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Mecanismo de acción de los teratógenos (página 2)



Partes: 1, 2

·Alteración: es el defecto morfológico de un
órgano (o parte de este) o de una región de mayor
tamaño del cuerpo que se da debido a una interrupción
extrínseca de un proceso de desarrollo inicialmente normal
(Por ejemplo: cambios morfológicos secundarios a la exposición a
teratógenos).

· Deformación: una forma, aspecto o posición
anómala de una parte del cuerpo originada por fuerzas
mecánicas (Por ejemplo el oligohidramnios causado por
compresión intrauterina).

· Displasia: es el proceso y la consecuencia de la
dishistogenia (formación hística anómala)

b.  TERATOLOGÍA:

La teratología es la rama científica que estudia las
causas, mecanismos y patrones del desarrollo patológico. Un
concepto fundamental en la
teratología es que ciertas etapas del desarrollo embrionario son
más vulnerables frente a la alteración que otras.

c.  TERATÓGENOS:

Un teratógeno es cualquier agente capaz de producir una
anomalía congénita o de incrementar la incidencia de
una anomalía en el embrión tras la exposición de
la madre a ellos.

Tabla 1. Incidencia de malformaciones
mayores en órganos humanos al nacer

Órgano

Incidencia

Cerebro

10:1000

Corazón

8:1000

Riñones

4:1000

Extremidades

2:1000

Todos los demás

6:1000

Total     30:1000

2.  PRINCIPIOS DE
TERATOGENICIDAD:

2.1.  La susceptibilidad a la teratogénesis depende
del genotipo del producto de la concepción
y de cómo esta composición genética interactúa con
el ambiente. También es
importante el genoma materno con respecto al metabolismo de la droga, su resistencia a la infección y
otros procesos bioquímicos y
moleculares que pueden afectar al producto de la
concepción.

2.2.  La susceptibilidad a los teratógenos
varía según la etapa del desarrollo en el momento de la
exposición. El periodo más sensible para la inducción de defectos
congénitos es de la tercera a la octava semana de la
gestación, es decir el periodo de embriogénesis. Cada
sistema orgánico puede tener
una etapa o más de susceptibilidad. Por ejemplo el paladar
hendido puede darse producirse en el periodo del blastocisto
(día 6), durante la gastrulación (día 14) y en la
primera etapa de los esbozos de los miembros (quinta semana), o
cuando se están formando las crestas palatinas (séptima
semana). Pero, si bien la mayoría de las anomalías se
produce durante el periodo de la embriogénesis, antes o
después de esta etapa también pueden acaecer
defectos.

2.3.  Las manifestaciones de desarrollo anormal dependen
de la dosis y el tiempo de exposición a un
teratógeno.

2.4.  Los teratógenos actúan de modo
específico (mecanismos) sobre las células y tejidos en desarrollo para dar
lugar a una embriogénesis anormal (patogenia). Los
mecanismos pueden involucrar la inhibición de un proceso
molecular o bioquímico determinado. La patogenia puede
consistir en la muerte celular, la
disminución de la proliferación celular y otros
fenómenos celulares.

2.5.  Las manifestaciones de desarrollo anormal son,
además de la muerte, malformaciones,
retardo del crecimiento y trastornos funcionales

III.  MECANISMO DE
ACCIÓN DE LOS TERATÓGENOS

Al igual que los factores genéticos, los ambientales
pueden actuar en cualquier fase de la organogénesis. El
efecto teratógeno depende de la intensidad (dosis) y
duración de la acción de la noxa y de la
fase del desarrollo en que actúa. En el caso de dos
teratógenos que actúen simultáneamente, pueden
producirse interferencia, sumación, exclusión o
potenciación de los efectos aislados.

Hoy se conoce el mecanismo bioquímico a través del
cual actúan casi todos los teratógenos en el hombre. Uno de los más
importantes es el antagonismo por inhibición competitiva,
que se da por ejemplo en las substancias alquilantes como
antagonistas de las purinas y pirimidinas y en la aminopterina y
talidomida como antagonistas del ácido fólico. Un
efecto similar tienen los teratógenos que disminuyen el
nivel de folato, como son los anticonvulsionantes y el alcohol.

 Fenocopía: Análisis de los
mecanismos bioquímicos en que actúan los
teratógenos, comprobando que en su mayor parte lo hacen en
los niveles más complejos, sea en el ácido
desoxirribonucleico mismo, como las radiaciones ionizantes, o en
niveles controlados directa o indirectamente por el material
genético.

Así se entiende el fenómeno de la fenocopía,
que consiste en la imitación de las anomalías que se
producen espontáneamente en una especie (mutaciones), por la
acción de teratógenos externos. En este caso, los
teratógenos actúan alterando el material genético
mismo, con igual resultado que en una mutación, o alterando
otras substancias que se encuentran en las vías controladas
por los genes. Así se entiende también que la
acción de los teratógenos externos suela manifestarse
como síndromes malformativos y no como anomalías
aisladas. Este es el caso de la embriopatía rubeólica,
del síndrome de la talidomida, del alcohólico fetal y
de otros. El síndrome de la talidomida se parece en varios
de sus caracteres al síndrome de Holt-Oram (focomelia,
aplasia del radio, malformación
cardíaca), un síndrome de herencia dominante. Sin embargo,
en la fenocopía suelen remedarse sólo parcialmente los
síndromes genéticos puros.

Tabla 2 .Nivel bioquímico de
acción de los teratógenos

Nivel bioquímico

Teratógeno

ADN cromosómico

Virus, radiaciones ionizantes, substancias
alquilantes (radiomiméticos), antibióticos.
esteroides.

