamicina "solucion inyectable (página 2)




Partes: 1, 2

11. Envasado y conservacion.

El volumen de Las preparaciones inyectables en recipientes de dosis única, debe proporcionar la cantidad ir, cada para administración parenteral y en ningún caso debe ser mayor de un litro.

Las preparaciones destinadas para ser administradas las vías intrarraquídea, intracisternal. o poridural deben envasar solamente en recipientes de dosis única.

Ningún envase de dosis múltiple debe contener un volumen mayor de 30 cc, a menos que se indique otra cosa en monografía individual.

Las preparaciones destinadas para irrigación o para dialisis o para nutrición parenteral, están exentas de la restricción de un litro, de las especificaciones anteriores relacionadas al envasado. Las preparaciones destinadas para diálisis o para irrigación, deben envasarse
en recipientes de fácil vaciamiento y pueden contener un volumen mayor de un litro.

En general, las preparaciones inyectables deben conservarse al abrigo de la luz, a la temperatura adecuada, indicada en la monografía individual.

Control de materias primas y material de envase.

Es necesario disponer de un protocolo escrito, en el cual se describa como debe realizarse las actividades como recepción, identificación y muestreo, pruebas de análisis, aprobación o rechazo y almacenamiento de materias primas y componentes de empaque. Este protocolo debe incluir las etiquetas utilizadas para Cuarentena, Aprobados, Rechazados, así como el describir las actividades relacionadas con estas.

Todas las materias primas y material de envase utilizados para la fabricación de productos estériles, deben estar aprobados química, física y biológicamente por el Departamento de Control de Calidad. Se debe tener un cuidado especial con aquellas materias pH mas que se reciben como estériles, estableciendo métodos de muestreo adecuados, describiendo los lugares para el muestreo y por medio de análisis microbiológicos, certificar su esterilidad. Para el caso de llenado aséptico, las materias primas que no están estériles deben esterilizarse por algún método que no altere sus características de

identidad, seguridad, concentración, etc.

Todas las materias primas surtidas deberán contener las etiquetas de surtido, emitidas por el cuarto de pesadas, en las cuales se deberá indicar el No. de lote del proveedor, No, de lote interno, cantidad surtida, número de orden de fabricación para la cuál fue surtida, el nombre de la materia prima, y nombre del producto para el cuál se va a utilizar y la etiqueta deberá llevar las iniciales del operario que surtió las materias primas, así como, la firma de inspector de control de calidad que certificó la pesada, Todas las materias primas y material de envase utilizados para la fabricación de productos estériles deben recibirse, identificarse almacenarse y manejarse de manera ordenada con seguridad y excelentes condiciones sanitarias.

Deben tomarse medidas adecuadas para prevenir las mezclas y contaminación cruzada, poniendo especial cuidado para antibióticos y esteroides, por lo regular, este tipo de ingredientes activos se recomienda trabajarlos en áreas separadas de las demás áreas de fabricación.

El control de las materias primas debe incluir lo siguiente:

a) Cada envase donde están contenidas las materias primas, deben examinarse visualmente con el objeto de detectar algún daño o contaminación del envase, donde vienen empacadas previo a su uso incluyendo un examen exhaustivo de los sellos.

b) Debe de tomarse un numero adecuado de muestras de materias primas, de acuerdo a tablas estadísticas que nos especifican el número representativo de envases y estos deben sujetarse a una o más pruebas para identidad específica.

o) Se debe examinar adecuadamente , muestras representativas de las materias primas expuestas a contaminación con suciedad, infestación por insectos u otros contaminantes extraños.

  1. Deben analizarse muestras representativas de todos los materiales que va a ser usados, como ingredientes activo para determinar su concentración, asegurándose que cumplan con las especificaciones establecidas.

e) Se deben someter a pruebas de tipo microbiológico , muestras representativas de loscomponentes expuestos a contaminación microbiológica, previo a su uso.
Tales componentes no deben contener microorganismos patógenos.

Es importante que todos los componentes aprobados se identifiquen apropiadamente y sean reanalizados como sea necesario, para asegurar que ellos están de acuerdo a las especificaciones apropiadas de identidad, concentración, calidad y pureza para su uso. Estos requieren lo siguiente:

a) Los componentes aprobados deben manejarse y almacenarse adecuadamente, para prevenir alguna contaminación o que puedan mezclarse con otras sustancias. Deberán estar separados en Racks identifica dos y codificados, de acuerdo a las normas de calidad de la empresa.

b) Los componentes aprobados deben tomarse de tal manera que, los lotes de materias primas que llegan primero al laboratorio, sean usados primeramente.

c) Los componentes rechazados, deben identificarse e impedir que puedan ser usados en los procesos de manufactura.

Deberá existir una área de rechazo, sitio donde quedarán colocados dichos materiales.

Deben mantenerse registros apropiados, incluyendo lo siguiente para tener un buen control sobre materias primas:

La identidad y cantidad dei Componente, el nombre del pro veedor, el No. de lote del proveedor, el de lote asignado internamente y la fecha de recepción.

Exámenes y pruebas realizadas. Se debe tener un inventario individual y un registro para cada componente usado en cada lote de medicamento fabricado o procesado.

Una muestra de reserva apropiadamente identificada de todos los ingredientes activos, consistente, en dos veces la cantidad necesaria para todas las pruebas requeridas, excepto aquellas para esterilidad y determinación de la presencia de pirógenos. Se deben retener por mínimo de 2 años después de la última distribución del lote del producto estéril, a donde están incorporados estos componentes a un año después de la fecha de caducidad del producto.

Control de envases para los productos estériles.

Como se sabe, existen diferentes tipos de materiales con los que están fabricados los envases que se usan para los productos estériles, es importante mencionar que el envase no debe provocar ningún cambio al producto en cuanto a su identidad, cal ¡dad, concentración y pureza.

Veamos algunos de los tipos de materiales utilizados para la fabricación del material de envase.

Vidrio.- El envase ideal para un producto estéril (es especial si es para aplicación intravenosa) sería aquel que fuera completamente inerte. Una fase previa a la preparación del vidrio, es la selección del mismo; por tal motivo conviene conocer las características y diferencias de los tipos de envases que tienen normalmente.

Dependiendo de las características del producto, el vidrio puede escogerse entre los tipos 1, II y III. El vidrio del tipo 1, es el material más adecuado para envase ideal. Es de elevado punto de fusión y su componente más abundante después del Dióxido de Silicio es el anhíd6ido bórico que se utiliza como componente estructura, quedando intercalado en la red mediante uniones covalentes. A este vidrio también se le llama vidrio de borosilicatoo vidrio neutro. El vidrio tipo (II, en cambio contiene bastante Oxido de Sodio y de Calcio (por esto se le llama sodalima) es un vidrio mucho menos resistente (física y Químicamente) pero más barato y fácil de fabricar. Los óxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio, bario y aluminio son modificadores del vidrio, que actúan al quitar resistencia estructural a la red de sílice, quedando unidos siempre en los extremos de las cadenas electrovalencias.

El vidrio tipo II, es de comportamiento similar al tipo III; es probablemente una buena elección para todos los casos, con la enorme ventaja de permitir lavados más eficientes con la consecuente ayuda en el control de materia particulada. Su precio es más económico que el del tipo 1, aunque es superior al del tipo III. Al vidrio tipo II también suelen llamarlo vidrio tipo III tratado. Par polvos, soluciones, y suspensiones oleosas se puede usar el vidrio tipo III, para el resto deberá escogerse necesariamente entre el 1 y el II.

