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Causas del enanismo congénito (Acondroplasia) (página 2)



Partes: 1, 2

Sobre la existencia de este defecto congénito,
existen datos tanto en la
literatura como
en la pintura y
demás artes plásticas. El hallazgo en Inglaterra, por
Brinton, de un esqueleto bien conservado correspondiente, al
parecer, a un acondroplásico, data de la época
neolítica (más de 7.000 años). Otros
descubrimientos prehistóricos hechos en Estados Unidos,
oscilan entre los 500 y los 3.000 años de
antigüedad.

Hay quienes no consideran que el enanismo es una
discapacidad
porque las personas de talla baja caminan, se mueven oyen, ven,
hablan, piensan igual o quizás más que las personas
que se consideran a sí mismo "normales".

Más que discapacidad, el enanismo es una
condición física especial que
trae consigo quizás algunas limitaciones puesto que
vivimos en un mundo adaptado todo para personas que alcanzan por
lo menos 1,60 de estatura.

Los cajeros electrónicos, teléfonos
públicos, interruptores de luz, cerraduras
de las puertas, estantes, mostradores, andenes, escalones,
subidas a los automóviles y muchos objetos más, han
sido fabricado pensando en hombres y mujeres de talla media y no
en aquellos a los que muchos llaman enanos.

Todo esto causa limitaciones en quienes no alcanzan la
medida, se le es más difícil desenvolverse en su
cotidianidad, necesitan esforzarse un poquito más, rodar
un banco o taburete,
subirse a el y llegar hasta donde se quiere llegar. Nada es
imposible para ellos, con un poco más de esfuerzo, todo lo
que deseen lo pueden realizar. Pero no falta quienes miden su
inteligencia y
capacidad mental, con el tamaño que en estatura logran
alcanzar.

Acondroplasia (OMIM 100800) es por lo
lejos el más común en los seres humanos con
condrodisplasia con una prevalencia estimada a ser uno de 15 000
a 40 000 nacidos vivos. Es el prototipo de corto limbed enanismo
y el arquetipo de un grupo de
trastornos que van desde la mucho más grave
displasia tanatofórica (TD) a la menos
grave hipocondroplasia. Estos trastornos comparten un mismo
fenotipo clínico cualitativo dominado por las extremidades
a corto, largo tronco, cabeza grande con abombamiento frontal, e
hipoplasia semifacial.

Los bebés con acondroplasia suelen actuar de leve
a moderada reducción de extremidades, moderada
manifestaciones craneofaciales, y un gibbis lumbar. Estas
características suelen ser más notable con el
tiempo. El
gibbis por lo general da lugar a una lordosis lumbar, y los
lactantes y los niños
con acondroplasia, están en riesgo de
compresión de la médula espinal en el foramen
mágnum, así como la obesidad.
Promedio de altura en los hombres con
acondroplasia es 131 ± 5,6 cm.; para las
mujeres es 124 ± 5,9
cm.

Displasia tanatofórica (TD) es
mucho más grave en general. Normalmente es letal en el
período perinatal, pero en raras ocasiones los
niños sobreviven con un mal pronóstico.
Anomalías craneofaciales son mucho más
dramática. El tórax parece largo pero estrecho y se
asocia con distrés respiratorio grave. Dos tipos de TD
(TDI y TDII: OMIM 18700 y 18760) se pueden distinguir
radiográficamente
. Displasia SADDAN
se refiere a un fenotipo clínico de gravedad intermedia
entre DT y la acondroplasia acompañada de retraso en el
desarrollo y
acantosis nigricans. Pacientes con
Hipocondroplasia (OMIM 146000) suelen presentar
a mediados de la infancia con
una leve baja estatura; las manifestaciones craneofaciales pueden
ser mínimas. Los pacientes con hipocondroplasia, mezcla en
el margen inferior de estatura normal, y muchos de ir o no
diagnosticados pueden considerarse de baja estatura
idiopática o ser confundida con otra displasia
ósea.

II.
ACONDROPLASIA

2.1. DEFINICIÓN

Es una anormalidad congénita, y puede ser
definida como un defecto del desarrollo de la forma del cuerpo.
Las anormalidades músculo esqueléticas
congénitas varían notablemente tanto en
extensión como en gravedad y pueden ser localizadas como
el pie zambo unilateral o generalizadas, como en la
osteogénesis imperfecta (fragilidad ósea).La
característica más notable de la acondroplasia y
que puede ser detectada aun en el lactante es el enanismo,
caracterizado por el acortamiento de los miembros, siendo estos
desproporcionadamente más cortos que el tronco.