ARN mensajero

Virus

Reacciones de transferencia de grupos metilo, síntesis de ARN

Antimetabolitos (antagonistas del
ácido fólico), alcohol, anticonvulsivantes, litio
(antagonista del magnesio).

Síntesis de proteínas

Antibióticos

Oxidación fosforilativa

Substancias alquilantes (y otras en
teratogénesis experimental)

Ciclo de Krebs

(Teratogénesis experimental)

Glicolisis

Substancias alquilantes (y otras en
teratogénesis experimental)

Consumo de glucosa

(Teratogénesis experimental:
inanición, insulina).

Consumo de oxígeno

(Teratogénesis experimental:
hipoxia)

IV.  CLASIFICACIÓN DE
LOS TERATÓGENOS

1.  AGENTES QUÍMICOS:

Se sabe de muchas sustancias que son teratógenas en
animales o que se asocian con
defectos congénitos en seres humanos, pero sólo en un
número más o menos reducido existen pruebas convincentes que
vinculan a la sustancia directamente con malformaciones
congénitas en seres humanos. Esto dificulta las pruebas de
teratogenicidad de los medicamentos, ya que lo que puede causar
una alta incidencia de defectos graves en fetos animales (por
ejemplo la cortisona que puede causar paladar hendido en ratones)
puede no causar malformaciones en otros animales o en el humano.
Por el contrario, el clásico teratógeno Talidomida es
muy teratógeno en seres humanos, conejos y algunos primates,
pero no en los roedores utilizados en laboratorio.

a.  Sedantes y tranquilizantes: La Talidomida

Corría el año 1953, una compañía
farmacéutica suiza, Ciba, acababa de sintetizar una nueva
sustancia cuyas consecuencias jamás imaginaron, la
Talidomida. Después de un periodo de pruebas extenso, no
completaron su desarrollo al no encontrarle efectos
farmacológicos apreciables. Sin embargo, otra
compañía alemana, Chemie Grünenthal asumió la
responsabilidad de continuar
el desarrollo de esta sustancia en 1954. Así la Talidomida
se sintetizó por primera vez en el año de 1954 por los
laboratorios Chemie Grünenthal, en Alemania, con el nombre
molecular de alfa-phtalyglutamic-acid-imida. Conocida por sus
efectos sedantes e hipnóticos, y utilizada en el tratamiento
del vómito asociado al primer
trimestre del embarazo, a mediados de los 50
era la tercera droga más vendida, sin toxicidad entonces
reconocida, ya que fue probada en ratones a dosis 10,000 mg/kg
sin observar efectos colaterales fatales. A finales de los 50 y
principios de los 60 nacieron más de 12,000 niños con graves
deformaciones congénitas, de madres que habían ingerido
el fármaco, caracterizadas por desarrollos defectuosos en
brazos, piernas o bien alteraciones masivas internas.

Después del suceso, muchos países progresivamente
empezaron a promulgar leyes de control de los medicamentos y
también la exigencia que éstos sean sometidos a
ensayos farmacológicos y
probados en animales, además de ensayos clínicos en
personas antes de su comercialización.

La característica distintiva del síndrome de la
Talidomida es la meromelia, pero las anormalidades abarcan desde
la amelia hasta la micromelia (extremidades normalmente
pequeñas o cortas). La Talidomida también causa
anomalías en otros órganos como la ausencia de
oídos internos y externos, hemangioma en la frente,
anomalías cardiacas y en los aparatos urinario y
digestivo.

 

Investigando se descubrió que había dos talidomidas
distintas, aunque de igual fórmula molecular, en las cuales
cambiaba la disposición de los grupos en un carbono, que hasta entonces no
se tenía en cuenta. Están pues (según la nomenclatura actual) la forma R
(que producía el efecto sedante que se buscaba) y la S (que
producía efectos teratogénicos). Este descubrimiento
produjo que a partir de ese momento se tuviese en cuenta la
esteroisomería en moléculas, utilizando el sistema R-S
actual.

Actualmente aún se debaten los mecanismos de la
teratogenicidad de este fármaco, por lo que tanto
químicos como farmacólogos intentan sintetizar
derivados de la talidomida libres de efectos teratógenos, y
que mantengan sus propiedades terapéuticas. Se ha comprobado
que el potencial teratógeno no está relacionado con el
radical piperídino de la molécula, que ejerce el efecto
hipnótico, sino más bien unido a la función ftalimida. Así
pues, si el ácido N-ftaloil- L-glutámico, metabolito
hidrolítico de la talidomida que posee una estructura ftalimidica intacta
que puede inducir malformaciones en el ratón similares a las
observadas en humanos se le introduce un grupo sulfonilo en la
molécula dejando el radical piperidínico inmodificado,
logra abolir el efecto teratógeno, conservando sus
propiedades sedantes. Son los derivados EM8 y CG 3033
(supidimida). Por el contrario, la inmunosupresión de la
reacción de la lepra no se puede disociar aparentemente de
la teratogenicidad. Por ejemplo, existen tres derivados de la
talidomida (E 5 10, E 511 y CG 601) que son eficaces en el
tratamiento de la reacción leprosa y también son
teratógenos, en cambio el derivado supidimina
es inactivo. Este problema es difícil de resolver,
especialmente ya que algunos autores piensan que existe la
posibilidad de una fisioteratogénesis de los espermatozoides
sometidos a la acción de la talidomida. Se ha descrito un
incremento de la mortalidad fetal y neonatal cuando se ha
administrado talidomida a conejos adultos varones.