Para el material de envase a base de vidrio, los tiempos y temperatura de esterilización son factores muy controvertidos, se puede decir, que cada laboratorio tiene su propio sistema. Los límites mínimos seguros son 1 hora a l6o0C ó 15 minutos a 2000C, de acuerdo a curvas de letalidad térmica que deben ser calculados por nosotros mismos. Desde luego que la temperatura debe ser medida en el material que se va a esterilizar y no en el medio ambiente de la cámara del horno. En todos aquel los hornos que tengan circulación de aire, es importante adaptar un filtro esterilizante en la succión y descarga para evitar problemas de contaminación particulada.

Plástico.- Los envases de plástico son muy usados para los productos oftálmicos. Ultimamente se ha usado el plástico como envase para soluciones intravenosas. Al seleccionar un envase de plástico, deben con ~ templarse básicamente 5 puntos:

‘Su resistencia al producto

Bajas características electrostáticas

Su diseño desde el punto de vista hermeticidad

Bajo o ningún contenido de extractables

No ser tóxico.

El teflón PIFE (Politetrafluoro Etileno) es el mejor de los plásticos, ya que resiste a casi todos los productos químicos (excepto flúor elemental y metales alcalinos puros) y puede trabajarse con rango de temperatura muy amplio, sin embargo por lo costoso no se usa para envases. Los plásticos de los que se dispone comercialmente son: polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo entre otros. En General los envases de plástico se lavan o sopletean con aire limpio, se empacan a granel en bolsas delgadas de polietileno y se esterilizan --con óxido de etileno, por radiación con formaldehído, para ser usa dos en la fabricación de productos estériles. Si se opta por el óxido de etileno deben vigilarse 4 parámetros.

a) La cantidad de óxido de etileno; se recomienda utilizar una concentración de 600 a 800 mg por litro, rara vez se usa óxido de etileno puro por su peligrosidad, lo más común, es usarlo diluido al 12% con freón.

La radiación, sistema poco usado en general, utiliza el poder germicida de los rayos gamma y rayos catódicos para esterilizar, instantáneamente produce aumentos de temperatura a 15 a 200C. La dosis comúnmente empleada es de 2.5 megarads (siendo cada red equivalente a una energía absorbida de 100 ergs por gramo de material). Casi todos —los plásticos esterilizados por radiación, adquieren un tono amarillento, que puede disminuir con el tiempo. El uso de formaldehído también es adecuado para esterilizar plástico; se recomienda saturar un ambiente cerrado (en una bolsa o en un cuarto) durante 21. horas. En vez de solución común al 37% puede emplearse también para formaldehído polímero sólido- que al ser calentado a 1000C se despolimeriza.

Material de Hule.- La palabra hule es un término muy basto, aunque casi todos pensamos en el hule natural. En la actualidad hay infinidad de variedades que emplean como base el latex natural o bien polímeros sintéticos como el latex de estireno.

Sin lugar a duda los hules son materiales más difíciles de lavar, pero no obstante su elasticidad y sus características químicas lo han popularizado enormemente como cierre a escoger para productos estériles (inyectables). Para seleccionar el hule adecuado, la experiencia de los fabricantes, junto con pruebas de estabilidad para el producto en particular, constituyen los criterios más efectivos.

En términos generales suele usarse el hule rojo West para soluciones acuosas, el compuesto 220 blanco west para productos oleosos (los demás hules se hinchan y pueden llegar inclusive a romper el sello de aluminio, y el compuesto gris de silicón para polvos.

Los tapones que se van a usar en seco, deben ser sometidos después del lavado y antes de la esterilización al proceso de siliconizado, usando silbones de viscosidad media, esta operación es indispensable cuando se dispone de máquinas taponadoras automáticas. Los métodos de lavado son muy variables pero, en general, se acepta el método capsolut, es de buena eficiencia. Su principio se basa en el de lechos fluidizados para tener un buen contacto entre el tapón y el líquido limpiador, que fluye de abajo hacia arriba. La esterilización se puede realizar ya sea utilizando óxido de etileno, formaldehído ó en autoclave y posteriormente secarse en horno

Veamos ahora algunas normas y procedimientos de Buenas Prácticas de Manufactura para el material de envase.

Deben usarse especificaciones adecuadas, métodos de prueba, procedimientos de limpieza y procedimientos de esterilización para asegurar que los envases, tapas y otros componentes de empaque sean adecuados para su uso. Los envases y demás componentes de empaque no deben reaccionar, adicionarse o absorverse de tal manera, que puedan alterar la seguridad, identidad, concentración, calidad o pureza del producto estéril o de sus componentes, de acuerdo a los requerimientos establecidos, los envases deben proveer una adecuada --protección al producto, de los factores externos que pueden causar —deterioro o contaminación.

Los envases y cierres que van a ser uti1izados en los procesos asépticos para la fabricación de oftálmicos y parenterales deben esterilizarse, estar libres de pirógenos, previo ciclo de esterilización toda la materia particulada debe ser removida de los envases y cierres por medio de los ciclos de lavado.

Cada uno de los componentes del envase primario, debe ser esterilizado y es necesario que la esterilidad no se pierda antes de ser usado. Debe ser establecido y vigilado vigorosamente, un tiempo máximo límite entre el proceso de esterilización y la utilización de los componentes. La eficacia de los procedimientos de esterilización y lavado deben establecerse y documentarse.

Las Buenas Prácticas de Manufactura, dictan que cada ciclo de lavado y carga de esterilización deben realizarse de acuerdo a procedimientos estándar de operación, son necesarias cartas de registro de los esterilizadores e indicadores de esterilidad para asegurar la esterilización del material de envase, así como también es muy importante la experiencia de los operarios.

Resumiendo las siguientes indicaciones, deben ser tomadas en cuenta para establecer las normas o procedimientos para el material de envase:

a) Tanto el material de envase como el equipo, deben identificarse durante las operaciones de lavado y esterilización.

b) No más de un material de envase debe ser procesado a la vez.

c) Solamente agua destilada o desionizada con temperatura apropiada deberá usarse en los ciclos de lavado.

d) Los envases y tapas lavados deberán ponerse en contenedores apropiados para su esterilización.

e) Los procesos de esterilización deberán llevarse a cabo de acuerdo a procedimientos estándar de operación.

f) Deben usarse controles y cartas de registro para cada ciclo de esterilización.

g) El material de envase esterilizado, debe pasarse a las áreas limpias para su posterior uso.

h) A las ampolletas selladas con calor, se les debe realizar pruebas de hermeticidad.

  1. Para el material esterilizado por el proveedor (ampolletas) se deben tomar muestras para el laboratorio de control, para realizar análisis microbiológicos.

12. Gentamicina

La gentamicina es una mezcla de tres sustancias pseudooligoscaridas isómeras llamadas gentamicinas C1= 25 – 50 %, C1A= 15-40% y gentamicina C2=20-50% C17.18 H34.36 N4O7 (base) MM (de la base) 425± 21 .

TABLA 1 Diferencia entre las gentamicinas

 

R1

R2

Gentamicina C1

Gentamicina C1A

Gentamicina C2

CH 3

H

CH3

CH3

H

H

Polvo blanco ligeramente pardusco.

Soluble en agua, insoluble en alcohol, acetona y benceno. Su solución acuosa es incolora y estable al calor.