La acondroplasia es un trastorno óseo
genético (hereditario) que se presenta en uno de cada
25.000 niños que nacen vivos. La acondroplasia es el tipo
más frecuente de enanismo, en la cual los brazos y las
piernas del niño son cortas en proporción a la
longitud corporal. Además, con frecuencia, la cabeza es de
un tamaño mayor y el tronco, de tamaño normal. La
estatura promedio de los adultos hombres con acondroplasia es de
1,32 m (52 pulgadas ó 4 pies, 4 pulgadas). La estatura
promedio de las mujeres adultas con acondroplasia es de 1,25 m
(49 pulgadas ó 4 pies, 1 pulgada).

2.2.
CAUSAS

La acondroplasia se hereda mediante un gen autosómico dominante que causa una
formación anormal de los cartílagos. La herencia
autosómica dominante significa que el gen está
ubicado en uno de los autosomas (pares
de cromosomas 1 a
22).
Esto significa que afecta a hombres y mujeres por
igual. Dominante significa que un solo gen es necesario para
tener el rasgo. Cuando uno de los padres tiene la
característica dominante, hay un 50 por ciento de
posibilidades de que cualquiera de sus hijos también
herede ese rasgo. Por lo tanto, en algunos casos, el niño
hereda la acondroplasia de un padre con acondroplasia. La
mayoría de los casos de acondroplasia (80 por ciento), sin
embargo, son consecuencia de una nueva mutación en
la familia,
los padres tienen una estatura promedio y no poseen el gen
anormal.

Como ya se dijo, las personas con acondroplasia tienen
un 50 por ciento de posibilidades de transmitir el gen a un
niño, causando esta condición. Si ambos padres
padecen de acondroplasia, en cada embarazo, las
posibilidades de dar a luz a un niño con acondroplasia
ascienden a un 50 por ciento, la posibilidad de que el
niño no herede el gen y alcance una estatura promedio es
de un 25 por ciento y la posibilidad de que el niño herede
un gen anormal de cada padre asciende a un 25 por
ciento.

En este último caso, pueden presentarse problemas
severos en el sistema
esquelético que, con frecuencia, pueden causar la muerte a
una edad temprana.

Los genetistas han descubierto que los padres mayores de
45 años tienen una mayor posibilidad de tener hijos con
ciertas condiciones autosómicas dominantes tales como la
acondroplasia, pero aún no se ha descubierto la causa que
origina las nuevas mutaciones en el esperma.

El gen responsable de la acondroplasia se
descubrió en 1994 y, gracias a esto, se pueden hacer
diagnósticos prenatales precisos, en la mayoría de
los casos.

2.2.1. Genética

Acondroplasia fue mapeado en el cromosoma
4p16.3 en 1994,
mutaciones y heterocigotos del
receptor para el factor de crecimiento
fibroblástico tipo3 (FGFR3)
se identificaron
poco tiempo después. Mutaciones en el FGFR3 fueron
descubiertos por los TDs y hipocondroplasia
(Figura 1). Notables grados de
homogeneidad genética y
genotipo: correlación fenotipo,
se puso de manifiesto que prácticamente todos los
pacientes con acondroplasia clásicos tenían la
misma mutación Gly380Arg en el
dominio de transmembrana tirosina quinasa este
receptor.1
, el 8 de la
misma manera, todos los lactantes con TDII tenido la
misma mutación Lys650Glu distal en el dominio
kinasa
, mientras que
Asn540Lys una mutación en el
dominio quinasa proximal se detectó en la mayoría
de los pacientes con hipocondroplasia. Casi todos los
recién nacidos con mutaciones TDI tienen que introducir
los residuos de cisteína libre en el dominio extracelular
de la unión ligando proximal del receptor. Cabe
destacar que la mutación de la lisina 650 puede producir 3
diferentes fenotipos clínicos: la conversión a
ácido glutámico resultados en TDII, la
conversi
ón de metionina a causas SADDAN, y la
conversión de serina lleva a hipocondroplasia.

