Durante los siglos XVII y XVIII Buenos Aires comenzó a expandirse y a poblar este barrio del sur. Quienes lo poblaron inicialmente lo llamaron también Altos de San Pedro, fue un reducido grupo dedicado a las tareas del cercano puerto. Se ubicaron en las cercanías de la Plaza Dorrego y sobre la actual calle Defensa, que es considerada la más antigua de la ciudad. 

El barrio fue creciendo, prosperando, convirtiéndose en residencia de tradicionales familias que hoy ocupan un destacado lugar en la sociedad argentina. Ejemplo de familias notables: las de Domingo French, Esteban De Luca, Esteban Echeverría y otros tantos.

Durante las "Invasiones Inglesas" el barrio fue ocupado por los invasores y en el mismo se establecieron dos hospitales de sangre. En esta oportunidad se produjeron algunos hechos notables como el que protagonizó doña Martina Céspedes, quién tomó prisioneros a once de los doce ingleses que entraron en su hogar, ya que uno de ellos terminó casándose con su hija. Durante la época de Rosas, se instaló en el Barrio, en la calle Chacabuco, el Cuartel de la Mazorca, viviendo muy cerca su célebre jefe, Ciriaco Cuitino. 

Uno de los hitos más importantes de la historia del barrio de San Telmo tiene lugar durante la epidemia de fiebre amarilla en 1871. Este hecho produjo un gran éxodo en especial de las familias más adineradas, las mismas que se vieron obligadas a hacer abandono de sus grandes casonas, que actualmente existen.

Estas casas abandonadas sirvieron de albergue a varias familias de inmigrantes y se fueron transformando en lo que se conoce hoy en día como "conventillos". 

Además, es uno de los barrios más típicamente porteños, cerca del centro de la ciudad, con una reserva histórica y arquitectónica muy representativa, ya que aglutina edificios de los siglos XVII , XIX y XX, preservando a su vez parte del importante patrimonio cultural de la ciudad. Pueden admirarse las estrechas callecitas empedradas, las casas coloniales con rejas de hierro forjado y las construcciones de estilo inglés, francés y art nouveau. Con el aflujo migratorio, San Telmo, el barrio más antiguo de la ciudad, se llenó de idiomas y hábitos "extraños". Los inmigrantes, dedicados generalmente a las actividades portuarias, posteriormente al período de la fiebre amarilla que azotó al sur de la ciudad entre 1870 y 1871 ocuparon las casonas abandonadas por las familias adineradas y las subdividieron en espacios de uno y dos cuartos que fueron asignados a diferentes familias. Así nació el conventillo. Similar acontecimiento también tendría lugar en el barrio Montserrat.

Principales calles, esquinas famosas y puntos de encuentro

Si se camina por las calles de San Telmo se verán no grandes monumentos, sino antiguas casas con tradicionales patios y pequeños locales pletóricos de objetos con recuerdos e historia.

Plaza Coronel Manuel Dorrego Rodeada por bares y pubs cuya característica es disfrutar de algún trago o café en la vereda, pueden observarse en esta histórica plaza los anticuarios donde se pueden adquirir los más diversos objetos. Cuando oscurece las calles del barrio se iluminan por pintorescos faroles de la época colonial. Varios de los antiguos conventillos coloniales circundantes, son ocupados en la actualidad por talleres de artistas plásticos y artesanos que le dan un aire intelectual a la barriada. Esta plaza, que representa uno de los más típicos lugares del barrio y de la ciudad, se encuentra ubicada en Humberto 1º al 400 y Defensa al 1000, con interesantes tiendas de anticuarios, restaurantes y bares ubicados alrededor de la misma que complementan el atractivo de la zona. En esta zona, en la época colonial, se detenían los carruajes y carretas en sus viajes desde el puerto a la ciudad, y desde ésta al puerto.

Esta plaza es una de las más antiguas después de la Plaza de Mayo en Monserrat, y se juró la independencia de la corona española posteriormente de proclamarse la misma en la provincia de Tucumán, el 9 de julio de 1816. El aljibe que se encuentra en esta plaza pertenecía a la casa de Manuel Dorrego (1787-1828), vecino de este histórico barrio que fue militar y político argentino que luchó por la independencia y defendió al federalismo. La Feria de antigüedades de la Plaza Dorrego funciona todos los domingos desde 1970, organizada con la participación del Museo de la Ciudad.

Iglesia de San Telmo La parroquia de San Pedro González Telmo se ubica en la calle Humberto 1º 340, entre las calles Defensa y Balcarce, y es de donde se dió origen al nombre del barrio, en honor a San Telmo, protector de los navegantes y los pescadores. En su interior se encuentran valiosas reliquias de las invasiones inglesas, como un reloj dado por los ingleses que recibieron asilo y otros objetos de valor histórico. En su interior se puede destacar la nave principal, en cruz latina, conservada actualmente tal como fue construida en su momento; y la atractiva imagen de la Virgen Dolorosa del siglo XVIII, que se encuentra en la nave lateral izquierda. Es uno de los templos católicos más antiguos de la ciudad, construidos por los jesuitas a partir de 1734. Tel.: 4361-1168 . Fue declarada Monumento Histórico Nacional. Iglesia Ortodoxa Rusa de la Santísima Trinidad Construida en estilo moscovita del siglo XVII, fue inaugurada en 1904 en la calle Brasil 315