Genitales ambiguos (página 2)

Los aparatos urinario y genital se desarrollan a partir de los gononefrotomos, estructuras pares que se forman en el mesodermo intermedio, a ambos lados de la línea media. El origen común de ambos aparatos explica la existencia de alteraciones que comprometen en algunos casos tanto al desarrollo sexual como al del sistema urinario. Del gononefrotomo, sólo el mesonefros interviene en el desarrollo de estructuras del sistema genital. El mesodermo, recubierto por el epitelio

celómico, hace protrusión en la cavidad celómica del embrión formando las crestas urogenitales, que ulteriormente se dividen en crestas gonadales, medialmente, y crestas urinarias, lateralmente. Durante el período indiferenciado, las crestas gonadales de ambos sexos están constituidas por células mesenquimáticas, revestidas por epitelio celómico. Estos esbozos de las futuras gónadas son bipotenciales, es decir que podrán evolucionar hacia testículos o hacia ovarios según la constitución genética del individuo, dando origen a los componentes somáticos de las gónadas. Las células germinales se originan en tejidos extraembrionarios, en el saco vitelino, migrando entre la 5ª y 6ª semanas hacia las crestas gonadales.

En el mesonefros, existe además una estructura tubular que corre en sentido longitudinal al eje mayor del gononefrotomo: el conducto mesonéfrico de Wolff. Una invaginación del epitelio celómico sobre el borde lateral de cada cresta gonadal da origen al conducto paramesonéfrico de Müller, que queda incluido en el mesodermo mesonéfrico. Estos dos pares de conductos constituyen los esbozos de los genitales internos (Fig. 1); a diferencia de los esbozos gonadales, los conductos de Wolff y de Müller son unipo-tenciales, como veremos más adelante.

Figura 1. Esbozos gonadales y de los genitales internos de un embrión en el período indiferenciado del desarrollo sexual. Las gónadas no muestran particularidades de uno u otro sexo. En ambos sexos, se observa la coexistencia de los conductos de Müller y de Wolff. (Modificado de: Moore KL, Persaud TVN : Embriología clínica. México: McGraw-Hill Interamericana Editores, 1999).

Los órganos genitales externos se originan a partir de derivados de la cloaca y la membrana cloacal. El tabique uro-rectal divide a la cloaca en dos compartimientos: el seno urogenital, ventralmente, y el recto, dorsalmente. La membrana cloacal queda entonces dividida en membrana urogenital, por delante, y membrana anal, por detrás. El seno urogenital interviene en la formación de la vejiga y de la uretra, de la vagina y de la próstata.

La membrana urogenital evoluciona formando los pliegues urogenitales, bordeados externamente por los repliegues labioescrotales; en el extremo anterior de los mismos se forma una estructura medial impar: el tubérculo (Fig. 2). Los esbozos de los genitales externos son bipotenciales; su evolución en sentido masculino o femenino depende respectivamente de la presencia o ausencia de hormonas testiculares

Fig. 2. A. Embrión en el período indiferenciado del desarrollo de los genitales externos. B. Esquema de la diferenciación de los genitales externos en el sexo masculino. C. En el sexo femenino (Reproducido con permiso de: Doménech Mateu JM : Development of the genital tract. En: Textbook of intersexual states. Martínez Mora J., ed. Barcelona: Ediciones Doyma, 1994: 39-59).

2.1 DIFERENCIACIÓN SEXUAL DE LOS ESBOZOS DE LAS GÓNADAS Y DE LOS GENITALES:

A fines de la 7ª semana del desarrollo (considerada a partir de la fecha de última menstruación), en el individuo XY las crestas gonadales se diferencian formando los testículos fetales. Es posible observar la formación de cordones testiculares, futuros tubos seminíferos, formados por una población de células somáticas, las células de Sertoli, y una población de células germinales, origen de las futuras gametas. Algunos días más tarde comienzan a diferenciarse en el intersticio entre los cordones seminíferos las células de Leydig. La población de células germinales está formada por los gonocitos, que se multiplican y se diferencian a espermatogonias; éstas también de dividen por mitosis, pero no entran en meiosis hasta la pubertad.

Las gónadas de los fetos XX permanecen con un aspecto indiferenciado más tiempo. Las células germinales primitivas dan origen a las ovogonias, que proliferan por mitosis hasta el 4to mes. Algunas ovogonias situadas profundamente en el ovario fetal ingresan en meiosis a partir de la 13ª semana, formando los ovocitos primarios, que se rodean de las células somáticas del ovario, las células foliculares, que darán origen a las células de la granulosa.

Los ovocitos, rodeados de una capa de células foliculares planas, conforman los folículos primordiales; las células foliculares se hacen cúbicas y aumentan en número, conformando los folículos primarios. La meiosis avanza hasta el estado de diplotene, en el que se detiene poco antes del nacimiento, reiniciándose a la pubertad con cada ciclo ovárico.

Bajo la acción de los andrógenos testiculares, los conductos mesonéfricos de Wolff dan origen en el feto masculino a los epidídimos, conductos deferentes y vesículas seminales. En el sexo femenino, ante la ausencia de hormona anti-Mülleriana (AMH), los conductos paramesonéfricos de Müller forman las tubas uterinas, el útero y el tercio superior de la vagina. Los conductos de Wolff degeneran en el feto XX por falta de andrógenos, en tanto que los conductos de Müller regresan en el feto XY por acción de la AMH (Fig. 3).

La próstata se forma a partir del seno urogenital: el mesénquima induce la formación de conductos epiteliales originados en el endodermo del seno urogenital, y éstos últimos inducen la diferenciación de músculo liso a partir del tejido mesenquimático.

Fig. 3. Regulación hormonal de la diferenciación sexual fetal. El testículo fetal posee dos poblaciones celulares con función endocrina: las células de Leydig y las células de Sertoli. Las células de Leydig producen testosterona, que viriliza los conductos de Wolff al unirse a su receptor nuclear ; también masculiniza el seno urogenital y los genitales externos, luego de ser transformada por la 5_-reductasa en dihidrotestosterona (DHT), que se une al mismo receptor, pero con más afinidad. Por su parte, las células de Sertoli secretan hormona anti-Mülleriana (AMH) que provoca la regresión de los conductos de Müller, esbozos del útero, tubas uterinas y porción superior de la vagina, al unirse a su receptor de membrana.

2.2. DETERMINACIÓN SEXUAL: MECANISMOS MOLECULARES DEL DESARROLLO TESTICULAR

Como es conocido, el sexo del embrión queda determinado en el momento de la unión del óvulo (que aporta un cromosoma X) con el espermatozoide (que puede aportar un cromosoma X o un Y). Desde hace varias décadas se sabe que es la presencia de un cromosoma Y el factor determinante en el desarrollo sexual de la gónada fetal, sin que el número de cromosomas X tenga trascendencia alguna (Grumbach & Conte, 1998). El producto del gen SRY (Sex-determining Region Y-chromosome), presente en el brazo corto del cromosoma Y, induce una proliferación del epitelio celómico de las crestas gonadales en los fetos de sexo masculino (Schmahl et al., 2000) y de la migración de células mesonéfricas hacia la cresta gonadal (Capel, 2000) (Fig. 4).