La gentamicina es un antibiótico aminoglucósido, producido por la fermentación de la micromonospora purpúrea, perteneciente a un genero de microorganismos del cual nunca se había asilado ningún antibiótico empleado en medicina humana.

La gentamicina esta indicada en el tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de las siguientes bacterias:

Pseudomonas aeuriginosas

Proteus sp.

Escherichia coli.

Klebsiella- Enterobacter- Serratia sp.

Citrobacter sp.

Providencia sp.

Staphylococcus sp.

Neisseria Gonorhoeae

Se consideran en tratamiento de las siguientes infecciones :

  1. Infecciones en el riñón y del aparato genitourinarios
  2. Infecciones respiratorias
  3. Septicemia
  4. Infecciones de la piel, huesos o tejidos blandos
  5. Peritonitis o infecciones pélvicas
  6. Infecciones graves del sistema nervioso central
  7. Infecciones gastrointestinales
  8. Infecciones oculares
  9. Heridas infectadas
  10. Quemaduras infectadas

La gentamicina inyectable es una solución cristalina que no requieren refrigeración. Las pruebas in vitro han demostrado que la gentamicina es un antibiótico bactericida que actúa inhibiendo la síntesis proteica en microorganismos susceptibles. También han demostrado que la asociación de un aminoglucósido con un antibiótico que interfiere con la síntesis de la pared bacteriana que puede actuar sinérgicamente frente a algunas cepas de Streptococcus del grupo D. La asociación de gentamicina y penicilina G tiene un efecto bactericida sinérgico a casi todas las cepas de Streptococcus Fecallis y sus variedades.

Formulación De Un Inyectable De Gentamicina

Sulfato de gentamicina equivalente a 40mg de gentamicina base.

Metilparabeno 1.8 mg

Propilparabeno 0.2 mg

Bisulfito de sodio 3.2 mg

EDTA 0.1 mg/mL

Vehiculo 1mL

Proceso de produccion del inyectable

La forma de preparación de la soluciones inyectables no difieren de las que se emplean para otras vías ni requieren que se realice en ambiente estéril. Por lo que se mezcla honogeneamente el Metilparabeno y el Propilparabeno, como preservativo, el Bisulfito de sodio después se disuelve el EDTA para posteriormente agregar el principio activo ( gentamicina). Esto no significa que no deban de extremarse las condiciones de higiene para evitar contaminaciones. Las soluciones se preparan según los volúmenes de que se trate en Erlenmeyer, balones de vidrio Pyrex o recipientes de acero inoxidable provistos de agitadores.

A esto se la tienen que dar un tratamiento del equipo y envases que tienen por objetivo reducir el número de microorganismos que luego serán destruidos en la esterilización y eliminar las partículas extrañas que acompañan al material nuevo o de los pirógenos y otros depósitos orgánicos.

Para ello es que en estos casos no basta la esterilización en autoclave, 115-120 °C durante 20 o 15 min.. Aquí se hace precisa la destrucción de los pirógenos, para lo que se requiere calor seco por arriba de 180 °C. De todos modos estos envases se recuperan y se deben tratar antes de llevarlos a la estufa con agua corriente primero, y luego con solución caliente de un detergente, agua caliente, chorros de vapor, agua ablandada y agua para inyección.

Preparadas las soluciones en los envases, el paso siguiente lo constituye la filtración para separar las partículas extrañas. En el caso de soluciones inyectables cualquiera de los métodos de filtración en profundidad aplicable a ellas constituye un paso previo de la filtración esterilizante. Ese paso previo, si la solución no se encuentra muy contaminada de partículas, puede realizarse utilizando filtros de membrana con poros de suficiente diámetro, utilizando los filtros de fibras de celulosa.

La prefiltración no requiere sala estéril aunque si salas limpias.

La filtración esterilizante que sigue a la prefiltración utilizando filtro de vidrio sintetizado n°7 que es esterilizante.

Para luego seguir el proceso de llenado con un aparato llenador de frascos pequeños con una jeringa.

Excipientes Utilizados En La Elaboracion Del Inyectable

VEHICULOS: El vehículo mas frecuente utilizado en los productos parenterales es el agua estéril, la monografía de esta, se describe en la USP así como sus requerimientos para su producción. En el caso de agua para formas farmacéuticas inyectables, esta debe de contener menos de 10 partículas por millón de sólidos totales. En la practica el agua para inyección normalmente debe no tener una conductividad de mas de un micro ohm (un megohm, aproximadamente 0.1 ppm de NaCl), la conductividad puede ser expresada por la escala métrica como conductividad en microohms, resistencia en megohms, o contenido iónico como partes por millón (ppm) de NaCl.

También, el agua para inyectables debe estar libre de pirógenos, para lo cual los contenedores en donde se encuentra el agua son sometidos aun proceso de esterilización, usualmente a 210 °C por 3 o 4 horas.

Otros estudios han demostrado que calentando a 650 °C durante 60 seg. Son necesarios para la destrucción de estos pirógenos; ya que las temperaturas de un autoclave no destruyen a los pirogenos durante su ciclo normal.

SOLUTOS: la pureza química y física de los solutos utilizados para la preparación de soluciones estériles es algo excepcional, evidentemente se debe de tratar de eliminar todos los agentes que pueden infectar nuestro inyectable, y los que utilicemos tengan un buen funcionamiento dentro del vehículo.

Las sustancias que se adicionan dentro de un inyectable, son necesarias para intensificar la estabilidad de nuestro producto. Tales sustancias incluidas en un inyectable son: solubilizantes, antioxidantes, agentes quelantes, buffers, contribuidores de tonicidad agentes antibacterianos, agentes antifungi, inhibidores de hidrólisis, y otras numerosas sustancias para propósitos especiales.

Tabla 2 Excipientes Utilizados En Productos Parenterales Comerciales

Antimicrobianos

Conc. %

Solubilizantes o emulsificantes

Conc.%

Buffers

Conc. %

Alcohol benzyl

Butil parabeno

Metacresol

Metilparabeno

Fenol

Propilparabeno

Thimerosal

Fenilmercurionitrato

Clorobutanol

0.5-10.0

0.015

0.1-0.25

0.01-0.18

0.065-0.5

0.005-0.035

0.001-0.02

0.001

0.25-0.5

Etil alcohol

Etillactato

Glicerina

Lecitina

Politilenglicol 300

Polisorbato 20

Polisorbato 40

Polisorbato 80

propilenglicol

0.61-49.0

0.1

1406-25.0

0.5-2.3

0.01-50.0

0.01

0.05

0.04-4.0

0.2-50.0

Ac. Acético

Ac. Cítrico

Ac. Láctico

Ac .maleico

Fosfato de potasio

Acetato de sodio

Citrato de sodio

Tartrato de sodio

Bicarbonato de sodio

0.22

0.5

0.1

1.6

0.1

0.8

4.0

1.2

0.005

Antioxidantes usados en productos estériles:

Agente reductores

Acido ascórbico

Bisulfito de sodio

Tiourea

0.02-.01 %

0.1-0.15 %

0.005 %

Agentes bloqueadores

BHT

Acido ascórbico éster

0.005-0.02 %

0.01-0.015 %

Fig. 2 Diagrama de flujo de materiales continuos de los departamentos de producción de inyectables.