 b.  Agentes antineoplásicos: La
Aminopterina

La aminopterina es un agente antineoplásico  y
antimetabolítico que actúa de forma antagónica al
ácido fólico, los compuestos químicos inhibidores
de tumores son muy teratogénicos, ya que inhiben la mitosis en células
sometidas a división rápida. El uso de aminopterina
durante el periodo embrionario suele comportar la muerte
intrauterina de los embriones, pero entre el 20 y 30% de los que
sobreviven sufren malformaciones graves. Este agente
teratogénico origina anomalías congénitas
importantes, especialmente en los sistemas esqueléticos y
nervioso central. Estas anomalías congénitas fueron
detectadas en lactantes de madres que trataron de impedir su
embarazo tomando metotrexato (MTX), un derivado de la
aminopterina.

https://www.monografiasveterinaria.uchile.cl/AlasbimnImages/mn-1990-12%281%29-toro-fig004.jpg

La aminopterina actúa mediante la unión reversible
con la dihidrofolato reductasa, evitando la reducción de
dihidrofolato a tetrahidrofolato (ácido folínico),
actuando en forma específica en la fase S del ciclo de
división celular, inhibiendo la síntesis de ADN, ARN, timidinatos y proteínas; las células
que proliferan rápidamente son afectadas más que las
que crecen normalmente.

c.  Anticonvulsionantes: Trimetadiona,
Difenilhidantoína y Á cido valproico

Desde 1960, varios estudios clínicos han mostrado que la
frecuencia de malformaciones mayores es más alta en
niños expuestos intraútero a anticonvulsivantes que en
niños controles no expuestos.

Alrededor de una de cada 200 mujeres embarazadas es
epiléptica y requiere tratamiento con un
anticonvulsionante.

· Trimetadiona:

Las características principales del síndrome
de  trimetadiona fetal  son retraso del crecimiento
tanto prenatal como posnatal, retraso del desarrollo, cejas en
forma de " V" , orejas de posición baja, labio leporino,
paladar hendido, anomalías cardiacas genitourinarias y de
las extremidades.

· Difenilhidantoína:

El síndrome de hidantoína fetal ocurre en un 5 a un
10% de los niños de madres tratadas con anticonvulsionantes
de tipo fenitoína o hidantoína. El patrón habitual
de anomalías comprende: crecimiento intrauterino retrasado
(CIR), microcefalia, retraso mental, sutura frontal elevada,
pliegues epicánticos internos, ptosis palpebral, puente
nasal amplio y deprimido, hipoplasia de las uñas o de las
falanges distales y hernias.

· Á cido valproico

Constituye un fármaco muy importante para el tratamiento
de diversos tipos de epilepsia, sin embargo su empleo por pacientes
embarazadas, ha producido un patrón de anomalías
craneofaciales, cardiacas y de las extremidades. Existe
también un incremento del riesgo de defectos del tubo
neural.

· Entre otros antiepilépticos tenemos el
fenobarbital, que parece ser seguro durante el embarazo. El
sulfato de magnesio y el diazepam  también se utilizan
en la profilaxis de las convulsiones.

d.  Anticoagulantes: Warfarina

Con excepción de la heparina, todos los anticoagulantes
atraviesan la membrana placentaria y pueden producir hemorragias
en el embrión o feto. La warfarina al igual
que otros anticoagulantes de la cumarina son antagonistas de la
vitamina K. El primer compuesto se utiliza en el tratamiento de
la enfermedad tromboembólica, así como en pacientes con
válvulas cardiacas
artificiales. Este anticoagulante es sin duda alguna un
teratógeno, se han presentado casos de lactantes con
hipoplasia del cartílago nasal, epífisis punteadas y
diversas anomalías del SNC cuyas madres recibieron este
agente anticoagulante durante el periodo crítico de su
desarrollo embrionario. La fase de máxima sensibilidad se
sitúa entre 6 y 12 semanas después de la fecundación. La
exposición durante el segundo y tercer trimestre puede
comportar retraso mental, atrofia óptica y microcefalia. La
heparina además de no atravesar la membrana placentaria, no
es un agente teratogénico.

e.  Inhibidores de la ECA (Enzima convertidora de
angiotensina)

La exposición de los fetos a agentes antihipertensivos
que inhiben a la enzima convertidora de angiotensina produce
oligohidramnios, muerte fetal, hipoplasia de los huesos de la bóveda craneal,
CIR (crecimiento intrauterino retrasado) y disfunción renal.
Dada la elevada incidencia de complicaciones perinatales graves,
es recomendable no recetar agentes inhibidores de la ECA durante
el embarazo.

f.  Litio

Las sales de litio son el tratamiento preferido para los
trastornos bipolares durante el embarazo. Cruzan la placenta y
las concentraciones plasmáticas fetales son similares o
superiores a las maternas. La farmacocinética del litio
cambia durante el embarazo y es preciso modificar la receta y la
vigilancia para mantener la concentración dentro de la
escala terapéutica. En
cualquier momento puede ocurrir toxicidad fetal, relacionada con
toxicidad materna. Además, el tratamiento con litio durante
el embarazo puede aumentar el riesgo de defectos
cardiovasculares, particularmente la anomalía de Ebstein, en
proporción de 4 a 12 %. Sin embargo, en un reciente informe especializado se llega a
la conclusión de que ninguno de los estudios en personas
publicados hasta la fecha proporciona suficiente información sobre la
respuesta a la dosis para poder hacer una evaluación cuantitativa del
riesgo. Algunos efectos adversos más raros son arritmias
fetales y neonatales, mortinatalidad, polihidramnios después
de poliuria fetal, bocio neonatal e ictericia neonatal.
También se ha notificado el "síndrome del recién
nacido hipotónico" caracterizado por taquipnea, taquicardia,
cianosis, hipotonía, letargo y deficiencia del reflejo de
succión. Los datos del seguimiento de un
pequeño número de niños normales expuestos a litio
in útero indican que no hay secuelas excesivas hasta los 5
años de edad.