Domain structure of FGFR3 and major sites of mutations.

Figura 1. Estructura
del Dominio FGFR3 y los principales sitios de mutaciones.
Ig: inmunoglobulina, AB:
ácido caja, TM: transmembrana, TKp / d:
proximal y distal de tirosina quinasa dominios,
ACH: la acondroplasia, HYP:
hypochondroplasia, TD: thanatophoric displasia,
SADDAN: acondroplasia grave con retraso en el
desarrollo y la acantosis nigricans.

2.2.2. Pathogenesis Molecular

a) Receptores

El FGFR3 codifica uno de los
4 estrechamente relacionados con los receptores de FGF
(FGFR1-4) en mamíferos
. Todos tienen un
dominio extracelular de la unió ligando, un
dominio transmembrana, y un dominio intracelular que contiene una
división subdominio de tirosina quinasa.
Los
receptores difieren en su distribución temporal y espacial de
expresión. La diversidad adicional es generado por un
splicing alternativo que influye en la
especificidad ligando. Las mutaciones similares a las de FGFR3 se
han observado en FGFR1 y FGFR2 en humanos con síndrome
craneosintosis.

Después de la especulación inicial de que
las mutaciones de acondroplasia causan la pérdida de la
función
del receptor, pronto se hizo evidente que en realidad el
resultado fue la ganancia en función del FGFR3 y el
alcance de este beneficio se encontró en
correlación con la gravedad del cuadro clínico
fenotípico. Las demás pruebas
vinieron de los experimentos de
ingeniería
genética en ratones en los cuales el FGFR3 fue
inactivado o el receptor activado en el cartílago de la
introducción de acondroplasia o mutaciones
TD, o mediante la sobre expresión de ligandos que activan
FGFR3. Ratones en los cuales el FGFR3 fue inactivado tuvieron los
huesos largos,
mientras que en los ratones con un exceso de activación
del FGFR3, tuvieron cortos huesos. En consecuencia, mutaciones
asociadas al FGFR3 con acondroplasia a menudo se refieren a la
activación de mutaciones.

De interés es
el hecho de que las funciones que se
obtienen mediante la activación de mutaciones diferentes,
dependiendo del tipo de células en
las que el receptor FGFR3 se expresa. Por ejemplo, la
activación del FGFR3 promueve la mitosis y la
diferenciación de bloques en muchos tipos de
células no condrocíticas De hecho, la
activación de mutaciones TD se han encontrado en el colon
y carcinoma de vejiga y mieloma múltiple. En la placa de
crecimiento de condrocitos, sin embargo, la activación de
FGFR3 tiene el efecto contrario como se explica a
continuación.

b) Dimerización

La unión de ligandos FGF a monómeros FGFR3
conduce a la dimerización de receptores.
¿Cuál de los 22 FGFs conocidos es (son) el ligando
fisiológico (s) para FGFR3 es (son) no se conoce, aunque
FGFs 2, 4, 9 y 18 son probablemente los mejores candidatos sobre
la base de la distribución de expresión y la
capacidad para activar FGFR3 in vitro? También es
concebible que diferentes ligandos FGF activen FGFR3 en
diferentes situaciones fisiológicas. Sulfato de heparina-
proteoglicanos en la superficie celular, como syndecans,
así como splicing alternativo de subdominios unión
ligando, influencian la unión
específica.

La dimerización activa la intrínseca
actividad de la tirosina quinasa del receptor y promueve
transfosforilación de los principales residuos de tirosina
en el dominio citoplásmico. Estos residuos sirven como
sitios de atraque para el adaptador de señal y proteínas
efectoras que son reclutados para los receptores activados y que
se propagan señales
FGFR3.

c) Vías de
Señalización

Señales del FGFR3 influyen en una variedad de
eventos
celulares y procesos en
gran parte a través de inducir o reprimir la
expresión de genes en una celda de contexto
específico. Cuatro principales vías de
señalización han sido identificados hasta la fecha
para propagar las señales del FGFR3
:
STAT, MAPK, PLC-g, y la
PI3K-AKT (transductor de señales y activador de
transcripción 1, mitogen-activated proteína
quinasa, fosfolipasa C gamma, fosfato fosfatidilinositol-3 –
quiinasa-serina/treonina quinasa [proteína quinasa
B]
) con los 2 primeros que reciben la
mayoría de atención. La mayoría de las
vías de señalización se ilustra en la
Figura 2. Señales del
STAT1 son para inducir la expresión de
inhibidores mitóticos, como inhibidor de la CDK. Uso de
microarrays para evaluar los cambios en la expresión
génica en las células condrocíticas,
Dailey et al demostraron que señales
iniciadas FGFs en múltiples vías que resultan de la
inducción de las funciones
antiproliferativas y por la regulación del crecimiento de
la promoción de las
moléculas.