Surtido en Control de ambiente limpio Area aséptica Area limpia

almacén

Indicaciones Vias Y Dosis

Infecciones graves causadas por microorganismos susceptibles

Adultos con función renal normal: 3 mg/kg IM o en venoclisis (en 50 a 200 mL de solución salina normal o dextrosa al 5% en agua administrada en 30 min. A 2 h) diaria en dosis fraccionadas cada 8 h. Si es necesario puede administrarse IV rápida. Para infecciones que ponen la vida en peligro, el paciente puede recibir hasta 5 mg/kg/dia en 3 a 4 dosis fraccionadas.

Niños con función renal normal: 2 a2.45 mg/kg IM o administración IV cada 8 h. Recién nacidos menores de una semana:2.5 mg/kg IV cada 12 h para venoclisis diluir la solución salina normal o dextrosa al 5 % en agua y administrar en 30 min. a 2 h

Profilaxis de endocarditis para procedimientos o cirugía GI o GU.

Adultos (1.5 mg/kg) y Niños (2.5 mg/kg): IM o IV 30-60 min antes del procedimiento o la cirugía y cada 8 h después, por dos dosis. Administrarla separadamente con penicilina G acuosa o ampicilina.

Pacientes con deterioro de la función renal: La dosis inicial es la misma que para aquellos con función renal normal. La dosis y la frecuencia subsecuente se deterioran por estudios de función renal y las concentraciones en sangre; conservar las concentraciones máximas en el suero entre 4 y 10 microgramos/mL y las concentraciones mínimas entre 1 y 2 mg/mL.

13. Farmacodinamica

Acción antibiótica: la gentamicina es bactericida se une directamente a la subunidad ribosomal 30S, inhibiendo por tanto la síntesis bacteriana de proteínas. Su espectro de actividad incluye muchos M.O. aerobios Gramm (-) (incluyendo la mayor parte de cepas de Pseudomonas aeruginosa) y algunos aerobios Gramm (+). La gentamicina puede actuar contra algunas cepas bacterianas resistentes a otros aminoglucosidos; las cepas bacterianas resistentes a la gentamicina pueden ser suceptibles a tobramicina, Netilmicina o Amikacina.

Farmacocinetica

  • ADSORCION: Después de administración oral la gentamicina se absorbe escasamente y se administra por vía parenteral; después de aplicación IM, las concentraciones máximas en suero ocurren en 30 a 90 min.


  • DISTRIBUCION: Después de administración parenteral, la gentamicina se distribuye ampliamente; la penetración intraocular es débil. La penetración al LCR es baja aun en pacientes con meningitis y la administración intraventricular produce concentraciones altas en todo el SNC. Su unión a proteínas es mínima. La gentamicina cruza la placenta.
  • Metabolismo: No se metaboliza
  • Excreción : La gentamicina se excreta principalmente en la orina por filtración glomerular; cantidades pequeñas pueden excretarse en la bilis y en la leche materna. En adultos la vida media de eliminación es de 2 a 3 h. En pacientes con daño renal grave, la vida media puede extenderse desde 24 hasta 60 h.

Contraindicaciones Y Precauciones

La gentamicina esta contra indicada en pacientes con impersencibilidad conocida al fármaco ó cualquier otro aminoglucosido. La gentamicina se usara con precaución con pacientes con disminución de la función renal por el potencial para la disminución de la depuración del fármaco; en aquellos con tinnitus, vertigos, ó perdida de la audición de alta frecuencia, quienes son susceptibles a ototoxicidad ; en personas de deshidratación por el aumento de riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad; en pacientes con miastenia grave, parkuinsonismo ó hipocalsemia, por que puede agravar la debilidad muscular; en recién nacidos y otros lactantes; y en personas de edad avanzada por la disminución de la depuración renal.

Interacciones

El uso simultaneo con los siguientes fármacos puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad ototoxicidad o neurotoxicidad: metoxiflurano, polimixcina B , vancomicida , capreomina , cisplatino, cefalosporinas, anfotericina B y otros aminoglucosidos; el riesgo de ototoxicidad también aumento mediante el uso con ácido etacrinico, furosemida , bumetadina, urea ó manitol. El dimenhidrato y otros antihematicos y antivertiginosos pueden enmascarar la ototoxicidad por gentamicina.

El uso conjunto con penicilina resulta en efecto bactericida sinérgico contra pseudomonas aeroginosas, echerichia coli, klebsella, Citrobacter, enterobacter, serratia, y proteus mirabilis; sin embargo los fármacos, son incompatibles física y químicamente y se inactivan cuando se mezclan ó administran juntos. También se ha comunicado inactivación in vivo cuando se usan juntos aminoglucósidos y penicilinas.

La gentamicina puede potenciar el bloqueo neuromuscular producido por anestésicos generales o bloqueadores neuromusculares como la succinilcolina y la tubocurarina.

Reacciones Adversas

  • SNC: cefalea, letargo, bloque neuromuscular con depresión respiratoria.
  • OONG: Ototoxicidad(tinnitus, vertigo, perdida de audición ) ardor, picazón , irritación transitoria por el ungüento ó solución oftálmica,
  • GI : Diarrea


  • GU: Nefrotoxicidad (células ó cilindros en la orina oliguria; protenuria; reducción; reducción de depuración de creatinida: aumento de BUN; nitrógeno no proteico, y de valores cericos de creatinida)
  • Dérmicas: Porcentaje bajo de irritación menor de la piel; posible fotosensibilidad, dermatitis alérgica por contacto.
  • Otras: Reacciones de hipersensibilidad( Eosinofilia, fiebre, erupción, urticaria, prurito), sobre infecciones por bacterias y hongos.

Sobre Dosis Y Tratamiento

Entre los signos clínicos de sobre dosis esta la ototoxicidad, nefrotoxicidad y toxicidad nueromuscular. El fármaco puede eliminarse por demodiálisis o diálisis peritonial. El tratamiento con sales de calcio o anticolionesteraza invierte el bloqueo neuromuscular.

Consideraciones Generales

Además de aquéllas importantes para todos los aminoglucósidos considera las recomendaciones siguientes:

  • El aumento del riesgo de toxicidad esta relacionado con concentraciones máximas prolongadas en el suero mayores de 10 microgramos/mL, o concentraciones mínimas en el suero mayores de 2 microgramos/ mL.
  • Para aplicación local en infecciones de la piel, quite la costra enjuagando suavemente con agua tibia y jabón o compresas húmedas antes de aplicar el ungüento o la crema
  • Como la gentamicina es diálisable loa pacientes sometidos a la hemodiálisis podrán necesitar ajustes de dosis.

Areas e instalaciones.

Dependiendo del tipo de proceso que se vaya a seguir para la preparación de un producto estéril, serán los requerimientos para las áreas e instalaciones. Esto es porque algunos productos son esterilizados en su envase final y no requieren ser procesados en un área limpia del tipo (clase 100), pero esto no indica, que no se deban extremar los cuidados para mantener la higiene de las áreas de proceso. Analicemos las características que debe tener un área donde la fabricación y el llenado se realizan asépticamente, ya que los productos así fabricados no es posible esterilizarlos en su envase final. En primer lugar las áreas deben ser espaciosas, estas deberán estar completamente cerradas y aisladas de las demás áreas de fabricación. El área debe estar diseñada para realizar el procesamiento llenado, y la operación de sellado de los recipientes de los productos fabricados.