Si es posible, conviene suspender el litio durante el primer
trimestre de embarazo. De lo contrario, se recomienda un
ultrasonido del corazón del feto más o
menos a las 20 semanas del embarazo.

g.  Anfetaminas

La dextroanfetamina es un medicamento con prescripción
médica legal el cual es utilizado para tratar el trastorno
por déficit de atención e
hiperactividad, desórdenes del sueño y para controlar
el apetito. Es un tratamiento efectivo para estos trastornos.

Las metanfetaminas funcionan al estimular el cerebro con químicos que
pueden hacer que la gente se " sienta bien" . La droga actúa
como un estimulante acelerando el ritmo cardiaco,
sudoración, pérdida de apetito, alucinaciones,
ansiedad, paranoia, dificultad para dormir y mareos. La
sobredosis de metanfetamina puede causar la muerte y daño cerebral; el uso
crónico puede causar muchos problemas de salud. Las metanfetaminas son muy
adictivas.

 La dextroanfetamina, cuando se usa por razones
médicas, parece que tiene bajo riesgo de malformaciones. Sin
embargo, hay muy pocos estudios hechos sobre el uso prescrito y
los potenciales problemas obstétricos o intelecto/comportamiento en los infantes
que han estado expuestos. Rara vez se
receta la dextroanfetamina durante el embarazo para controlar el
apetito. El uso ilegal (altas dosis) de dextroanfetamina y
metanfetamina no deberá usarse durante el embarazo. Ya que
esto causa el aborto espontáneo,
nacimientos prematuros y problemas durante el periodo neonatal,
incluyendo nerviosismo y problemas para dormir y comer. Los
bebés también pueden mostrar más señales anormales
neurológicas como temblores y demasiado o muy poco tono
muscular; estos síntomas pueden durar varios meses.

h.  Cocaína

Cocaína es un anestésico local y un estimulante
potente del sistema nervioso central. Investigadores no han
determinado que tanta cocaína puede causar
defectos del nacimiento u otros efectos adversos en los bebes
expuestos. Aunque se recomienda que el uso de cocaína en
cualquiera de sus presentaciones sea suspendido durante el
embarazo. Los productos de cocaína se
pueden encontrar por 30 horas en la orina de una mujer embarazada y por 2 a 4
días en el recién nacido después de haber usado la
droga. Cocaína cruza la placenta y entra a la
circulación del bebe. La cocaína puede ser encontrada
en la orina o en el cabello del recién nacido expuesto. La
eliminación de la cocaína es considerablemente más
despacio en el feto y en el recién nacido que en el adulto.
Por lo tanto, la cocaína permanece por más tiempo en el
cuerpo del bebe por un periodo mayor de tiempo.

Durante los primeros meses de embarazo hay un incremento de
abortos por el uso de cocaína. Después durante el
embarazo, el uso de cocaína puede causar que la placenta se
desprenda de la pared del útero antes del parto. Este evento, se conoce
como Abrupción de la Placenta, lo que permite sangrado el
cual puede ser fatal para ambos la madre y el bebe.

Casi todos los bebes expuestos a cocaína antes del
nacimiento no tienen defectos al nacimiento. El riesgo de
defectos de nacimiento parece ser mayor en las mujeres que usan
cocaína frecuentemente en el embarazo. Los defectos de
nacimiento que han sido reportados por el uso de cocaína
incluyen anormalidades del cerebro, cráneo, cara, ojos,
corazón, extremidades, intestinos, genitales y del tracto
urinario.

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i.  Alcohol

Hasta 1973 el alcohol no fue oficialmente reconocido como
teratógeno, una sustancia que puede dañar el feto. Hoy
en día, el público general todavía no sabe
qué son el síndrome de alcoholismo fetal y el efecto
alcohólico fetal. "Los niños con efecto alcohólico
fetal a menudo tienen desventajas porque no se les hace un buen
diagnóstico", dice
Georgiana Wilton, coordinadora de la National Family Empowerment Network, que ofrece
apoyo a familias afectadas por el síndrome de alcoholismo
fetal y el efecto alcohólico fetal. Esto también ocurre
con los niños que sufren alteración del desarrollo
neurológico relacionado con alcohol, una categoría de
lesiones prenatales descubierta recientemente, que afecta a
aquellos niños que sólo muestran los problemas
emocionales y de comportamiento de SAF y del EAF sin ningún
otro signo de retraso en el desarrollo ni deficiencias en el
crecimiento físico.

"El trastorno no es reconocido y estos niños sufren por
ello", afirma Wilton. "Su comportamiento puede parecer
beligerante u obstinado, mientras que en realidad el trastorno de
conducta de estos niños
proviene de la poca comprensión que tienen de lo que se
espera de ellos". Wilton explica que aunque los niños con
EAF o con alteración del desarrollo neurológico
relacionado con el alcohol (ANDRA) pueden obtener buenos
resultados en las pruebas de inteligencia, sus deficiencias
de comportamiento a menudo interfieren con su capacidad de
desempeño. Es esencial
que los padres, los profesionales de la salud y los profesores de
estos niños, reciban una formación y una educación adecuada para poder ocuparse
de ellos.

 Cuadro de texto: Cerebro de un niño normal de 6 semanas a la izquierda y cerebro de un niño con síndrome alcohólico fetal de la misma edad a la derecha

 

 

 

http://photos1.blogger.com/img/262/2896/1024/fasbrain-six%20week%20old%20brains.jpg

 

 

 

 

 

 

j.  Isotretinoína (vitamina A)

La vitamina A forma parte del grupo de
las vitaminas liposolubles. Esta
propiedad hace que la vitamina
A pueda almacenarse en el organismo, principalmente en el
hígado y en el tejido adiposo (tejido graso). Por tanto, las
necesidades de vitamina A (800 microgramos al día) no
aumentan durante el embarazo gracias a las reservas que la madre
tiene de dicha vitamina.