Dos vías de MAPK han
estado
implicados, las pruebas más sólidas provienen de
ratones transgénicos en los cuales la expresión
constitutiva de miembros activos de las 2
vías se destinó a los cartílagos, incluyendo
la placa de crecimiento del cartílago. Expresión de
MKK6 activado, que específicamente activa la vía
MAPK, inhibe la proliferación de condrocitos, en parte, a
través de la inducción del factor de
transcripción Sox 9
, la hipertrofia de
condrocitos también se inhibió en estos ratones
enanos. La expresión constitutivamente activa MEK1, que
específicamente activa la MAPK-vía
ERK
, elaboró un fenotipo similar enano, a
través de la inhibición de la diferenciación
del condrocito terminal sin efecto inhibitorio sobre la célula
en proliferación. Estas observaciones ponen de relieve la
importancia de la proliferación de ambos condrocitos y
terminales (hipertrófica) la diferenciación en el
crecimiento lineal del hueso y el papel central del FGFR3 en la
regulación negativa de estos eventos.

Signaling pathways and potential therapeutic strategies.

Figura
2.(Vías de señalización y
las posibles estrategias
terapéuticas. Señales del FGFR3 se propagan a
través de STAT1, ERK-MAPK, p38- MAPK y probablemente otras
vías que inhiben la proliferación de condorcitos en
la placa de crecimiento, después de la mitosis y síntesis
de la matriz
terminal (hipertrófico) diferenciación. El CNP-NPR
– B inhibe la vía MAPK. El Proyecto de
estrategias terapéuticas incluyen la inhibición
química de
la tirosina-quinasa del FGFR3, bloqueo de anticuerpos inducida
por ligandos del receptor de activación, y el mejoramiento
de señales del CNP-NPR-B.)

Es importante destacar que el FGFR3 es uno de los muchos
organismos reguladores fisiológicos que modulan el
crecimiento óseo lineal. Su función normal es como
un regulador negativo. Las mutaciones asociadas con la
acondroplasia y condiciones están relacionadas con el
pensamiento de
actuar a través de la exageración o la mejora de
esta función fisiológica normal en lugar de la
adquisición de nuevas funciones.

d) Consecuencias de las mutaciones

Proyecto de mecanismos mediante los cuales se llevan las
mutaciones de ganancia en función del FGFR3.
(Figura 3)

(A) Normalmente, el ligando induce la
dimerización de receptores de monómeros, que activa
la cinasa e inicia la propagación de señales del
FGFR3. El FGFR3 activado es dirigido y degradado por lisosomas
relativamente poco después de la
activación.

(B) Dímeros del FGFR3 se
estabilizan por mutación (flecha) en el dominio
transmembrana del receptor en la acondroplasia.

(C) Dímeros del FGFR3 son
inducidas por la formación del disulfuro de bonos en el
dominio extracelular proximal (flecha) en TDI.

(D) La quinasa es constitutivamente
activada por mutación en TDII (y, en menor medida, en
SADDAN e hipocondroplasia).

(E) La degradación Lisosomal se hace
más lenta en las 3 condiciones.

MB: membrana.

Proposed mechanisms by which mutations lead to gain of FGFR3 function.Figura
3

2.3.
SÍNTOMAS

A continuación se enumeran los síntomas
más comunes de la acondroplasia. Sin embargo, cada
niño puede experimentarlos de una forma diferente. Los
síntomas pueden incluir:

· Brazos y piernas cortos, con la parte superior
de los brazos más cortos que los antebrazos y los muslos
más cortos que la parte inferior de las
piernas.

· Cabeza de gran tamaño, frente prominente y
tabique nasal aplanado.

· Dientes mal alineados o montados.