Las áreas para llenado aséptico deben operar con un sistema el cual prevenga la contaminación de los productos, y esto es posible lograrlo por medio del suministro de aire estéril, el cual es obtenido por filtros de aire de alta eficiencia, los cuales van a mantener el área libre de partículas y microorganismos. El aire filtrado obliga a salir a las partículas y microorganismos hacia las demás áreas, y el recambio continuo de aire debe tener una velocidad adecuada, por lo regular se habla de velocidades de 100 pie/min. de esta manera, se logra establecer una presión positiva entre el área limpia y las áreas exteriores. La efectividad de éstos filtros debe ser probada periódicamente, primeramente desde su instalación y las revisiones deberán realizarse por lo menos cada 6 meses. Estas revisiones incluyen las pruebas del conteo de partículas presentes para checar si los filtros no están rotos, y la velocidad del flujo para checar la saturación o no de los filtros por el polvo, microorganismos que se verá reflejado con una disminución del flujo, por lo que dependiendo del caso, se requerirá el cambio de las unidades filtrantes

El sistema de presión de aire, deberá estar equipado con un sistema de alarma que alerte al personal para tomar las medidas correctivas.

Es importante que todas las superficies de las áreas limpias o asépticas, estén diseñadas de tal manera que faciliten la limpieza y desinfección por medio de limpiadores, desinfectantes y otros procedimientos de control adecuados. En cuanto al monitoreo del ambiente de las áreas, este debe realizarse en períodos regulares de tiempo antes y después de los procesos de manufactura, midiendo la cantidad de microorganismos que se encuentran en suspensión en el aire. Los resultados de la medición deben ser registrados y comparados con los límites establecidos. Si los resultados se encontraran fuera de límites, el supervisor o jefe del área deberá tomar las acciones correctivas necesarias, —como por ejemplo, revisar los ciclos de desinfección establecidos para dichas áreas, la higiene y salud del personal que labora en estas áreas.

Las áreas de trabajo para el llenado aséptico deberán contar con áreas para pesar materiales, para la limpieza del material de envase (tapones, casquillo, frascos). Se deberá destinar

un área especial para el lavado, secado y esterilización de materiales. En el caso de los productos que son esterilizados en su envase final, todas las consideraciones anteriores deberán tomarse en cuenta con la excepción de que no es necesario contar con el sistema de aire filtrado.

Con respecto a la tabla anexa que aparece en la parte de definiciones, vamos a revisar que tipo de productos pueden ser preparados en cada una de ellas. La preparación de intermediarios para la manufactura de productos estériles hasta antes de llegar a la etapa de llenado debe hacerse en un área del tipo 0; soluciones de gran yo lumen para infusión, preferiblemente deberán ser preparadas en área grado C. Productos que van a ser esterilizados en su envase final (esterilización) terminal deberán llenarse en un área grado C. Los productos que no son esterilizados en su envase final, deberán manejarse en área del tipo A o 8 después de que ellos hayan recibido una filtración final o estéril, o cualquier otro método de esterilización. Una atención particular deberá ser tomada en cuenta con la zona de gran riesgo que es el medio ambiente inmediato con el que el producto esta expuesto.

Cuando sea necesario, deben adaptarse filtros diseñado o cabinas donde fluya aire graduado A. Es importante mencionar que deben tomarse precauciones especiales para el caso, en el que sean llenados productos no estériles, vacunas de microorganismos muertos, ó extractos de bacterias, en una área en la cual también es usada para la manufactura de otros productos estériles.

Dentro de las áreas limpias o asépticas, deberá evitarse la presencia de superficies de madera sin pintar. Para reducir la acumulación de polvo y facilitar la limpieza de manera que no haya superficies sucias dentro de las áreas, se deberá contar con un mínimo de anaqueles estantes, aparadores y equipo. Todos los techos falsos deberán sellarse para prevenir la contaminación, debido a intersticios alrededor de ellos. Tubería y ductos deberán ser instalados de tal manera que ellos no provean superficies las cuales sean difíciles de limpiar.

Deben evitarse fregaderos y desagües hasta donde sea posible, pero cuando sean instalados estos, deberán diseñarse, localizarse y mantenerse de tal manera que minimicen riesgos de contaminación microbiana.

No deben existir instalaciones para lavarse las manos dentro de las áreas limpias, estas solamente deberán estar en las áreas de cambio.

En cuanto al personal, solamente el autorizado deberá estar dentro de las áreas limpias y este deberá entrar a través de los cuartos de cambio. Las áreas de cambio deberán estar diseñadas y usarse, de tal manera, que provea la separación de las diferentes etapas de cambio y de esta manera minimizar la introducción de contaminación microbiana a las áreas de proceso. La entrada a las áreas limpias deberá efectuarse a través de las cámaras de aire, ya sea para el personal o para introducir materiales.

Las puertas que provean superficies sucias, deberán evitarse. En el caso de que se trabaje con bandas transportadoras, estas no deberán pasar a través de las paredes que comprenden las áreas limpias, estas deberán estar al término de la pared.

14. Sanitización de areas asépticas o areas limpias.

Las áreas se deberán limpiar frecuentemente y esto se deberá realizar de acuerdo a un programa escrito de sanitización, aprobado por el Departamento de Control de Calidad. Cuando son usados diferentes tipos de desinfectantes para realizar la limpieza de las áreas, estos deberán emplearse de una manera seriada y además por medio de un monitoreo microbiológico poder detectar un posible desarrollo de cepas resistentes. Es importante que se realice un monitoreo microbiológico con respecto al uso de detergentes y desinfectantes para determinar su efectividad, las diluciones de estos se debe realizar en envases previamente limpios y no deberán almacenarse por periodos largos, a no ser que se esterilicen. Los envases parcialmente vados, no deberán llenarse hasta que se termine la solución preparada.

Para el control ambiental, las áreas deberán monitorearse a intervalos frecuentes durante las operaciones del proceso por medio de controles microbiológicos.

Area Esteril

Esta área esté dividida en dos partes:

Area para descarga de equipo y material estéril.

Área para fabricación y llenado de productos estériles.

1.- El operario deberá entrar al área para descarga de equipo y materiales estériles, y tener cuidado de cerrar la puerta procurando que los movimientos que se efectúen sean lentos, con el objeto de evitar turbulencias y, por ende, reducir las fuentes de contaminación.

2. Meta todo el equipo y material estéril que va a ser utilizado, al área de Fabricación y llenado.

3. Si por algún motivo, alguna persona tiene que salir del área esté, deberá quitarse el uniforme y dejarlo en el área limpia del vestidor. Lo más correcto, para entrar nuevamente al área estéril es utilizar otro uniforme estéril.

Por lo regular las salidas normales son las que se realizan para ira tomar los alimentos y para ir al baño, Para salidas extras, se deben tener motivos muy importantes, y esto bajo supervisión.

Además que debe existir una libreta foliada, en cual diga las per senas que están trabajando en el área estéril, el producto que se está fabricando, la fecha, las salidas y entradas del personal deben registrarse.

4.— Los operarios deben tener presente, que está prohibido fumar, introducir alimentos de cualquier especie u otros objetos que no tengan utilidad directa para el trabajo que se realiza en el área estéril, además de introducir objetos de cartón, madera, lápices, borradores.

5. En el área estéril si se requiere hablar, sólo deben hablar lo necesario, evitando hablar sin motivo, con el fin de no contaminar el área.

Si algún operario desea estornudar, deberá salir a la sección limpia del vestidor y cambiar de cubreboca, además de volver a rociar sus guantes con Cloruro de Benzalconio. Si algún operario estornuda sobre los productos que se están fabricando, deberá separar esa parte del lote y limpiar las partes afectadas con solución de Cloruro de Benzalconio u otro desinfectante.