Debido a que esta vitamina
está implicada en procesos de división celular y
crecimiento, dosis excesivas ingeridas durante el embarazo pueden
provocar la interrupción del mismo. También pueden
causar la aparición de anomalías congénitas en el
feto como malformaciones craneo-faciales (cara y cráneo) que
incluyen la falta o malformación del pabellón
auricular, frente estrecha, nariz muy pequeña y ojos
separados de la línea media. También puede provocar
anomalías cardíacas, alteraciones a nivel del sistema nervioso y en el
desarrollo del timo (órgano relacionado con la
inmunidad)

Por este motivo, las
mujeres que deseen quedarse embarazadas y en general aquellas que
se encuentren en edad fértil, deberán consultar con su
médico antes de tomar suplementos que contengan dicha
vitamina.

k.  Solventes industriales

Los disolventes orgánicos, como el etanol,
las resinas acrílicas y otras sustancias químicas, se
hallan en muchos centros, desde laboratorios clínicos,
lavanderías y salones de belleza. Estos químicos se
inhalan con facilidad y también pueden penetrar la piel.

Un estudio del Hospital para Niños Enfermos
de Canadá y de la Universidad de Toronto
comparó a 32 pequeños, de entre tres y nueve años,
cuyas madres estuvieron expuestas a sustancias químicas
durante el embarazo, con niños cuyas progenitoras no
confrontaron este problema. Las mujeres que trabajaban en lugares
donde había disolventes orgánicos usaban equipos
protectores, como guantes y máscaras, según el
estudio.

Se halló que los niños de las mujeres expuestas
tenían una función verbal cognoscitiva
significativamente inferior que los que no estuvieron expuestos,
también se vio mayor hiperactividad y falta de atención
entre los niños expuestos.

Las mujeres que estuvieron expuestas informaron haber tenido
contacto con uno o más de 78 disolventes orgánicos
durante una o 40 horas a la semana cuando tenían entre ocho
y 40 semanas de embarazo, indicó el estudio. Estas mujeres
eran técnicas de laboratorio,
pintoras, empleadas de estudios fotográficos, profesoras de
ciencia, peluqueras o
embalsamadoras.

Los niños expuestos (a sustancias químicas) se
desempeñaron a un nivel inferior de los del grupo control en
pruebas que cuantificaban la memoria a corto plazo,
información verbal general, y grado de atención,
según el estudio.

Incluso, los niños que fueron expuestos a disolventes
orgánicos mientras estaban en el útero materno
mostraron una capacidad inferior para recordar oraciones, aun
cuando sus notas (generales) cayeron dentro de parámetros
normales.

l.  Mercurio Orgánico:

Los niños nacidos de madres cuya dieta principal se baso
en alimentos como el pescado con
concentraciones anormales de mercurio presentan la enfermedad de
Minamata fetal, con alteraciones neurológicas y conductuales
semejantes a la parálisis cerebral. Se ha detectado
daño cerebral grave, retraso mental y ceguera en niños
cutas madres recibieron metilmercurio en su alimentación, efectos similares se pudo
observar en niños cuyas madres habían consumido, en su
etapa gestacional, cerdo contaminado con mercurio, al comer
maíz cultivado con
semillas rociadas con un fungicida que contenía mercurio. El
metil mercurio es un elemento teratógeno que produce atrofia
cerebral, espasticidad, convulsiones y retraso mental.

m.  Plomo:

El plomo es un compuesto químico ambiental, capaz de
atravesar la membrana placentaria y se acumula en los tejidos
fetales. La exposición de los fetos a este determinado
agente teratológico comportan deficiencias funcionales, CIR,
aumento de los abortos y anomalías fetales. Los hijos de
madres expuestas a concentraciones subclínicas de plomo
padecen alteraciones neuroconductuales y psicomotoras. 

2.  HORMONAS COMO
TERATÓGENOS:

a.  Agentes androgénicos (etisterona,
noretisterona)

Corresponden a un conjunto de  sustancias de la familia de los
andrógenos o de composición química similar que compartan la
capacidad de inducir caracteres masculinos. Afectan a los
embriones y fetos de sexo femenino que son
expuestos a cantidades excesivas de andrógenos,
endógenos o exógenos durante la vida intrauterina
provocando el desarrollo de genitales externos intersexuales
aunque con genotipo XX y ovarios, lo que se conoce como Pseudo
Hermafroditismo Femenino (PHF). Los genitales externos
masculinizados van desde una ligera hipertrofia de clítoris
a un feto con genitales externos masculinos con criptorquidia
bilateral (estadios de Prader del I al V).

dotor.JPG

Pueden Clasificarse según el origen del agente
virilizante:

A. Origen fetal

· Hiperplasia suprarrenal congénita

· Carencia citocromo P450C21

· Carencia citocromo P450C11

· Carencia 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa

· Déficit de P450 aromatasa placentaria

B. Origen materno

· Yatrógena (testosterona, gestágenos)

· Tumor ovárico-suprarrenal virilizante

· Luteoma virilizante de la gestación

· Hiperplasia suprarrenal congénita materna

A continuación se tratan los mecanismos de las
principales causas de PHF

§  Hiperplasia suprarrenal congénita

Es la causa más frecuente de PHF en sus diversas formas.
El déficit de la 21 – hidroxilasa en su forma con o sin
pérdida de sal responde a la etiología en el 95 % de
los casos; las otras dos formas (déficit de
11β-hidroxilasa y de 3β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa) son mucho menos frecuentes. El déficit de
21-hidroxilasa genera usualmente un estadio III de Prader. Se
trata de la perdida de sal en el 75 % de los casos y su
diagnóstico puede hacerse en todos los cuadros con
situación intersexual. Se produce deshidratación hacia
las dos semanas de vida, con sodio bajo y potasio alto en
sangre, siendo clara la
elevación de la 17-hidroxiprogesterona. En la actualidad,
con el estudio del gen CYP 21B, situado en el brazo corto del
cromosoma 6, puede hacerse el diagnóstico pues tiene clara
influencia genética.