· Parte baja de la columna vertebral curvada –
condición también denominada lordosis (o "corcova")
que puede ocasionar cifosis o la formación de una
pequeña corcova cerca de los hombros que generalmente
desaparece una vez que el niño comienza a
caminar.

· Conductos raquídeos pequeños
(huesos de la espalda) – puede provocar la compresión de
la médula espinal en la adolescencia.
En algunos casos, los niños con acondroplasia pueden
fallecer de manera repentina durante la infancia o en los
primeros años de la niñez mientras están
durmiendo como consecuencia de la compresión del extremo
superior de la médula espinal, lo cual afecta la respiración.

· Parte inferior de las piernas curvada.

· Pie plano,
corto y ancho.

· Espacio excesivo entre los dedos medio y anular
(también denominado mano tridente).

· Falta de tonicidad muscular y articulaciones
flojas.

· Infecciones frecuentes en el oído medio
que pueden provocar la pérdida de la
audición.

· Inteligencia normal.

· Retrasos en los avances principales del
desarrollo tales como caminar (que puede ocurrir entre los 18 y
24 meses en vez de darse alrededor del primer año de
edad).

Los síntomas de la acondroplasia pueden parecerse
a los de otras condiciones o problemas médicos. Siempre
consulte al médico de su hijo para el diagnóstico.

2.4.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El defecto óseo esencial es el bloqueo en la
producción de cartílago en las
epífisis de crecimiento (extremos
fértiles por los que crece el hueso)
que
afecta, fundamentalmente, a las piezas óseas que
incrementan su longitud de forma más rápida
(húmeros y fémures, sobre
todo).
Al igual que en otras displasias
óseas, la acondroplasia puede originar
problemas ortopédicos, alteraciones
extraesqueléticas, conflictos de
autoimagen y discapacidad
.

En la acondroplasia existe una desproporción
notable entre el tronco y las extremidades, que son muy cortas.
El cráneo es grande, con abombamiento de la frente y
aplanamiento de la parte media de la cara y de la raíz
nasal. Los miembros superiores, además del acortamiento
del brazo, presentan una imposibilidad para la extensión
completa del codo, y una mano característica
(en
tridente), con separación
típica entre el tercer y cuarto dedo. Los miembros
inferiores se disponen habitualmente en rotación externa.
A todos los niveles se aprecia una elasticidad
articular notoria (hiperlaxitud
articular).
La talla de nacimiento no difiere mucho
de los niños normales (42-52
cm.).

Inicialmente, el niño presenta un retraso en el
desarrollo motor debido a la
hiperlaxitud, la hipotonía (cierta debilidad
muscular transitoria)
y a los desequilibrios
esqueléticos. Consigue una marcha autónoma y eficaz
alrededor de los dos años.

Durante el desarrollo pueden aparecer complicaciones
vertebrales (estenosis de agujero occipital, cifosis
toracolumbar y estenosis de canal
sintomática)
y alteraciones en los miembros
inferiores (separación excesiva de las
rodillas o genu valgo, incurvación de la
tibia)
, que precisarán una atención
específica.

El aspecto del abdomen suele ser discretamente abombado
debido a la configuración característica del raquis
lumbar y de las caderas. Es habitual que presenten una curva del
raquis lumbar muy pronunciada
(hiperlordosis), que, en ocasiones,
obliga a provocar otra curva en sentido contrario
(cifosis) en el raquis dorsal
bajo.

La alineación de los ejes de las extremidades
inferiores puede estar alterada. Es más frecuente la
desviación con las rodillas separadas (genu
varo)
, aunque también se puede presentar el
genu valgo (rodillas juntas y pies
separados).

El desarrollo muscular suele ser abundante y
discretamente desproporcionado con el esqueleto, ya que
existirá un exceso de tejidos blandos
en relación a la longitud de los huesos, esto da lugar a
que se produzcan pliegues en los muslos y en los brazos,
especialmente en los obesos.

El desarrollo sexual es normal o temprano, y en muchas
ocasiones los genitales externos están aumentados de
tamaño.

Latalla al final del
crecimiento oscila entre 122-144 cm. Para el
varón y 117-137cm. para la
mujer.
Para monitorizar el crecimiento del
niño hay que recurrir a tablas específicas para
niños acondroplásicos.