Entre dichas células mesonéfricas, se encuentran los precursores de células de Leydig, de vasos sanguíneos y de otros elementos del tejido intersticial del testículo, así como de las células mioideas peritubulares. La presencia de éstas últimas parece ser determinante para que las futuras células de Sertoli, provenientes al menos en parte del epitelio celómico, se organicen junto con las células germinales provenientes del saco vitelino, formando estructuras cordonales (Fig. 6).

La interacción entre las células mesonéfricas y las células del epitelio celómico provocaría la diferenciación de las últimas hacia células de Sertoli (Capel, 2000), las cuales comenzarían a mostrar un patrón de expresión específico, caracterizado por un aumento de SOX9 (otra proteína de la familia de SRY) y de AMH, conjuntamente con una disminución de DAX1 (Swain & Lovell-Badge, 1999).

Fig. 4. Desarrollo temprano de las gónadas en el embrión de ratón XY. En el embrión de 8 somitas (período indiferenciado del desarrollo sexual), la cresta gonadal está formada por mesodermo mesonéfrico recubierto por epitelio celómico. En el día 11 de vida embrionaria (15 somitas), la expresión de SRY en el epitelio celómico se acompaña de una proliferación celular. Células del epitelio celómico, que luego darán origen a células de Sertoli, producen señales (flechas enteras) que provocan la migración de células del mesonefros hacia el epitelio celómico engrosado, originando células de Leydig, vasos sanguíneos y células mioides peritubulares (flechas punteadas). La interacción entre las células mioides y las células del epitelio celómico, juntamente con las células germinales que migran desde el saco vitelino, induce la formación de los cordones seminíferos: se diferencian así las células de Sertoli, que comienzan a producir proteínas específicas, como SOX9 y AMH. (Reproducido de: CAPEL, B. The battle of the sexes. Mech. Dev. 92:89-103, 2000).

Si bien no se conocen con precisión los mecanismos moleculares por los cuales actúa SRY, existen evidencias experimentales que SRY y DAX1, cuyo gen se encuentra en el cromosoma X, interactúan en períodos tempranos del desarrollo de las crestas gonadales (Swain et al., 1998). En el individuo XY, existe un solo alelo del gen SRY y un solo alelo del gen DAX1: se entiende entonces que hay una sola "dosis" de proteína SRY y una "dosis" de proteína DAX1. En esas condiciones, SRY parece ser predominante y permitir la diferenciación testicular con la consiguiente expresión de genes típicamente testiculares, como SOX9 y AMH (Fig. 5) (McElreavy et al. 1993; Swain et al., 1998). En ciertas condiciones anormales, la existencia de 2 dosis activas de DAX1 parece ser responsable de niveles elevados de DAX1 que impedirían el desarrollo testicular (Swain et al., 1998; Goodfellow & Camerino, 1999).

No sólo los niveles de SRY, sino también su cronología de su expresión es importante: un retraso en la expresión de SRY permitiría una acción anti-testicular de DAX1, resultando en la formación de ovotestes o de gónadas disgenéticas (Nagamine et al., 1999). SRY no es el único gen responsable del desarrollo testicular: otros genes autosómicos también están involucrados en el normal desarrollo de la gónada masculina, aunque sus funciones deben aún ser develadas (Katoh-Fukui et al., 1998; Raymond et al., 1999; De Grandi et al. 2000; Grimmond et al. 2000).

Fig. 5. Hipótesis sobre los mecanismos moleculares involucrados en la determinación testicular (ver McELREAVEY, K. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:3368-72, 1993 ; y GOODFELLOW, P.N. & CAMERINO, G. Cell. Mol. Life. Sci. 55:857-63, 1999). 1. En el feto XX normal y en el feto XY con una mutación o deleción de SRY, los factores anti-testiculares (quizás DAX1) inhiben el desarrollo testicular. 2. En el feto XY normal, SRY contrarresta la acción de los factores anti-testiculares, permitiendo que las gónadas se desarrollen en sentido testicular y expresen genes como SOX9 y AMH, específicos de la gónada masculina. 3. En fetos XY con una doble dosis de DAX1, una sola dosis de SRY no puede contrarrestar el efecto antitesticular de dos dosis de DAX1. 4. En el feto XX con una alteración en los genes antitesticulares, las gónadas se desarrollan en sentido testicular aún en ausencia de SRY : sería el caso de los varones XX sin SRY, aunque esta hipótesis necesita ser confirmada.

En individuos XX, la ausencia de SRY resulta en un aumento de los niveles de DAX1 en la gónada, que se diferencia en sentido ovárico. Sin embargo, DAX1 no parece esencial para el desarrollo del ovario: ratones XX con una invalidación o "knock-out" de DAX1 presentan ovarios (Yu et al., 1998). Lamentablemente, es muy poco lo que se conoce en cuanto a los mecanismos involucrados en el desarrollo ovárico, lo cual ha llevado a decir clásicamente que la sola ausencia de SRY resulta en el desarrollo del ovario. Si bien la ausencia de SRY es imperativa para que ocurra el desarrollo ovárico, parece lógico imaginar que deba existir además una correcta expresión de genes "pro-ováricos", hasta hoy desconocidos. Uno de los pocos puntos bien definidos es que, contrariamente a lo que ocurre en el testículo, la presencia de células germinales es esencial para el mantenimiento y desarrollo de la gónada femenina; por consiguiente las moléculas involucradas en la proliferación, el mantenimiento y la apoptosis de ovogonias y ovocitos durante la vida fetal están involucradas -indirectamente- en el desarrollo del ovario (Packer et al., 1994; McLaren 1994; Parr & McMahon 1998; Vainio et al., 1999).

2.3. DIFERENCIACIÓN SEXUAL: LA IMPORTANCIA DE LAS HORMONAS TESTICULARES

La diferenciación de los esbozos de los órganos genitales internos y externos en sentido masculino o femenino depende de la presencia o ausencia de las hormonas testiculares. La importancia determinante que adquiere entonces el testículo en el resto de la diferenciación sexual fetal ha llevado al nacimiento de la expresión "determinación sexual" para describir a la diferenciación gonadal a partir de las crestas gonadales, usándose la expresión "diferenciación sexual" para describir principalmente a la evolución que siguen los órganos genitales (Goodfellow & Lovell-Badge 1993).

Inmediatamente después de formarse los cordones testiculares, las células de Sertoli fetales secretan hormona anti-Mülleriana (AMH), también conocida como sustancia inhibidora mülleriana (MIS). La AMH es una glicoproteína que se une a un receptor de membrana presente en las células mesenquimáticas que rodean al epitelio de los conductos de Müller (Josso et al., 1997), induciendo apoptosis y transformación epitelio-mesenquimatosa con la consiguiente regresión de los conductos de Müller (Allard et al., 2000). En el sexo femenino, ante la falta de AMH, los conductos de Müller dan origen a las tubas, el útero y el tercio superior de la vagina (Fig. 3). La ventana de acción de la AMH es muy corta: la secreción testicular de AMH comienza a fines de la 7ª. semana, y los conductos de Müller se hacen refractarios a su acción luego de la 10ª semana, de lo cual se desprende la importancia del patrón temporal de expresión de la AMH.