Si algún operario se le rompe sus guantes, se los deberá cambiar rápidamente en e1 vestidor, en la sección limpia.

Si se tiene duda sobre este procedimiento, se deberá consultar al Supervisor, quién resolverá su problema.

6.- Equipo.- Veamos ahora algunos aspectos de las Buenas Prácticas de Manufactura con respecto al

equipo utilizado en las áreas limpias para la fabricación de productos estériles.

El equipo designado para este tipo de áreas, debe estar diseñado de tal manera que para que se realice la operación de calibrado o calificación y esto sea checado a intervalos establecidos (autoclaves, hornos, etc.). El equipo particularmente critico tal como esterilizadores, sistemas de aire filtrado y destiladores deberán estar sujetos a un mantenimiento planeado y su funcionamiento deberá checarse frecuentemente. Todos los detalles de mantenimiento y chequeo deberán registrarse. Es importante mencionar que el equipo debe ser adecuado para la operación u operaciones que se van a realizar dentro de este tipo de áreas.

Cuando un equipo es nuevo, este debe probarse utilizando muestras de diferentes lotes piloto con el objeto de determinar sus desviaciones y eficiencia o capacidad de trabajo, esto se realiza por medio de la determinación de los parámetros del proceso. Se deben trabajar diferentes muestras y realizar un estudio de los parámetros en cuento a su variación, y se deberá establecer la variación normal de trabajo comparándola con la reportada por el fabricante, esta variación no deberá exceder los limites oficiales establecidos para la construcción de equipo. El tamaño de la muestra es taré en función del ingrediente activo de sus características de potencia y degradación, así como de las características de la máquina Registros de las pruebas en proceso y de aceptación del equipo realizadas y los resultados obtenidos deberán mantenerse en una bitácora de equipo central. Cada equipo deberá incluir una bitácora en la que deberá asentarse lo siguiente:

a) Fabricante, modelo, número de serie

b) Fecha y costo de compra

c) Capacidad y rendimiento de trabajo

d) Localización en la planta

e) Responsable del mantenimiento

f) Modificaciones hechas después de la compra

g) Pruebas realizadas antes y después de la adquisición

Hay algunos casos en los cuales se realizan ciertas operaciones con equipo especializado y este deberá manejarse con cuida do, por lo que se requiere que el personal esté muy bien entrenado.

Un aspecto muy importante es que para el manejo del equipo deben --existir procedimientos escritos en los cuales se indique de una manera precisa la forma correcta como debe operarse el equipo y sus limitaciones (llenadoras de líquidos, llenadoras de polvo, autoclave, portafiltros para filtros membrana y para filtros de profundidad etc.)

El equipo debe estar construido de tal manera que todas las superficies que hagan contacto con el producto no reaccionen, no se absorban o se adicionen de tal manera que no se altere la seguridad, identidad, concentración, calidad y pureza del producto o de sus componentes. Para asegurar el cumplimiento con esta norma se debe determinar exactamente que productos farmacéuticos van a ser fabricados y que materiales van a ser empleados y lo que ocurre cuando entran en contacto con la maquinaria. Cada uno de estos puntos de contacto, debe probarse para asegurar que las partes mecánicas y las superficies del equipo en contacto no se adicionan, se --absorban, o reaccionan con los materiales en proceso.

Como existe una gran diversidad de tipos de equipo, la selección depende primariamente, de los requerimientos específicos para la fabricación. Los factores que pueden ser considerados incluyen:

a) Líquidos acuosos y orgánicos, normalmente son más reactivos que las formas sólidas, y por lo tanto puede requerirse equipo especial para el procesamiento.

b) La velocidad de reacción esté en función de la temperatura, Operaciones a altas temperaturas incrementan la probabilidad de afectar significativamente la pureza, identidad y concentración de producto, por lo que se debe especificar las características adecuadas que debe poseer el equipo.

La construcción del equipo debe ser tal, que cualquier sustancia requerida para la operación del equipo, como lubricantes refrigerantes no debe tener contacto con los productos fabricados de tal manera que pueda alterar la seguridad, identidad, concentración, calidad o pureza del ingrediente activo o de los componentes. Este requerimiento afecta al diseño, construcción y colocación del equipo de manufactura. Motores, bandas de transmisión, engranes y otras fuentes de contaminación de lubricantes deben estar localizados en superficies cerradas para evitar que entren en contacto con el producto, es también importante que los lubricantes usados no sean tóxicos

Pasando a otro aspecto, los equipos como esterilizadores; ya sea hornos o autoclaves deben estar controlados por medio de registradores y controladores de temperatura.

El equipo empleado en áreas limpias, para las piezas que van a entrar en contacto con el producto, principalmente con los productos que no son esterilizados en su envase final, deben ser fácilmente desarmables (jeringas, agujas, etc.) para que puedan esterilizarse.

Refiriéndonos nuevamente a los esterilizadores, en ellos debe existir un buen intercambio de calor y homogeneidad de temperatura para esto se deben realizar estudios de chequeo para determinar la uniformidad que tiene la temperatura por medio de un pirómetro, para determinar las zonas frías y tomarlas en cuenta para los procesos. Por lo regular, los esterilizadores más usados, son el horno y el autoclave, el autoclave trabaja por medio de calor húmedo y el horno con calor seco.

Se deben validar las diferentes cargas del autoclave por medio de un pirómetro a fín de establecer el tiempo y la temperatura mínima necesaria para que toda la carga alcance la esterilización.

Es importante que la carga del autoclave se acomode de tal manera que se permita la fácil difusión del calor.

15. Esterilizacion De Inyectables

a) LLAMA DIRECTA

b) CALOR SECO

c) CALOR HUMEDO A PRESION

d) CALOR HUMEDO A100° C

e) CALOR HUMEDO POR DEBAJO DE 100°C

f) FILTRACION BACTERIOLOGICA

g) ESTERILIZACION GASEOSA

h) ESTERILIZACION POR RADIACION

i) ESTERILIZACION QUIMICA

Lavado, Envases De Lnyectables Y Sus Problemas

Pasaron aproximadamente dos siglos (1886—1888) el francés Stalislas Limousin y el alemán Friedlader, encontraron la manera de envasar y cerrar las primeras ampolletas, conteniendo aproximadamente 1 mL de medicamento estéril. El nombre ampolleta se deriva de "Amplabulla" del diminutivo de "Amphora". El vidrio por estas épocas era común y corriente por lo que no existía una buena estabilidad.

La fabricación de ampolletas en escala industrial se inició en 1905—1908, con una tecnología más apropiada.

Respecto al equipo de envasado y sellado, se comenzó desde lo más rústico de envasado y sellado con mechero. Posteriormente, se efectuaron en máquinas manuales de envasado y sellado que se difundió mucho en México en los años 50 aproximadamente.

Era una máquina de procedencia alemana de la marca PREXA que aún día se conservan ciertas maquinas de éstas para el sellado de las ampolletas que en algunos casos van saliendo mal selladas de las máquinas automáticas.