En raras ocasiones el niño puede sufrir alteraciones
neurológicas que son secundarias:

– Hidrocefalia, que es rara y
se manifiesta por el crecimiento excesivo de la cabeza, dolor de
cabeza, somnolencia, vómitos y
rigidez de la pierna, comprensión de la médula
espinal en la unión entre el cráneo y la columna
cervical por estonosis del agujero occipital (también es
rara, y se caracteriza por alteraciones respiratorias,
hipotonía no corregida y reflejos de estiramiento muscular
exaltados).

-Estenosis de canal medular,
(frecuente y aparece habitualmente en el adulto, es
más frecuente en caso de angulación anormal de la
columna –cifosis toracolumbar-);
cursa con dolor
lumbar, con o sin extensión a los miembros inferiores,
debilidad de ciertos músculos y problemas de control de la
micción y defecación.

Ciertas alteraciones se presentan con frecuencia en
estos niños: rinitis serosa,
obstrucción de vías respiratorias superiores,
otitis media serosa, maloclusión dentaria con mordida
abierta y obesidad.

Estos problemas deben ser tratados
eficazmente para evitar las consecuencias
negativas
en el desarrollo del niño:
apnea del sueño, sordera de conducción,
artropatía temporo-mandibular y artrosis
precoz.

2.5.
DISCAPACIDADES

En ausencia de complicaciones, el acondroplásico puede
no presentar discapacidad significativa.

El niño acondroplásico
presenta un cierto retraso motor que se recupera
espontáneamente: la marcha al principio es ligeramente
oscilante, pero rápidamente el niño adquiere un
patrón de marcha seguro y eficaz.
El desarrollo muscular es adecuado y permite a estos niños
realizar la mayoría de las actividades de su
edad.

La presencia de alteraciones en la alineación de
los miembros inferiores puede determinar, no obstante, ciertas
dificultades funcionales al reducir la base de
sustentación del niño y empeorar el equilibrio,
originando de forma secundaria, una marcha más penosa y
con un gasto energético mayor.

En el adulto, la discapacidad
habitual es la secundaria a la estenosis de canal: el paciente
nota hormigueos y sensación de pesadez después de
un paseo prolongado; más adelante padece dolor en la parte
baja de la espalda y flojera en las piernas, con posibilidad de
caída. En casos muy avanzados, la parálisis es
permanente y se pierde el control vesical. El
acondroplásico debe estar alerta ante estos
síntomas y no demorar la consulta al
especialista.

La presencia de anomalías neurológicas
puede conducir al paciente a diferentes grados de
discapacidad:

· De la conducta
(hidrocefalia).

· De la
comunicación (sordera,
hidrocefalia).

· Del cuidado personal
(estenosis de canal lumbar).

· De la locomoción (estenosis de
agujero magno y de canal lumbar).

· Y de la destreza
(hidrocefalia).

Posibles discapacidades de los niños
acondroplásicos:

  1. El hipocrecimiento
    está desproporcionado, con extremidades
    relativamente cortas. Por ello, no pueden hacer palanca con el
    brazo, y la energía necesaria para llevar a cabo las
    tareas diarias es desproporcionadamente grande. La consecuencia
    es un cansancio rápido.
  2. Las extremidades relativamente cortas en
    combinación con un torso largo dificultan las tareas
    diarias tales como vestirse o realizar la higiene
    personal. En algunos casos los niños
    acondroplásicos no pueden alcanzar con sus brazos el
    orificio anal, y dependen de terceros para limpiarse. Ello se
    agrava por la limitación para estirar el brazo que se
    presenta en la articulación del codo.
  3. A causa de la malformación, las articulaciones
    de las rodillas son inestables. La inestabilidad de las
    articulaciones de las rodillas, y la carga anómala en la
    articulación tibiotarsiana,
    ocasionada por la posición arqueada de las piernas,
    originan dolores en las articulaciones, y una capacidad de
    carga inferior.
  4. Por causa del acortamiento del cuello del
    fémur, y una malformación de la cadera,
    ésta se arquea hacia delante cuando el afectado
    está de pie. Este síntoma es compensado por la
    hiperlordosis lumbar. Al contraer la
    musculatura de la espalda, el paciente evita caerse hacia
    delante. Como muy tarde, durante la pubertad, se
    hace evidente la sobrecarga crónica de la musculatura de
    la espalda en la mayoría de los pacientes en forma de
    fuertes dolores de espalda, que en algunos casos llevan a la
    incapacidad laboral.
  5. Como consecuencia de una alteración de
    crecimiento en la base del cráneo, se estrechan las
    vías nasales. Ello conduce a una rinitis crónica,
    llevando consigo vegetaciones adenoides, obstrucciones de
    respiración, y una otitis crónica, que a menudo
    ocasiona posteriormente sordera del oído
    medio.
  6. Las costillas cortas conducen a una capacidad
    pulmonar disminuida, con posteriores trastornos de numerosas
    funciones respiratorias.
  7. A causa del acortamiento de la base del
    cráneo, se estrechan las aberturas óseas que
    allí se encuentran. Ello afecta sobre todo al foramen
    occipital y los canales venosos. Sus consecuencias son: una
    limitación de la médula espinal a la altura de la
    medula oblonga; y una retención de la sangre en las
    venas que ocasiona una elevada presión
    interior del cráneo, formación de un
    hidrocefalus internus et externus.
  8. Las consecuencias de la respiración nasal
    obstruida y la limitación de la capacidad
    torácica son apneas centrales obstructivas, debidas a
    los cambios en el sistema nervioso
    central que en ocasiones causan la muerte del
    niño y requieren en cada caso una especial
    atención de las funciones respiratorias. Ello debe darse
    sobre todo en los casos de niños muy pequeños y
    recién nacidos.
  9. En la temprana infancia suele presentarse una
    hipotonía muscular de grado medio o superior. Por ello,
    el desarrollo motor temprano es más lento del
    habitual.
  10. Los niños acondroplásicos sudan
    más de lo habitual. Ello se debe, por un lado, al
    aumento del calor
    producido por el disminuido grado de acción de la musculatura, y, por otro
    lado, a la alteración del metabolismo,
    posiblemente en la cadena de respiración.
  11. En el caso de que los cuidados médicos y
    asistenciales sean insuficientes, pueden producirse
    complicaciones. La alteración de crecimiento de la
    columna vertebral y la hipotonía muscular, por ejemplo,
    pueden conducir a una cifosis torácica-lumbar seguida
    por una limitación del conducto vertebral y una
    compresión de la médula espinal. El
    hidrocéfalo puede alcanzar valores
    excesivos y hacer necesaria la operación denominada
    Shunt. A causa de la
    malformación de las extremidades y la carga
    anómala en las articulaciones pueden surgir artrosis
    prematuras. El parto de
    modo natural no es posible

2.6.
SUPERVISIÓN DE LA SALUD
EN
ACONDROPLÁSICOS HASTA ALCANZAR
LA EDAD ADULTA

2.6.1. Supervisión de salud entre 1 mes y un
año de vida:

a) Valorar el crecimiento en las
gráficas para acondroplásicos
(talla, perímetro craneal, velocidad de
crecimiento, segmentos).

b) Practicar exploración física
y estudios de laboratorio
adecuados.

c) Valorar el desarrollo motor y discutir la
psicomotricidad global.

d) Vigilar la cifosis
tóraco-lumbar. Durante el primer año de vida debe
evitarse que se sienten sin apoyo dorsal y que pendule la cabeza,
hasta que ellos la sostengan bien.

e) La rotación externa de
caderas es frecuente y suele desaparecer espontáneamente
cuando el niño empieza a llevar peso.

f) Vigilar el riesgo de otitis media
serosa o seromucosa persistente entre los 6 y los 12
meses.

g) Estudio del sueño si hay
signos de
compromiso respiratorio o signos de retraso del desarrollo
psicomotor.

2.6.2. Supervisión de salud entre 1 y 5
años:

a) Valorar peso, talla y perímetro
craneal en las gráficas adecuadas.

b) Vigilar cifosis tóraco-lumbar y el
desarrollo de la lordosis lumbar.

c) Valorar genu varo, tibias varas.

d) Vigilar las contracturas en flexión
de las caderas.

e) Valoración del lenguaje a los
2, 3, y 4 años.

f) Si sospecha obstrucción del
tracto respiratorio superior deberá practicarse estudio
del sueño y evaluación
de la función respiratoria.