A partir de la 8ª. semana, las células de Leydig producen andrógenos, responsables de la estabilización de los conductos de Wolff y de su diferenciación en epidídimo, conducto deferente y vesículas seminales, así como de la masculinización del seno urogenital y de los genitales externos (Figura 3).

Los andrógenos son hormonas esteroideas sintetizadas a partir del colesterol a través de una larga cadena de reacciones enzimáticas (Forest, 1994). La diferenciación de las células de Leydig, su proliferación y su actividad esteroidogénica dependen del estímulo gonadotrófico proporcionado por la gonadotrofina coriónica humana (hCG) en los primeros seis meses de vida intrauterina y de la hormona luteinizante (LH) hipofisaria en el último trimestre. Tanto la hCG como la LH se unen a un mismo receptor de membrana presente en las células de Leydig, responsable de transducir la señal (Fig. 6).

Fig. 6. Desde su formación, el trofoblasto secreta gonadotrofina coriónica humana (hCG), formada por dos subunidades: la subunidad beta es idéntica a la de la hormona luteinizante (LH) hipofisaria; la subunidad alfa es apenas diferente. La hCG se une al receptor de LH/hCG presente en las células del intersticio testicular a partir de la 8a. semana, induciendo su diferenciación en células de Leydig, su proliferación y su producción de hormonas esteroides (andrógenos). El sistema hipotálamo-hipofisario se desarrolla algunas semanas más tarde. La importancia de la LH crece en el último trimestre de la vida intraauterina, cuando la producción de hCG placentaria cesa progresivamente.

Los conductos de Wolff expresan el receptor de los andrógenos, receptor nuclear con actividad de factor transcripcional. Al unirse la testosterona a su receptor, se induce la diferenciación del gonaducto en sentido masculino. En el seno urogenital y los esbozos de los genitales externos, la testosterona es transformada en dihidrotestosterona (DHT) por la enzima 5a-reductasa. La DHT tiene una afinidad 20 veces mayor que la testosterona por el receptor de andrógenos, por lo cual su efecto masculinizante es mucho más potente.

En el sexo femenino, la falta de andrógenos resulta en una regresión de los conductos de Wolff y en una feminización de los genitales externos (Figura 5). Sin embargo, un exceso anormal de andrógenos durante la vida fetal puede provocar una virilización de fetos XX, tal como ocurre en la hiperplasia suprarrenal congénita, la causa más frecuente de anomalías del desarrollo sexual fetal (Grumbach & Conte, 1998). La acción estrogénica no juega ningún rol en la morfogénesis temprana de los genitales en el sexo femenino, tal como lo demuestran mutaciones en los receptores de estrógenos (Couse & Korach, 1999). En cambio, los estrógenos son indispensables hormonas tróficas en el desarrollo del útero durante la pubertad.

2.4. DIFERENCIACIÓN SEXUAL INDEPENDIENTE DE HORMONAS

Los eventos morfogenéticos de la embriogénesis temprana que dan origen a los esbozos de las gónadas y de los órganos genitales son independientes de factores hormonales y no muestran -a la inversa de lo que hemos visto hasta ahora- ningún dimorfismo sexual. Es fácil comprender que para que las gónadas se diferencien, las crestas gonadales -y por consiguiente, el mesodermo intermedio- debieron desarrollarse normalmente. En los últimos años se han ido descubriendo una serie de factores, que incluye a factores de crecimiento y transformación así como a receptores, involucrados en la morfogénesis temprana de los esbozos gonadales y genitales (Swain & Lovell-Badge 1999; Capel 2000). Puesto que la mayoría de estos factores son ubicuos (por ejemplo: Lhx9 y Emx2, ver Fig. 7), con funciones en diversos tejidos embrionarios, mutaciones en los mismos suelen ser letales.

Fig. 7. Moléculas involucradas en la determinación y diferenciación sexual. En la embriogénesis temprana, factores como Lim1, Lhx9 y Emx2, entre otros, son esenciales para el desarrollo del mesodermo mesonéfrico; luego factores un poco más específicos, como WT1 y SF1, estabilizan las crestas urogenitales. Hacia el día 11 en el ratón (equivalente aproximadamente a la 7a. semana en el humano), SRY y DAX1 ejercen efectos opuestos en la determinación del sexo gonadal. Cuando ambos están presentes en cantidades similares, SRY prevalece, la cresta gonadal toma el camino testicular, SOX9 aumenta su expresión y DAX1 disminuye. En el testículo diversas moléculas intervienen regulando la producción de las hormonas AMH y testosterona. Si, en el momento de la determinación gonadal, SRY está ausente, la cresta gonadal toma el camino ovárico, aunque no se conoce aún cuáles son los genes que la inducen. DAX1 aumenta su expresión y SOX9 disminuye. Para que el ovario siga su desarrollo, es indispensable que las células germinales estén presentes, lo cual depende de diversos factores, como SCF, c-kit y Wnt-4, entre otros.

Sin embargo, otros morfógenos son más específicos de los esbozos urogenitales, por ejemplo WT1 y SF1, que intervienen en la estabilización de las crestas génito-urinarias (Capel, 2000) (Fig. 7), Hoxa-13 (Warot et al., 1997) y Wnt-7a (Vainio et al., 1999), que participan en el desarrollo de los conductos de Wolff o de Müller, y Hox4 (Dolle et al., 1991), con funciones en el desarrollo del tubérculo genital. Estos factores se expresan en ambos sexos durante el período indiferenciado, induciendo la formación de estructuras básicas que podrán eventualmente estar sometidas a la acción de las hormonas gonadales más tarde en el desarrollo.

3. Clasificación de las anormalidades intersexuales

3.1. Peudohermafroditismo masculino

El pseudohermafroditismo masculino (PHM) es un estado intersexual en el cual los portadores muestran un sexo genético y gonadal masculino, aunque los genitales externos son femeninos. El síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA) constituye la forma principal de PHM y se caracteriza por la falta de respuesta de los órganos blanco (insensibilidad periférica) a la acción de los andrógenos. Se revisa de la literatura a propósito de un caso en un hospital de Lima-Perú.