 También es posible realizar el diagnóstico por
screening neonatal y el diagnóstico y tratamiento
intrauterinos, exámenes que se realizan generalmente cuando
ya hay un hermano afectado. El tratamiento intrauterino consigue
genitales externos normales al nacer en la mayoría de las
niñas afectadas. El tratamiento médico de por vida de
estas niñas, con corticoides (Hidroaltesona) y
9α-fluorhidrocortisona (Astonin), permitirá una vida
normal.

En la primera época de la vida precisarán aportes
suplementarios de sal. Al año de vida se realiza la primera
corrección quirúrgica en sus genitales externos y en la
época peripuberal se realiza una nueva vaginoplastia. En
ningún caso se procede con la extirpación del
clítoris, sino  con clitoroplastia por las
implicaciones sexuales de este órgano. Algunos autores
proponen la adrenalectomía bilateral, con tratamiento
corticoideo sustitutivo para evitar la acción posterior de
los andrógenos. Sin embargo el pronóstico el bueno y se
han descrito embarazos en enfermas. Es necesario el apoyo
psicológico en estas niñas, ya que con gran frecuencia
presentan tendencia a la homosexualidad.

El déficit de 11β-hidroxilasa es mucho menos
frecuente, sin embargo la clínica es similar, salvo que no
existe pérdida de sal y en las niñas mayores puede
aparecer hipertensión. El
tratamiento médico será con hidrocortisona y el
quirúrgico igual al caso anterior. También se puede
hacer el diagnóstico genético.

El déficit de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
tipo II es muy infrecuente y su masculinización resulta
escasa.

§ Déficit de aromatasa

La aromatasa convierte andrógenos de 19 átomos de
carbono (androstendiona, testosterona) en estrógenos con 18
átomos de carbono (estrona, estradiol, estriol). El
déficit de aromatasa se presenta en la placenta y en los
ovarios, pero no en la glándula suprarrenal. Es un trastorno
autosomico recesivo poco frecuente, estando localizado el gen en
el cromosoma 15.

El fallo a nivel placentario origina virilización fetal y
virilización materna y no existe insuficiencia suprarrenal.
En la pubertad la incapacidad
ovárica para sintetizar estrógenos tiene como
consecuencia la virilización puberal con hipogonadismo
hipergonadotropo. Se han descrito casos en hermanos por
mutaciones del gen P450 aromatasa (CYP19).

§ Tumores maternos virilizantes

Es excepcional la virilización de un feto femenino en la
vida fetal por un tumor materno productor de andrógenos. Hay
descritos algunos casos de adenomas suprarrenales benignos y de
tumores ováricos como arrenoblastomas, luteomas y tumores de
Krukenberg.

Se virilizan la madre y la niña con sintomatología
muy variable. La extirpación del tumor en la madre
resolverá el caso tras el nacimiento del feto, y la
niña, que según nuestra experiencia sólo nace con
hipertrofia de clítoris, se desarrollará
progresivamente normal al estar fuera de la influencia de los
andrógenos maternos.

Es una etiología rara, pero habremos de considerarla, en
aquellos casos de PHF idiopático, para lo que será
necesario el estudio de los andrógenos en la madre.

§ Administración de
fármacos andrógenicos en embarazadas

La administración de
testosterona y 17-metiltestosterona puede producir PHF en
determinadas circunstancias, aunque la mayoría de estos
casos son consecuencia de la toma de gestágenos para el
tratamiento de la amenaza de aborto. En la actualidad los
gestágenos empleados no tienen capacidad virilizante.

§ Seudohermafroditismos femeninos idiopáticos

Podemos encontrar casos que corresponden a síndromes
diversos y que, como una anomalía más, presentan
situación intersexual. Son extraordinariamente infrecuentes
y antes de hacer este diagnóstico debemos descartar otras
causas de las ya mencionadas, sobre todo la hiperplasia
suprarrenal en su forma de déficit de 21-hidroxilasa.

b.  Dietilestilbestrol (DES)

El dietilestilbestrol (DES) es un estrógeno
sintético utilizado durante años para disminuir el
riesgo de aborto en mujeres embarazadas y para tratar problemas
de próstata, en los Estados Unidos de América y otros
países, incluido España.

El medicamento causó daños graves a la salud de las
hijas de las mujeres que lo consumieron durante el embarazo. Este
daño tiene un largo período de latencia, debido al
hecho de que se manifiesta cuando las hijas alcanzan la pubertad.
Esto dificultó la prueba de la identidad de los fabricantes
que habían fabricado el estrógeno consumido por las
madres respectivas. El Tribunal Superior de California
condenó a diversos laboratorios que habían fabricado
DES a indemnizar a las víctimas en proporción a su
respectiva cuota de mercado (caso Sindell). El caso
también se planteó en Holanda. En España se ha
discutido si puede aplicarse la misma solución.