2.6.3. Supervisión de salud entre 5 y 13
años:

a) Revisión anual
pediátrica (peso, talla, audición,
exploración neurológica, dentición,
etc.).

b) Valorar desarrollo escolar y
conductual.

c) Revisar lenguaje, socialización y capacidad de independencia
y autonomía.

d) Valoración ortopédica
(corrección actitud
postural, evitar deportes de colisión,
indicar actividades como natación y
bicicleta).

2.6.4. Supervisión de salud entre 13 y 21
años:

a) Continuar control de peso y talla.

b) Valorar la aparición de
síntomas de compresión neurológica.

c) Informar al adolescente acerca de la
acondroplasia (vocabulario, genética, etc.).

d) Controles por el odontólogo.

e) Ayudas para lograr independencia, planes
vocacionales, laborales y de futuro.

III.
CONCLUSIONES

3.1. La tirosina-quinasa
transmembrana
mediada por los receptores FGFR3 es
un importante regulador negativo del crecimiento óseo
lineal actuando principalmente a través de las
vías de señalización STAT1,
p38-MAPK, y ERK-MAPK
para inhibir la
proliferación y diferenciación terminal de los
condrocitos en la placa de crecimiento. Las mutaciones que
aumentan estas acciones
producen la acondroplasia de fenotipo clínico cualitativo;
el alcance de esta mejora se correlaciona con la gravedad de este
fenotipo. El acto a través de mutaciones o la
promoción de la estabilización de la
dimerización de receptores necesarios para la
activación, por activar directamente la actividad quinasa
a través de cambios conformacionales del receptor y de
ralentización de la degradación del receptor.
Varias estrategias se han propuesto
terapéuticamente para contrarrestar el aumento de la
señal del FGFR3 de salida, incluyendo
químicos inhibidores de tirosina-quinasa y el
bloqueo de anticuerpos, tanto selectiva para FGFR3 como la
activación de la vía CNP-NPR-B-GMPc
,
las cuales antagonizan las señales MAPK-ERK/p38 de abajo
del FGFR3. Las 3 estrategias han demostrado éxito
en células y sistemas de
cultivo de órganos, pero aún no en su totalidad los
ensayos con
animales, tal
vez porque tiene que ser dirigidas directamente a la placa de
crecimiento de los condrocitos para lograr el efecto
terapéutico cada vez más restringido a los
huesos.

3.2. La investigación sobre la acondroplasia y
mutaciones del FGFR3 ha estimulado mucho interés en la
biología
celular y molecular en lo normal y anormal del crecimiento
óseo lineal. De hecho, muchos nuevos genes cuyos productos
influyen en el crecimiento óseo se han descubierto en los
últimos años, al igual que las vías que
contribuyan a la regulación del crecimiento óseo.
La esperanza es que estos descubrimientos conduzcan a
nuevos, seguros y
eficaces terapias para los trastornos del crecimiento óseo
lineal dentro de los próximos
años.

IV.
BIBLIOGRAFÍA

4.1.
LLoyd H. Smith, Samuel O. Thier, Ubaldo Patrone.
Fisiopatología: Principios
biológicos de la enfermedad. 2da edición, ,
2004

4.2. Pfreundshuh, Michael
Pfreundschuh, Jürgen Schölmerich, Martin
Aepfelbacher.
Fisiopatologia y Bioquímica.Editorial
Elsevier – Health
Sciences Division
, 2002

4.3. Gunther Siegmund Stent,
Stent.
Gunther S., Richard
Calendar
. Genética
molecular.Editorial
Omega
, 1981

 

 

 

 

Autor:

Lenin Edimar Zavaleta Rodriguez

l_zavaleta29[arroba]hotmail.com

Universidad Nacional de
Trujillo

FACULTAD DE MEDICINA

ESCUELA DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE MORFOLOGÍA
HUMANA

SECCIÓN: EMBRIOLOGÍA

CURSO: MORFOLOGÍA INTEGRADA

ÁREA ACADÉMICA: EMBRIOLOGÍA

DOCENTE S:

Dr. Rodil Cruzalegui H.

Dr. Guillermo Fonseca

Dr. Javier Álvarez Carrillo

Dr. Luis Florián Zavaleta

FECHA: 21/07/08

TRUJILLO – PERÚ

2008

Partes: 1, 2
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