3.1.1 CASO CLÍNICO

Paciente de 23 años, natural y procedente de Lima, con antecedente de hernioplastia inguinal a los 10 años de edad en un hospital de Tarapoto. Ante la ausencia de menarquia se le realizó ecografías abdominales a los 12 y 13 años, en las que no se visualizó útero ni anexos. Hacia los 15 años se le realizó una laparoscopia exploratoria en la que se confirmó la ausencia de genitales internos femeninos. Fue atendida en el Servicio de

Urología del Hospital Nacional Arzobispo Loayza de Lima, en el 2004 (23 años de edad),

y se decidió realizar una laparotomía exploratoria. El examen físico mostró a una paciente fenotípicamente femenina, con desarrollo sexual M4, VP1, aréolas hipopigmentadas, vagina corta de 2 cm largo que terminaba en un fondo de saco ciego tabicado con hipertrofia del clítoris. Los exámenes auxiliares evidenciaron: cromatina sexual 1%; cariotipo: 46 XY; LH 23,2 mU/mL (normal: 4-20 mU/mL), FSH 18,4 mU/ml (normal: 5-20 mU/mL), estradiol 29,1 pg/mL, progesterona < 0,20 ng/mL (normal:2,5-28 pg/mL), testosterona libre 10,5 pg/mL (normal: 3-18 pg/ml). En la ecografía transabdominal: útero y anexos ausentes, quiste de 24 x 17 mm en región inguinal derecha. La densitometría ósea mostró los siguientes Tscore y Z score: Columna lumbar, L1-L4: –1,5 y –1,2; cuello femoral dual, 0,0 y 0,1; radio ultradistal, –0,9 y –0,9.

Ausencia de Caracteres Sexuales Secundarios

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Hipertrofia del Clítoris

El síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA) fue descrito por primera vez en 1817 cuando en la autopsia de una mujer con amenorrea primaria se encontró testículos intraabdominales. Años más tarde, en 1953, Morris reportó 82 casos del síndrome al que denominó feminización testicular. La incidencia actual es de 1:20 000 a 64 000 varones nacidos vivos, con una expresión fenotípica muy variable que va desde la forma completa (SIAC) hasta la parcial (SIAP), que se ve en pacientes con fenotipo masculino y cuya única manifestación es la azoospermia.

En 50-70% de los pacientes con PHM, el diagnóstico puede ser muy evidente, pues presentan cariotipo 46XY con genitales externos femeninos aunque debe descartarse otras causas como disgenesia gonadal, hipoplasia de células de Leydig y defectos en la biosíntesis enzimática de andrógenos (déficit de 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa, déficit de 17a-hidroxilasa, déficit de 17-cetoesteroide reductasa y de 5a-reductasa)

Este trastorno ocurre por una mutación en el gen codificador del receptor intracelular de andrógenos (RA) que se localiza en el cromosoma X. Las mutaciones pueden alterar la afinidad para ligar el andrógeno y la especificidad con otras hormonas esteroides, produciendo pérdida total de la función y la necesidad de concentraciones más altas de andrógenos. Las mutaciones son en su mayoría puntuales (82%), aunque pueden ocurrir deleciones parciales (4%) y completas (1%). Hasta el momento se han descrito 300 mutaciones mas no existe una correlación directa entre la mutación, el fenotipo y la alteración funcional.

Dado que el SIA es un trastorno de carácter recesivo ligado a X, en el hombre un solo alelo produce un fenotipo alterado. Las mujeres portadoras tienen un fenotipo normal aunque se ha visto algún tipo de retraso puberal, disminución del vello púbico y axilar.

Generalmente hay historia familiar de amenorrea o infertilidad, que se asocia en 64% con SIAC y 18% con SIAP. Clínicamente, la hernia inguinal está presente en 90% de las niñas con SIAC –unilateral, en el 31%,y bilateral, 59%–y sólo 12% en las niñas con SIAP. Se encuentra uno o dos testículos palpables en aproximadamente 80% de los casos con estudio histológico concordante. La alta incidencia de hernia inguinal en el síndrome amerita el pedido de cariotipo en las niñas. En la pubertad, la amenorrea primaria es la presentación más común, con masas labiales o inguinales presentes; genitales femeninos internos ausentes o diminutos; un tercio tiene remanentes de ductos mullerianos; y, ocasionalmente, se halla vestigios del de Wölff.

El desarrollo mamario es aparentemente normal, pero con poco desarrollo de la areola y el pezón, ausencia de pubarquia o axilarquia. La ausencia de menarquia constituye el principal motivo de consulta, tal como nuestra paciente. Después de la disgenesia gonadal y de la agenesia mullerianas, la insensibilidad periférica a los andrógenos (IPA) es la tercera causa de amenorrea primaria. Los genitales externos se presentan de aspecto normal, aunque los labios menores pueden encontrarse poco desarrollados y la vagina se muestra corta y finaliza en fondo de saco ciego con ausencia del tercio superior aunque en algunos casos la vagina tiene uno o dos centímetros de longitud o puede ser simplemente un hoyuelo.

Los criterios para el diagnóstico son: hábito femenino con depósitos grasos femeninos normales, desarrollo mamario normal, ausencia de vello púbico y axilar, genitales externos femeninos con labios menores poco desarrollados, clítoris normal o pequeño y vagina "pequeña", ausencia de genitales internos femeninos, gónadas con túbulos seminíferos sin espermatogénesis y estudio hormonal que sugiera la presencia de testículos.

Las características semiológicas mostradas por la paciente se encuentran en concordancia con la literatura como propias del SIA variedad completa. La paciente se identificaba con el género femenino y presentaba un desarrollo mamario normal. Mediante ecografía se evaluaron los riñones, que se encontraron ecográficamente normales y la pelvis, donde no se observó útero ni ovarios.

El diagnóstico del SIAP es más complejo por su variedad fenotípica amplia. En la forma leve se ve un varón normal con infertilidad por oligospermia severa o azoospermia. La moderada se presenta en un varón mal virilizado con genitales pequeños, ginecomastia pospuberal y disminución de los caracteres sexuales secundarios (barba y vello corporal). Las formas severas presentan hipospadias y criptorquidia hasta el síndrome de Reifenstein con genitales internos masculinos. El diagnóstico prenatal con ADN trofoblástico se recomienda en pacientes con historia familiar. En la infancia, si se sospecha el diagnóstico, debe realizarse un cariotipo.

El estudio del RA por ADN recombinante puede mostrar los defectos moleculares y el grado de disfunción que puede ser variable y no se correlaciona necesariamente con el fenotipo genital en la insensibilidad parcial. En pocos casos hay ausencia completa del receptor que se asocia con la insensibilidad completa

Estudios como el cariotipo, la ecografía abdominopélvica y los niveles séricos de FSH y LH, de testosterona y estradiol, y las pruebas de estimulación complementan la sospecha diagnóstica, con lo que se puede hacer un adecuado manejo.

El estudio hormonal varía con la edad. En los prepuberales con SIAC, la LH y la testosterona están en rangos normales; en los postpuberales con testículosin situpuede haber LH elevada con niveles normales o elevados de testosterona y estradiol normal para varones. En los casos de SIAP los niveles hormonales son normales, en algunos casos están elevados por falta de retroalimentación. La hormona antimulleriana muestra la función de las células de Sertoli lo que podría ser útil como prueba de la existencia de tejido testicular. La medición de la SHBG (hormona ligante de esteroides sexuales) refleja la funcionalidad del receptor androgénico al administrar un esteroide anabólico para evaluar su generación in vivo. El tratamiento en el SIAC comprende la asignación femenina fenotípica, con la comprensión y aprobación de los padres; la orquiectomía que podría ser temprana, favorable por la corrección de la hernia y porque que evita la malignización testicular (aunque no se ha visto en la prepubertad); o puberal, para favorecer los cambios del tejido mamario por la conversión de testosterona a estrógeno y prevenir la desmineralización ósea durante la infancia.