Actualmente tenemos equipo de envasado y cerrado de las siguientes marcas

Maquinas Dosificadoras Y Selladoras De Ampollleta

PRODUCCION/HORA MARCA MODELO PROCEDENCIA

18,000 CIONI C/12 ITALIANA
15,000 CIONI diO ITALIANA
12,000 CIONI C18 ITALIANA
6,000 STRUNCK AVR-D02 ALEMANA
2,500 STRUNCK ASR C-O1 ALEMANA
4,700 STRUNCK ASR C-02 ALEMANA
2,500 BAUSCH—STROBEI. AFV—1000 ALEMANA
2,400 BAUSCH—STROBEL AFV—1005 ALEMANA
7,000 BAUSCH—STROBEL AFV—2005 ALEMANA
10,000 BAUSCH—STROBEL AFV—3005 ALEMANA
13,000 BAUSCH—STROBEL AFV—4005 ALEMANA

Existen otras máquinas de igual calidad y velocidad de ampolleta cerrada del tipo Marzochy de procedencia italiana de 2, 4 6 agujas, para lo cual asta máquina utiliza ampolleta que no necesita lavarse ni esterilizarse. Otras máquinas de uso coman son las Cozzoli de 1, 2 y 4 agujas de procedencia Norteamericana.

Equipo De Lavado

En la atm5sfera existen más de 140 millones de partículas por cada metro cúbico de aire y en mayor cantidad en zonas industriales. El 80% de astas partículas son menores a 2 micras llegando fácilmente a los compresores de aire junto con vapores de agua e hidrocarburos de aviones y vehículos de motor, todo esto se convierte, al producir aire comprimido a razón de 7 kgl cm2 en la increíble cantidad de 980 millones de partículas por metro cúbico sin contar aquellas de los aceites> vapores y otros elementos que genera el propio compresor, ni tomar en cuenta que la contaminación atmosférica se agrava día a día.

Como sabemos nuestra industria requiere de un aire totalmente libre de organismos en sus procesos.

Debemos tomar en cuenta que requerimos de una alta calidad de aire libre de partículas, para el secado de la ampolleta, de no controlar este paso tan importante podemos incrementar la merma por partículas visibles en las ampolletas.

Así mismo debemos de utilizar el número de filtros que tengan una eficacia de retenci5n de partículas de por lo menos 0.01 micras.

Se presenta una gráfica en la que podemos determinar el tamaño de partículas que puede ser detectada por el ojo humano en condiciones normales y con un contraste de color negro para partículas blancas ó cristalinas y contraste blanco para partículas de color oscuro.

Con las mismas características de envasado las tenemos de igual manera para la limpieza de las ampolletas, las hay de manera tradicional que se les llama estación de lavado, que corresponde a un ciclo de tratamiento de lavado con:

Un lavado con inyección de agua libra de partículas, vapor filtrado y aire filtrado todo esto dentro del mecanismo de la máquina. Este ciclo se puede repetir 2, 3 ó cuantas veces se requiera sabiendo la calidad de ampolleta con la que tratamos.

16. La limpieza moderna por ultrasonido

Con la limpieza por ultrasonido se desprenden también aquellas partículas, que hasta ahora no podía ser eliminadas por el procedimiento usual de lavado por inyección. Es importante la eliminación de astas partículas por sintonización, ya que bajo determinadas circunstancias de no remover las se tiene lugar a su desprensión de partículas en producto envasado.

Las ampolletas se presentan en el depósito y automáticamente las acomoda en la rueda con agujas de lavado por inyección, se desplaza a la velocidad que uno requiera, el primer paso es darles un baño de inmersión y las hace pasar por la estación de inyección, posteriormente son llevadas a través de un baño de agua removida por ultrasonido. A continuación tiene lugar en las zonas superiores de la muda de inyección un lavado por inyección al interior de los objetos, alternativamente con- agua. y aire comprimido de acuerdo con el siguiente esquema:

1.- LAVA.DO

2.—ESTACION DE REBOMBEO

3.— AIRE COMPRIMIDO

4.—AGUA. DESTILADA

5.- AIRE COMPRIMIDO

Para que el proceso de Ultrasonido se efectúe es necesario que las ampolletas están en un medio de inmersión, para que el agua en este caso sea el transmisor de la frecuencia de las partículas adheridas a la ampolleta y sean removidas por este fenómeno.

La actividad humana es una fuente de contaminación muy importante por lo que ha sido necesario establecer normas para que definan el nivel de polvo, es decir, la cantidad de polvo en dicha zona.

Tipo De Ampolleta

Las tenemos de varios tamaños y medidas tanto para uso hospitalario (contraste) las de campana, media campana y cerradas totalmente o tipo Marzochy. Las más comunes en la industria son de 1 mL, 2 mi, 3 mi, 5 mL, 10 mL Actualmente por el problema de partículas en suspensión se encuentra en el mercado una ampolleta tratada, del tipo VIII boquilla a fuego que ha dado excelentes resultados, ya que su manufactura lleva un tratamiento y cortado especial, así mismo su empaque llega en cajas de plástico para evitar la fuerte contaminación de pelusa que desprenden las cajas de cartón por la celulosa. Con esta precaución de empaque se evita un porcentaje alto por pelusa que puede ser con el medio en el que se encuentra la ampolleta.

También se están empleando ya en México equipos para elaborar ampolletas de plástico, que viene siendo un polímero termoplástico de alta densidad (—CH2—CH2)n con una densidad promedio de 0.96 y el cual puede ser autoclaveado. De igual manera se encuentra en el mercado con éste tipo de material frascos de polímeros termoplásticos para sueros de gran volumen.

17. Principales causas de merma

En la actualidad y tema de siempre serán las partículas en suspensión pues un sin número de factores que entran para el proceso de envasado de la ampolleta influyen. Manifestará algunos, pues aún teniendo equipo de alta calidad, sí el equipo humano no es debidamente capacitado y vigilado nunca podremos bajar el porcentaje de partículas visibles.

1.— El equipo de lavado de ampolletas. Verificar sus filtros de agua—aire, rebombeo, vapor, llevar una bitácora de uso y efectuarle su vida media> para saber cuántos lotes estándar pueden —fabricarse con estos filtros.

2.— Verificar la calidad del agua por el supervisor del departamento durante el proceso como si fuera un tableteado o un envasado y de preferencia elaborar gráfica de esto. De encontrar en su tubo una cantidad de partículas, de inmediato verificar los filtros, puede ser que estén mal colocados ó no haberlos cambiados . Estos cambios deben llevar una calendarización.

3.— En la zona de lavado checar las partículas en suspensión, de ser mayor reducirlo y de ser posible, colocar una campana de flujo laminar vertical a la entrada y salida del departamento de lavado de ampolletas.

4.— El lavado del material, como son: garrafones, pyrex, mangueras, filtros y todo aquello que tenga contacto con la solución, lavar lo como fase última con agua previamente filtrada por membrana 0.22 micras y así estarán removiendo las partículas que quedan sedimentadas en los garrafones y que en el momento de caer la solución estéril se remueven y son introducidos a las ampolletas.

5.— Por último, no dejar expuestas en la tolva la ampolleta por más de 5 minutos ya que las partículas que el mismo personal despide caen en la ampolleta.

Así les aseguro que con estas medidas básicas podremos tener una disminución de hasta 4% de merma en ampolletas.

Procedimiento Para Prueba De Sellado

OBJETIVO: Encontrar la ampolleta con fisuras no visibles o mal selladas por los sopletes.