El uso prolongado de este medicamento, u otros preparados de
estrógeno, puede causar Trobocitopenia Adquirida, por
hipoplasia megacariocítica, en individuos suceptibles, esta
trombocitopenia puede tardar hasta dos meses en recuperarse
después de la suspensión de la hormona, cambios
morfológicos congénitos en epitelio vaginal en el 39%
de las expuestas. En exposición antes de la 18ª semana
el riesgo de carcinoma es de 1.4 por 1000 de pacientes
expuestas.

Características en la descendencia femenina:
adenocarcinoma de células claras vaginal o cervical en
mujeres jóvenes expuestas "in útero" (antes de la
semana 18); oligomenorrea, reducción de las tasas de
embarazo, incremento de las tasas de embarazos pretérmino,
incremento de la mortalidad perinatal y de aborto
espontáneo.

Características en la descendencia masculina: quistes
epididimarios, criptorquidia, hipogonadismo, disminución de
la espermatogénesis, estenosis de meato, hipospadias.

3.  AGENTES INFECCIOSOS COMO TERATÓGENOS:

A lo largo de la vida prenatal, el embrión y el feto se
ven amenazados por diversos microorganismos. En la mayoría
de los casos resisten la agresión; sin embargo en algunas
ocasiones, se produce aborto o nacimiento de un feto muerto,
mientras que otros lactantes padecen CIR, anomalías
congénitas o enfermedades neonatales. Los microorganismos
atraviesan la membrana placentaria y penetran en el torrente
circulatorio fetal. La propensión a que resulte afectado el
SNC lleva a pensar que la barrera hematoencefálica ofrece
una escasa resistencia a los microorganismos.

a.  Virus de la rubéola

La rubéola es una enfermedad leve pero altamente
contagiosa causada por un virus. Se caracteriza por la
erupción de la piel, la inflamación de las
glándulas y, especialmente en los adultos, dolores en las
articulaciones. Por lo general la
erupción de la piel dura unos tres días y puede
presentarse acompañada de una ligera fiebre. Otros síntomas,
tales como el dolor de cabeza o de garganta y la pérdida del
apetito, son más comunes en los adolescentes y adultos que
contraen la infección que en el caso de los niños. A
veces no se produce síntoma alguno. 

 Durante los años 1964 y 1965, cuando se produjo un
brote epidémico de rubéola, nacieron más de 20.000
bebés con defectos de nacimiento. Durante este mismo brote
epidémico se produjeron por lo menos 10.000 abortos
espontáneos y nacimientos de bebés sin vida. Alrededor
del 25 por ciento de los bebés cuyas madres contraen
rubéola durante el primer trimestre del embarazo, nacen con
uno o más defectos de nacimiento que, de manera conjunta, se
denominan síndrome congénito de rubéola. Entre
estos defectos se encuentran ciertos defectos de los ojos (que
causan pérdida de la visión o ceguera), la pérdida
de la audición, algunos defectos cardíacos, el retraso
mental y, con menor frecuencia, la parálisis
cerebral. 

Muchos niños con síndrome congénito de
rubéola demoran más tiempo en aprender a caminar y a
realizar ciertas tareas, pero algunos de ellos llegan a
desarrollarse plenamente y no tienen problemas. 

A menudo, esta infección provoca abortos espontáneos
y nacimientos de bebés sin vida. El riesgo de síndrome
congénito de rubéola es de alrededor del uno por ciento
cuando la madre contrae la infección durante las primeras
semanas del segundo trimestre de gestación. Es raro que
exista riesgo de que se produzcan defectos de nacimiento cuando
la rubéola de la madre aparece después de transcurridas
20 semanas de embarazo. 

Algunos bebés infectados presentan problemas de salud que
no perduran. Su peso de nacimiento puede ser bajo (menos de 5
libras y media) y pueden tener problemas de alimentación,
diarrea, neumonía, meningitis (una
inflamación alrededor del cerebro) o anemia. Pueden aparecer
manchas de color púrpura-rojizo en sus
caras y cuerpos debido a anomalías pasajeras en la sangre
que pueden provocar una tendencia a sangrar con facilidad. El
hígado y el bazo pueden agrandarse. 

Algunos bebés infectados parecen normales en el momento
del nacimiento y durante su infancia. Sin embargo, es
necesario realizar un seguimiento cuidadoso de todos los
bebés cuyas madres padecieron rubéola durante su
embarazo, porque es posible que los problemas de visión,
audición, aprendizaje y comportamiento no
sean evidentes hasta la niñez. Los niños con
síndrome congénito de rubéola también tienen
mayor riesgo de padecer diabetes, que puede desarrollarse
durante la niñez o bien a edad adulta. 

b.  Citomegalovirus

Es la causa de infección viral más común en el
feto. Es mortal cuando afecta al embrión. Pero si la
infección es durante el periodo fetal temprano no suelen
presentar signos clínicos y se
identifican por programas de selección. En el final de la
gestación, la infección CMV causa RCIU. Microftalmia,
coriorretinitis, ceguera, microcefalia, calcificación
cerebral, retraso mental.

Si la madre adquiere por primera vez la infección por
CMV, tiene entre un 30% y 40% de posibilidades de que se trasmita
al feto a través de la placenta. Un estudio de 123 gestantes
que desarrollaron una infección primaria evidenciada por la
seroconversión al citomegalovirus por radio-inmuno ensayo, mientras que los
niños fueron diagnosticados por cultivo de orina. La media
de seroconversión fue de 57,5%, mientras que la posibilidad
de infección fetal en el tercer trimestre tiene más del
doble de frecuencia (77,6%) que en el primer trimestre (36%),
mientras que 44,9% sucede el segundo trimestre. También se
observó que si la infección sucede en el primer
trimestre (antes de la 20 semana) la severidad es mayor. Si la
infección es recurrente la posibilidad de infección
fetal es entre 0,2 y 2% y raramente causa problemas en el
niño.