La orquiectomía tardía tiene los inconvenientes de la persistencia incómoda o dolorosa de la hernia o los testículos y la aparición de problemas psicológicos de adaptación y de identidad al enfrentar el diagnóstico. Por otro lado, hay procedimientos de cirugía plástica que alargan la vagina usando injertos de piel, secciones de intestino, etc. Estos métodos tienen inconvenientes, y sólo deben ser usados cuando los procedimientos menos invasivos no hayan dado resultado. La vaginoplastia en la infancia tiene normalmente poco éxito y no debe ser practicada. Después de la orquiectomía debe iniciarse reemplazo hormonal con dosis inicialmente bajas de estrógenos y posteriormente progestágenos con el fin de prevenir la osteoporosis o mejorar la osteopenia.

El tratamiento del SIAP es más complejo ya que depende del fenotipo y de la respuesta de los tejidos al estímulo androgénico, según lo cual se hace la asignación. En los varones postpuberales se debe manejar la infertilidad y vigilar los testículos ya que tienen una incidencia tumoral similar a la del testículo criptorquídico. El apoyo psicológico es indispensable para el paciente y su familia para conseguir la aceptación de esta patología y lograr una mejor calidad de vida. Finalmente, el síndrome de insensibilidad periférica a los andrógenos, representa la primera causa de pseudohermafroditismo masculino, se hereda en forma recesiva, ligada al cromosoma X y debe sospecharse en una niña con hernia inguinal, una paciente con amenorrea primaria y ausencia de útero o en una paciente con ausencia de vello corporal.

Pacientes con cariotipo 46 XY con deficiente masculinización de genitales externos que puede deberse a 4 causas:

a) Producción inadecuada de testosterona.

Fenotipo usual es el de un RN de término con criptorquidea bilateral y micropene menor de 1.9 cm.

b) Defectos en la síntesis de testosterona

Pueden existir al menos cinco deficiencias enzimáticas hereditarias en la síntesis de la testosterona .Estas incluyen la 20,22 desmolasa, la 3ß deshidrogenasa hidroxiesteroide, la 17 hidroxilasa, la 17,20 desmolasa, y la 17 beta ketoesteroide reductasa

c) Deficiencia de Alfa 5 Reductasa.

Es un tipo del llamado "pseudohermafroditismo masculino". Esto provoca que la testosterona no pueda convertirse en dihidrotestosterona, por déficit de la 5- alpha- reductasa. Así aunque la persona tenga cromosomas XY (masculinos) sus genitales externos parecen femeninos, por eso suelen ser criados como mujeres; sin embargo, en la pubertad no pueden eludir que se sientan varones. En estos casos se sugiere ayudarlos a que cambien de sexo, incluso legalmente.

d) Resistencia a testosterona por falla de receptores

Generalmente es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X.- Los testículos son normales y los pacientes son estériles • 90% de los pacientes tienen resistencia total y presentan genitales externos femeninos normales y criptorquidea (testículo feminizante). Estos pacientes no presentan genitales ambiguos • 10% de los pacientes tienen resistencia parcial produciéndose cierta masculinización de genitales externos con aspecto de genitales ambiguos y descenso testicular parcial

3.2. Hermafroditismo verdadero

El Hermafroditismo verdadero es una rara forma de intersexualidad en humanos, y el término es aplicado en aquellos individuos en los cuales ambos; tejido ovárico y testicular se encuentran bien desarrollados. Este puede ser unilateral en la misma gónada, o en sitios opuestos y combinaciones de estas. Ovotestis de un lado y testículo u ovario en otro.

El diagnóstico diferencial entre estas condiciones tiene importantes implicaciones clínicas para la asignación de sexo y más aún, una temprana gonadectomía en pacientes con Disgenesia Gonadal Mixta, es necesaria para prevenir el desarrollo de tumores malignos de células germinales. Sin embargo estas formas de intersexualidad es a veces dificultosa de determinar, sin conocimiento de hallazgos histológicos normales, en la gónadas de recién nacidos y chicos jóvenes. En niños jóvenes los rasgos histológicos a las gónadas permanece relativamente sin cambios y ellos pueden ser de ayuda para interpretación de diferencias histológicas entre estas patologías.

3.2.1 Caso

Recién nacido que ingresada a consulta en Junio de 2002, en el "Hospital del Niño" Lima, para recibir asesoramiento y consejo genético por presentar genitales ambiguos. Se trata de la última hija de una hermandad de 5 y de una pareja sana aparentemente no consanguínea. Padre de 27 años y madre de 28 años. No se registran antecedentes familiares relativos a trastornos genéticos. El embarazo normal, controlado, que cursó con metrorragia en el último mes y con infección urinaria en el 8º. El nacimiento se realizó por cesárea por la falta de dilatación y contracciones, a los nueve meses de la gestación.

El peso de recién nacido fue de 3.320 g, la talla de 42 cm. y PC de 35 cm. Se detectó orificio compatible con hipospadia. y al examen físico se observaba genitales ambiguos, caracterizados por hipertrofia de clítoris, orificio en introito compatible con hipospadia y piel arrugada e hiperpigmentada con aspecto de bolsas hipoplásicas, no palpándose testículos en el interior de las mismas.

3.2.1.1. ESTUDIO GENÉTICO:

Se realizó cultivo linfocitos de sangre periférica en medio RPMI GIBCO estimulados con PHA. Bandeo GTG y bandeo GBG (bandas C). Se detectaron dos líneas celulares, 46,XX y 46, XY, en el 40% y en el 60% respectivamente de las metafases analizadas.

3.2.1.2. ESTUDIO HISTOLÓGICO:

A) En el tejido rotulado como ovario derecho: se observaba tejido fibroso conectivo alternando estroma ovárico de tipo fusiforme incluyendo numerosas estructuras compuestas por ovocitos, rodeados por una capa única de células aplanada (foliculares) constituyendo folículos ováricos primarios, constituyendo tejido ovárico.

B) Tejido rotulado como ovario izquierdo: presentando sectores de tejido fibro-conectivo con estructuras celulares incluyendo folículos ováricos de tipo primario combinado con sectores tubulares inmaduros de tipo túbulos seminíferos de tipo sólido, incluyendo células de Sertoli fetales y células germinales primitivas. Las células de Sertoli tienen núcleos regulares redondos u ovales y nucleolos inaparentes. El estroma incluye tejido conjuntivo, vasos sanguíneos, linfáticos y nervios constituyendo tejido testicular formado principalmente por células germinales indiferenciadas.

C) Tejido rotulado como Ovario izquierdo: que presenta tejido fibro-conectivo y tejido de tipo testicular con túbulos seminíferos, con luces ocupadas por material proteináceo.