1.— EQUIPO:

1.1 Bomba de vacío

1.2 Campana de presurización de acero inoxidable con capacidad de 120 L

1.3 Canastilla de inmersión

2.— REACTIVOS:

2.1. Azul de metileno

3.— INDUMENTARIA: ~
3.1 Guantes
3.2 Cofia
3.3 Bata blanca

3.4 Delantal de hule blanco

3.5 Botas de hule

Procedimiento:

1.— Verificar que no existan restos de productos anteriores

2.— Area y equipo limpio supervisado por Control de Calidad

3.— Depositar 80 L más o menos de agua desionizada en la cámara con

4 g de azul de metileno

4.— Se depositan en las canastillas 4 cajas equivalentes a 4,000 ampolletas aproximadamente.

5.— Cerrar perfectamente la cámara.

6.— Conectar la bomba hasta tener un yació de 27 a 30 pulgadas de mercurio por 15 minutos

7.— Sacarlas y lavar con agua limpia desechando la ampolleta rota.

8.— Secar la ampolleta, depositar en sus cajas

9.— Poner etiquetas en las cajas y enviar a revisado.

Revisado De Ampolletas

a) MANUAL, b) SEMI—AUTOMATICO, c) AUTOMATICO

Incluso la producción más limpia eficaz y segura exige un control de supervisión. Dependiendo del volumen serán los requerimientos para efectuar esta revisión manual o con equipo mecánico.

El más usual para volumen bajo es el de contraste, que no es más que una pantalla de contraste blanco y negro con iluminación.

El semiautomático: Son máquinas en las que la ampolleta pasa por una pantalla que amplifica considerablemente su tamaño y el operador por medio de un botón desecha la ampolleta con partículas visibles.

Automática: Son los equipos para una cantidad alta de producción el cual, todo se efectúa electrónicamente por medio de sensores ópticos y circuitos tipo cámara de video.

Por último les manifestará que existen equipos que todos los procesos los efectúa en serie. Son los denominados "Planta compacta de alto rendimiento" (TUNEL) compuestos por:

1) Lavadora de ampolleta

2) Tunel secador esterilizador

3) Llenadora, cerradora de ampolleta

4) Mezclador automático de anillos de colores.

Esta planta compacta de alto rendimiento ofrece un notable aumento de producción y reducción de costo ya que solamente será necesaria una ó dos personas para eliminar los desperdicios, recipientes vacíos y llenos.

Pruebas De Esterildad

Las preparaciones inyectables deben satisfacer las especificaciones correspondientes:

18. Pirogenos.

Cuando la etiqueta sobre el envase indica que la preparación es apirogénica, o cuando el volumen a ser administrado enana sola dosis de 15 mL o más, a menos que la monografía individual indique otra cosa, la preparación, debe satisfacer las especificaciones de la prueba correspondiente.

Las preparaciones para infusión intravenosa, deben satisfacer las especificaciones de la prueba de pirógenos administrando 10 mL por Kg de peso, a menos que se indique otra cosa en la monografía individual.

Volumen en los envases. -

Los envases de las preparaciones inyectables se deben Llenar con un ligero exceso respecto al volumen indicado en el marbete, para permitir La extracción total del volumen deseado. El exceso del volumen recomendado se indica en La tabla siguiente:

Volumen nominal Exceso de volumen

indicado

en el marbete Para Líquidos Para Líquidos

móviles viscosos

0.5ml 0.10ml 0.12 ml
1.0ml 0.10ml 0.15 ml
2.0ml 0.15ml 0.25 ml
5.0ml 0.30mt 0.50 ml
10.0ml 0.50ml 0.70 ml
20.0ml 0.60ml 0.90 ml
30.0ml 0.80ml 1.20 ml
50.0ml

o más ¡ 2.0 por ciento ¡ 3.0 por ciento

Variacion De Volumen. - Las preparaciones inyectables deben satisfacer las especificaciones correspondientes.

Variacion de peso en los polvos. -

La determinación se verifica con las muestra de los envases seleccionados, que contienen Los polvos estériles destinados a formar una solución o suspensión en un líquido adecuado, inmediatamente antes de usarse; de acuerdo con la prueba descrita en MGA 0691.

Particulas Extrañas.- Las preparaciones inyectables deben satisfacer las especificaciones correspondientes.

Soluciones preparadas en el momento de su uso.

Estas formas de dosificación son soluciones inyectables, preparadas en el momento de su uso. Pruebas relativas a la solución ya formada para su administración, no se incluyen en la monografía individual para polvos estériles o líquidos concentrados, por lo que se incluyen

Las pruebas siguientes:

Integridad y color de la solucion. - Preparar La solución como se indica en la etiqueta proporcionada por el fabricante para la forma de dosificación seca estéril.

A. El sólido se debe disolver completamente, sin dejar residuos visibles como materia insoluble.

B. La solución preparada debe ser clara como un volumen

igual del diluyente o de agua purificada, contenida en un recipiente similar y observado igualmente.

Particulas Extrañas.- Preparar la solución como se indica en La etiqueta proporcionada por el fabricante, para la forma de dosificación seca estéril: La solución debe estar libre de partículas de materia extraña, que pueden ser observadas bajo inspección visual.

buenas practicas de manufactura para la fabricaclón de prouct0s esteriles.

Como es sabido, uno de los sistemas más usados para asegurar la Consistente calidad en la fabricación de productos farmacéuticos estériles, es el establecimiento de normas y procedimientos de Buenas Prácticas de Manufactura. Para establecer estas normas y procedimientos , necesitamos conocer cuales son los componentes básicos en la preparación de estos productos.

En el siguiente esquema, podemos ver cuales son los puntos importantes que deben tomarse en cuenta para el establecimiento de normas y procedimientos de Buenas Prácticas de Manufactura, para la preparación de Productos Farmacéuticos Estériles.

Control de materias primas

Metodos de control

Almacenaje estabilidad

Requisitos del area de fabricacion

Producto esteril

Control y entrenamiento del personal

Controles en procesos

Area de llenado

Control de envases primarios

De acuerdo a los factores mencionados en el esquema anterior, se realizará una revisión de los requisitos mínimos indispensables con los que se debe cumplir para hacer posible la fabricación de productos farmacéuticos estériles.

19. Bibliografia

-Helman Jose Dr., Farmacotécnia teórica y práctica; Editorial Continental, México D.F. 1982, Tercera Edición.

-Diccionario de especialidades farmacéuticas, PLM

-Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos,

-Barbara McVan, RN, Referencias Farmacéuticas, Editorial El Manual Modelo S.A., México D.F., 1995.

-Apuntes proporcionados por la Q.F.I. Isabel Mendoza Luna

-José Auais Simón Manual Practico del Farmacéutico, Editorial Nacional, México D.F. 1957, Tercera Edición

Elaborado Por

Ing. Bioquimico oscar eduardo gomez ortiz e- mail oscsocar[arroba]prodigy.net.mx

Ing. Bioquimico laura jiménez sánchez

Ing. Bioquimico noemí valencia pacheco e-mail candi[arroba]uol.com.mx

Este trabajo se realizo como forma de titilación por créditos adicionales en la especialidad de "Farmacología" en la carrera de "Ingeniería bioquímica" del "tecnológico de estudios Superiores De Ecatepec" , un tecnológico regional de México, en el cual una de las formas de titilación es por créditos adicionales. opción tomada por nosotros para titularnos.

El curso de titilación consta de tres asignaturas:

  1. Tecnología Farmacéutica
  2. Administración de Proyectos
  3. Farmacocinética

Este trabajo se realizo para la asignatura de tecnología farmacéutica.

Categoría : Medicina O Ingenieria

Trabajo enviado y realizado por:
Oscar Eduardo Gomez Ortiz


Partes: 1, 2


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