D) Tejido rotulado como testículo derecho y testículo izquierdo (remanentes) que se describen en conjunto por presenta similares caracteres histológicos. Observándose un tejidos lo conectivo báscula visado, no observándose estructuras de tipo tunos tiene ni menos, presentando en sectores luces que parecen pertenecer a estructura de tipo conducto deferente.

Estos pacientes presentan folículos ováricos y túbulos seminíferos. Puede haber testículo en un lado y ovario en el otro, 2 ovotestes, o una gónada normal en un lado y 1 ovotestes al otro . El cariotipo es 46 XX. El factor Y determinante que se ubica en el brazo corto del cromosoma Y, se piensa que está translocado en el cromosoma X explicando la diferenciación testicular.La asimetría de esta anormalidad no tiene aún explicación. Los pacientes con un pene pequeño se les asignan sexo femenino y si es de tamaño normal para asignar sexo masculino, se extirpan estructuras de Müller y ovario, se repara la hipospadia y se inserta prótesis testicular.

3.3. Disgenesia gonadal mixta

Se define como la presencia de gónadas disgenéticas, presencia de las estructuras de Müller, gónadas asimétricas y generalmente mosaicismo del cariotipo, 45X/46XY, aunque en ocasiones el cariotipo es 46XY. Como los testículos no se desarrollan en forma adecuada se produce escasa cantidad de testosterona y de sustancia inhibidora de los conductos de Müller, por lo que se produce masculinización deficiente y persistencia de los conductos de Müller. Las gónadas disgenéticas tienen tendencia a la malignización.

Debe asignarse sexo femenino, se extirpan las gónadas y se realiza reconstrucción perineal, indicándose en la adolescencia terapia de reemplazo con estrógenos y progesterona. Si los pacientes ya han asumido el rol masculino, se le repara la hipospadia , vigilando cuidadosa y repetidamente la gónada para pesquisar el desarrollo de un tumor, y después de la segunda década se extirpa la gónada, se coloca prótesis testicular e indica reemplazo hormonal androgénico.

Básicamente es un término que incluye diversas patologías en las que el desarrollo de la gónada fetal es anormal. Entre ellas, Síndrome de Turner (ST) y sus variantes, la disgenesia gonadal pura (DGP) 46XX o 46XY, DGM y el hermafroditismo verdadero.

De todos los pacientes diagnosticados con ST el 50 % tienen cariotipo 45XO, 30 % a 40 % de los pacientes tienen mosaicismo con una línea celular normal, 10 % a 15 % de estos casos son 45X0/46XX, y 2 % a 5 % son 45X0/46XY. En este último grupo es importante establecer el diagnóstico diferencial con la disgenesia gonadal mixta.

En el 10 % a 20 % restante, ocurre una reorganización estructural del cromosoma X, más comúnmente isocromosoma X que consiste en la duplicación de un brazo del cromosoma X, con pérdida del otro brazo.

Las características fenotípicas del ST incluyen en cara: paladar hendido, micrognatia, epicanto, implantación baja de las orejas, puede haber estrabismo. Cuello corto, de forma alada, implantación baja de la raíz del cabello. A nivel esquelético: pterigium colli, cúbitus valgus, acortamiento del metatarso y metacarpo, deformidad en bayoneta, displasia ungueal. También puede observarse tórax "en escudo", hipoplasia de areolas mamarias. Puede acompañarse de alteraciones cardiovasculares como coartación aórtica, estenosis aórtica y tricuspídea, alteraciones renales como duplicación del sistema renal, riñones en herradura, aplasia renal bilateral, entre otras.

Durante el nacimiento muchos de estos estigmas están ausentes y solo puede sospecharse el ST por la aparición de linfedema en las extremidades inferiores o en el dorso de manos y pies que puede detectarse en el 30 % de los casos. El linfedema ocurre por hipoplasia del drenaje linfático, el cual cede con la edad, pero puede reaparecer con la terapia hormonal sustitutiva.

Un 10 % de las pacientes pueden llegar a la edad adulta sin el diagnóstico, y debe sospecharse en aquellas con pubertad espontánea, amenorrea secundaria e infertilidad.

Los problemas médicos asociados más comunes incluyen: enfermedad cardiovascular, osteoporosis y otros desórdenes endocrinos como enfermedad tiroidea autoinmune (tiroiditis linfocítica crónica), de 25 % a 30 % de las adultas con ST son hipotiroideas, y más del 50 % presentan anticuerpos antitiroideos positivos. Se describe además, tirotoxicosis, pero no se asocia a un aumento en la incidencia de enfermedad de Graves; y alteraciones gastrointestinales como: colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn y alteraciones músculoesqueléticas como: atrofia muscular.

Aproximadamente el 6 % de las mujeres con ST tienen un mosaicismo 45X0/46XY, sólo en estos casos está indicada la gonadectomía profiláctica por el riesgo de transformación neoplásica.

Aunque la frecuencia de gonadoblastoma es baja en pacientes con fenotipo y cariotipo de ST, se recomienda la búsqueda de material del cromosoma Y en aquellos con signos de virilización.

La incidencia de gonadoblastoma varía de 20 % a 27,5 %. Mazzanti y col. reportaron una prevalencia de 33,3 % en pacientes con ST gonadectomizadas con material Y positivo. El riesgo se incrementa con la edad, y se estima en 2 % a los 10 años de edad, y 27,5 % a la edad de 30 años. Gravholt y col. examinaron 114 mujeres con ST en busca de material del cromosoma Y, mediante técnicas de reacción en cadena de polimerasa (PCR). La presencia de material del cromosoma Y fue positiva en 14 pacientes (12,2 %), pero la frecuencia de gonadoblastoma en estas pacientes fue sólo de 7 % a 10 %. Estos consideran que el riesgo ha podido ser sobreestimado en estudios previos, quizá debido a una selección inadecuada de pacientes.

La DGM fue descrita por primera vez, en 1963, por Sohval como un síndrome caracterizado por asimetría en el desarrollo gonadal en pacientes con intersexo. Es una anormalidad de la diferenciación sexual que comprende un grupo heterogéneo de anormalidades fenotípicas y gonadales. Constituye la segunda causa de ambigüedad sexual; y se caracteriza por paciente con cariotipo 46 XY o mosaico 45X0/46XY, un testículo disgenético unilateral y una gónada contralateral en cordón o bandeleta (streak gonad), persistencia de los conductos müllerianos, genitales femeninos o ambiguos, y presencia o no de estigmas turnerianos. Esta asimetría gonadal es citogenéticamente debida al predominio local de líneas celulares que llevan diferentes cariotipos: XO en la gónada bandeleta y XY en el testículo disgenético, mientras que las anormalidades cromosómicas sexuales en sangre no siempre reflejan las anormalidades genitales. El cariotipo 45X0/46XY es el más frecuente.

Este mosaico ocurre por una pérdida del cromosoma Y debido a una falta de disyunción de un cromosoma Y después de la fertilización normal, sin embargo, la etiología de la diferenciación gonadal se desconoce. Se ha sugerido una relación estrecha entre DGM y ST porque el cariotipo 45X0/46XY que es típico de la DGM, puede observarse en pacientes con fenotipo Turner y los hallazgos fenotípicos del ST pueden verse en los pacientes con DGM. No existe correlación entre la proporción de líneas celulares 45X0/46XY en sangre o fibroblastos y el fenotipo expresado. La ocurrencia de estigmas turnerianos en pacientes con anomalías del cromosoma Y está relacionado con la coexistencia de una línea celular 45X0.

Existen diferencias sustanciales en el diagnóstico prenatal y posnatal de los casos de mosaicismo 45X0/46XY. El 90 % a 95 % de los casos que se diagnostican prenatalmente muestran un fenotipo masculino normal, mientras que los casos diagnosticados posnatalmente muestran un amplio espectro de fenotipos. Los individuos que presentan un cariotipo 45X0/46XY, el 59 % tienen genitales ambiguos, 25 % genitales femeninos y 16 % fenotipo masculino normal. La mayoría de los pacientes son evaluados en el período neonatal por genitales ambiguos o hipospadias. En la pubertad desarrollan frecuentemente hirsutismo, voz grave y signos de virilización, 1 de cada 3 pacientes presentan estigmas turnerianos y el diagnóstico se hace a través del análisis del cariotipo, pero deben tenerse en cuenta dos aspectos: en primer lugar, la ausencia de mosaico en sangre no excluye su presencia en otros tejidos, y en segundo lugar, la proporción del mosaico en la sangre no refleja su proporción en otros tejidos, por lo que el análisis del cariotipo debe realizarse en varios tejidos.

Los testículos presentes en la forma básica de DGM son funcional y anatómicamente anormales, producen una inadecuada cantidad de testosterona que origina una masculinización incompleta de los genitales y poco desarrollo del conducto Wolffiano ipsilateral e insuficiente producción del factor inhibidor mülleriano. Pueden tener diferente apariencia histológica, desde una estructura rudimentaria con túbulos primitivos, hasta una gónada prepuberal de apariencia normal que contiene espermatogonias. Después de la pubertad los testículos usualmente carecen de avanzados estados de espermatogénesis, contienen células de Leydig inmaduras y usualmente muestran hialinización y engrosamiento de la membrana basal tubular con fibrosis intersticial.

Ha sido suficientemente establecida la frecuente relación que existe entre el desarrollo de neoplasias de las células germinales en pacientes con disgenesias gonadales puras 46XY (síndrome de Swyer), o cualquier otro tipo de paciente que posea un mosaico que involucre la presencia del cromosoma Y. Los tumores gonadales se presentan en el 25 % de las gónadas disgenéticas en pacientes con un cromosoma Y, y esos tumores incluyen gonadoblastomas, germinomas y neoplasias malignas de células germinales intratubulares. Por esto se hace necesario el correcto y temprano diagnóstico para su remoción quirúrgica.

Page, describe que el gen responsable del gonadoblastoma (GBY) se localiza cerca del centrómero y no en la parte distal del brazo corto del cromosoma Y, donde se halla el gen SRY, por lo cual, plantea que en ausencia de centrómero, la presencia o no del gen SRY tiene escaso valor como elemento de riesgo para el gonadoblastoma. La técnica molecular de hibridación in situ fluorescente (FISH) con prueba centromérica específica sería lo aconsejable para aseverar el riesgo de gonadoblastoma. También, es de utilidad para proporcionar la información necesaria en los casos inexplicados de disgenesia gonadal.

El tratamiento ideal de las disgenesias gonadales consiste en hormona de crecimiento desde la infancia para mejorar las expectativas sobre la estatura, y terapia de reemplazo con estrógenos cerca de la pubertad y en forma permanente, que va a permitir el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y de los genitales. Por otra parte, se evita el efectodeletéreo de la falta de estrógenos sobre la densidad mineral ósea.

Si bien es cierto que el diagnóstico de los trastornos de la diferenciación sexual constituye un tópico complejo por los distintos aspectos cromosómicos y hormonales involucrados en su patogenia, y los sofisticados e indefectibles medios diagnósticos; los hallazgos clínicos continúan ocupando un lugar clave para el correcto diagnóstico de estos pacientes.

3.3.1. CASO:

Paciente femenina de 14 años y 8 meses, natural y procedente de Cajamarca quien fue referida a la consulta de endocrinología pediátrica del HRDT, por presentar talla baja. Producto de 3 embarazos, el embarazo actual sin complicaciones, parto instrumental, peso y talla de 3 800 g y 48 cm al nacer, respectivamente. Desarrollo psicomotor normal, sin antecedentes familiares de importancia. Antecedentes gineco-obstétricos: pubarquia a los 13 años, menarquia 14 años y 3 meses, sin presentar posteriormente más sangrados.

No presentó telarquia.

Al examen físico: peso 43,8 kg, talla 134,4 cm, encontrándose por debajo del percentil 3, con una edad para la talla de 9 años y 8 meses, edad ósea de 10,5 años, aumento de la distancia cantal interna y externa, hábito corporal desproporcionado a predominio del segmento superior, múltiples nevus hiperpigmentados, cubitus valgus, adiposidad a predominio abdominal, cuello corto y ancho, tiroides no visible, ni palpable. No se visualizó desarrollo de vello axilar. Glándulas mamarias: botón mamario bilateral (estadio de Tanner I), adipomastia e hipertelorismo mamilar. Escaso vello grueso en labios mayores, labios menores hipoplásicos.

Cuerpo del clítoris normal con capuchón redundante. Vagina de aproximadamente 6 cm.

Dados los antecedentes en la anamnesis y el examen físico se planteó el diagnóstico de síndrome de Turner (ST) y se solicitó perfil general y endocrinológico más cariotipo.

Laboratorio: hemograma y química sanguínea resultó normal. FSH 128,9 mUI/mL, LH 19,7 mUI/mL, estradiol 9,2 pg/mL, testosterona libre 0,11 ng/mL (VN: 0,14-0,76), sulfato de dehidroepiandrostenediona 0,65 mg/mL (VN: 0,35-4,3). Perfil tiroideo y curva de glicemia e insulina poscarga de 75 g de glucosa normales.

Se realizaron dos estudios cromosómicos en sangre periférica con técnica Giemsa banda G y análisis de 30 metafases en cada uno, que reportaron cariotipo 46 XY; motivo por el cual, se decidió realizar un tercer estudio en sangre periférica, en el cual, se analizaron 60 metafases que demostró mosaicismo con 2 líneas celulares: 92 % de células 46 XY y 8 % de 45X0.

Ecosonograma abdómino-pélvico: hígado, vesícula biliar, riñones y páncreas de ecopatrón normal. Útero hipoplásico en anteversoflexión, línea endometrial de aspecto proliferativo, visualización de dos pequeñas gónadas.

Densimetría ósea: osteoporosis por índice T de – 3,4 a nivel de L2-L4.

Se realizó laparotomía ginecológica con gonadectomía y salpingectomía bilateral. El estudio histopatológico reportó trompas uterinas normales, gónada derecha presencia de tejido fibrótico y adiposo maduro, gónada izquierda se observó estroma ovárico con fibrosis, ausencia de células germinales, y acúmulo de células de la granulosa.

El cultivo de las gónadas para cariotipo reportó crecimiento celular sólo de la gónada izquierda. Se analizaron 12 metafases con técnica de Giemsa banda G que reportó complemento cromosómico 45XO.

Se inició tratamiento con estrógenos equinos conjugados (EEC) dosis de 0,3 mg/día, y se ajustó dosis a 0,625 mg a los 6 meses, posteriormente, se asoció acetato de medroxiprogesterona 5 mg (12 días), manteniéndose terapia hormonal (TH) en forma cíclica.

Para la última evaluación realizada tenía una edad 16 años y 8 meses, y una edad ósea 13 años y 6 meses; en tratamiento con TH más suplemento de calcio. Al examen físico: talla 143,4 cm (inferior al percentil 3), estigmas turnerianos ya descritos. Vello axilar escaso, mamas en estadio IV de Tanner, vello púbico Tanner III.

Esta paciente presentó una fórmula cromosómica infrecuente así como estigmas turnerianos, sin signos de virilización, por lo cual, se le diagnosticó inicialmente un ST, pero si bien es cierto que estos hallazgos orientaron a ese diagnóstico, el estudio de cariotipo y el estudio histopatológico de las gónadas fueron determinantes para su clasificación.

3.4. Pseudo hermafroditismo femenino

Pacientes de sexo genético femenino expuestos a andrógenos en útero. Esto puede ocurrir en Hiperplasia suprarrenal congénita, causado por un defecto autosómico recesivo en la enzimas de la síntesis del colesterol, 21-hidroxilasa, 11-hidroxilasa, o 3 betahidroxiesteroide dihidrogenasa. Se produce un aumento de los metabolitos intermediarios que masculinizan el feto femenino. Sobre el 90% tienen déficit de la 21- hidroxilasa y como la glándula suprarrenal se desarrolla después de las 11 semanas de gestación las estructuras internas son normales, variando el fenotipo desde una hipertrofia del clítoris hasta la fusión completa labioescrotal y formación de un verdadero pene con la uretra en su extremo.

4. Manejo en la sala de parto

• Comunicar a los padres que el sexo del RN no se puede determinar todavía y que para ésto se realizarán examenes. • No se les debe decir que se tratará de determinar el verdadero sexo y tampoco que es en parte hombre y en parte mujer.

• Aconsejar no elegir nombre por el momento. • Explicar a los padres la diferenciación sexual normal para que comprendan como puede producirse una ambiguedad genital y los pasos a seguir para clarificar la condición de su niño.

5. Exámenes para evaluar genitales ambiguos Inmediatos

• Cromatina sexual

• Cariograma

• Ecotomografía pelviana

• Niveles plasmáticos de 17-Hydroxyprogesterona, 17-OH pregnanolona, Testosterona, 11-Deoxicortisol y Dihidrotestosterona.

Más tardíos

• Vaginograma

• Laparatomía exploratoria y biopsia de gónadas

6. Problemática social y familiar

Al margen de que algunos de estos casos sí representan problemas médicos en sí mismos (propensión al cáncer o infertilidad), las variaciones del proceso biológico de sexualización suelen provocar conflictos emocionales en el individuo y su familia. El problema puede considerarse cultural, pues nuestra sociedad clasifica a las personas con base en sus genitales, y no acepta ambigüedad al respecto: "nos hemos enfrentado a papás que dicen qué es esto, qué dirá la familia… es un verdadero embrollo en el vecindario".

Por eso, durante varias décadas se ha dado la práctica de "asignar" el sexo lo más tempranamente posible (antes de los tres años de edad), incluso utilizando cirugía. Pero últimamente, en varios países, personas que han pasado por eso han manifestado su inconformidad por considerar que fueron mutiladas o asignadas erróneamente, incluso a través de demandas legales. Y han puesto como buen ejemplo a los indios norteamericanos, que no se avergüenzan sino que aceptan a los intersexuales, a quienes consideran seres con dos almas y dones religiosos, y los llaman "berdaches".

Tomando como ejemplo México, las políticas al respecto ha empezado a cambiar: por ejemplo, los padres deben firmar una Carta de Consentimiento Informado antes de que se lleve a cabo cualquier tratamiento de un menor. Pero es necesario y esta bien asignar un sexo, pero no efectuar cirugías con este motivo sino hasta que la persona alcance la edad para decidir por sí misma.

Sin embargo, aún no son pocos los profesionales capacitados para atender estas situaciones, casi nadie habla públicamente del asunto todavía, y la ley peruana tampoco lo contempla. Así, según el cálculo más moderado, por lo menos 100 mil personas (y hasta millón y medio, según la clasificación de Fausto-Sterling), sus familias, parejas y amigo íntimos, viven esta faceta de la diversidad sexual lidiando todavía con el desconocimiento, la vergüenza y la marginalidad.

BIBLIOGRAFÍA

• 1. Genitales ambiguos 2001;19(1):[43 páginas]. Disponible en:

URL:http://www.shands.org/health/spanish/esp_ency/article/003269.htm, Consultado Julio 12, 2008.

• 2. Dr. Julio Castillo Montero. Apuntes de embriología. Editorial UNMS. Lima.Perú

• 3. Archivos de Pediatria. Biblioteca Central Facultad de Medicina.

• 4. POMA ACEVEDO, Karla Teresa. Tesis: Anormalidades en Genitales por Causa de Consumo de agua de minas en Trujillo. Archivo UPCH.

• 5. REYES VELAZQUEZ, Fernando. Registro de fotos.-Casos clínicos para la investigación HRDT. 2003

• 6. Moore, Embriología con Orientación Clínica. Editorial Panamericana. Mexico D.fF. 2006

AGRADECIMIENTO

Infinitas gracias a mis padres que siempre estuvieron y están en mis éxitos y fracasos, mis mas leales amigos, y quienes son el porqué de mis objetivos.

A mis hermanos que con su alegría y comprensión cada día es mejor. También agradezco la labor brindada del personal de biblioteca de la Facultad de Medicina donde recibí asesoramiento para realizar este trabajo. A una dulce persona que desde que la conocí me hizo ver un mundo lleno de esperanza y alegría, calmando mi sed de cariño, cual gotas de Rocío.

Finalmente agradecemos a todos mis fieles compañeros de promoción, por su apoyo, tiempo e información compartida.

A Dios por cuidar de mí, A mis padres por su amor, A Rocío por su cariño y ternura.

Autor:

Guillermo Gary Poma Reyes

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE MORFOLOGÍA HUMANA

SECCIÓN EMBRIOLOGÍA

DOCENTES :

Dr. Rodil Cruzálegui Henríquez

Dr. Luís Florián Zavaleta

Dr. Javier Álvarez Carrillo

Dr. Guillermo Fonseca Risco

Trujillo, Julio del 2008