INFECCIÓN MATERNA PRIMARIA

Ocurre entre 1 y 4% de los embarazos y un promedio de 40% de
los fetos puede ser infectado. De este total el 10% tiene
síntomas en el momento del nacimiento (esplenomegalia,
ictericia y rashes cutáneos). El cerebro, hígado,
sangre, ojos y piel tienen riesgo de ser afectados. En el largo
plazo, la pérdida de la audición, la dificultad en la
visión, el retardo mental y el retraso del desarrollo pueden
estar presentes. El restante 90% no manifiesta síntomas al
nacer, pero está en riesgo de desarrollar trastornos en el
largo plazo.

INFECCIÓN MATERNA RECURRENTE

Ocurre entre 1 y 14% de las madres, pero sólo 1% e los
niños pueden nacer infectados (CDC – 2005) y la incidencia
de síntomas es menor del 1%. Sin embargo los efectos a largo
plazo pueden ocurrir entre el 5 y 10% de los infectados y su
daño más frecuente es la pérdida de la
audición.

c.  Virus del Herpes Simple

El VHS es transmitido con frecuencia a un
niño durante el nacimiento si el virus está presente en
el canal del parto durante el nacimiento.

§ En raros casos, el VHS puede ser
transmitido por contacto, si alguien toca un herpes labial activo
e inmediatamente toca al bebé.

El VHS puede causar herpes neonatal, una
enfermedad rara pero con riesgo vital. El herpes neonatal puede
causar infecciones en piel, ojos y boca, daño al sistema nervioso central y a
otros órganos internos, retardo mental, o la muerte.

d.  Virus de la varicela

La mayoría de los bebés quienes nacen
de mujeres infectadas con la varicela durante el embarazo nacen
normales. Sin embargo, 1 al 2 por ciento de los bebes cuyas
madres tuvieron varicela durante el embarazo nacen con una o
más malformaciones debido a la infección.

El virus que causa la varicela infecta al feto el
25 por ciento de las veces. En ocasiones, la infección al
feto causa un patrón de malformaciones conocidas como
embriopatía por varicela. Las malformaciones que se han
visto incluyen lesiones de la piel, daño ocular, bajo
crecimiento, atrofia y/o retraso mental. Puede ser que algunos
bebes tengan sólo uno de estos problemas, mientras que otros
tienen algunos o todos.

El mayor riesgo de malformaciones es cuando la
madre desarrolla la varicela entre la octava y veinteava semana
de embarazo. El riesgo de malformaciones causadas por la
infección de la varicela en el primer trimestre de embarazo
es del 0.5 al 1 por ciento. Cuando la varicela ocurre dentro de
la treceava y veinteava semana de embarazo, el riesgo de
malformaciones parece ser del 2 por ciento.

e.  HIV

En 1994 se hicieron las primeras recomendaciones por los
Servicios Públicos de
Salud sobre el uso del AZT para reducir el riesgo de
transmisión perinatal del VIH -1 fundamentados
principalmente en los resultados del estudio PACTG 076 que
documentó que la droga podía reducir la
transmisión perinatal en cerca del 70 %. Los sucesivos
cambios en el conocimiento de la
patogénesis de la infección VIH, el desarrollo de
nuevas medicaciones y pautas de tratamiento, la valoración
de la carga viral, etc. han conducido a la revisión de las
recomendaciones iniciales. Una de las finalidades del documento
es permitir conocer a la mujer las posibilidades de
tratamiento durante el embarazo para que puedan adoptar
decisiones informadas

La correlación de los niveles de carga viral y el riesgo
para la progresión de la enfermedad en no embarazadas
infectadas sugiere que la carga viral VIH-1 debe supervisarse
durante el embarazo por lo menos tan a menudo como se recomienda
para personas que no están embarazadas (cada 3- 4 meses o
aproximadamente una vez cada trimestre). No se sabe si durante el
embarazo debería revisarse con más frecuencia.

Los datos disponibles en la actualidad parecen indicar que el
embarazo acelera la progresión de la infección
VIH/SIDA. En un estudio de una
cohorte de 198 embarazadas infectadas los niveles de carga viral
en plasma estaban más altos en los 6 meses que siguieron al
parto que en los meses anteriores a éste; este aumento se
observó en mujeres sin tener en cuenta el uso del AZT
durante y después del embarazo.

Los datos con respecto a la correlación de la carga viral
con el riesgo para la transmisión perinatal no están
claros; en algunos estudios parece que existe dicha
correlación de un modo absoluto. Sin embargo se han
encontrado casos de transmisión de la infección en
todos los rangos de carga viral, incluso se han descrito casos en
embarazadas que tenían la carga viral indetectable con las
técnicas actuales por lo que el valor predictivo de ésta
en cuanto a la transmisión es, cuanto menos, pobre. En el
protocolo PACTG 076 sólo se
encontró correlación en el grupo placebo pero no en el
que recibía AZT. En un estudio en 44 embarazadas, a pesar de
que la influencia del AZT fue mínima sobre la carga viral
fue eficaz previniendo la transmisión. De todo ello parece
deducirse que la carga viral no es un factor determinante en
cuanto a la valoración del empleo del AZT como
quimioprofilaxis. Se desconoce si tendrá mayor valor con
otras pautas de antirretrovirales. Es posible que aunque los
niveles plasmáticos sean bajos, los niveles en el tracto
genital sean diferentes por lo que los niveles plasmáticos
no se podrían considerar como un buen indicador de
riesgo.

f.  Toxoplasmosis

Se sabe que el parásito de la toxoplasmosis cruza la
placenta. En el 40 por ciento de los casos en que la mujer
embarazada tiene toxoplasmosis, el bebé también se
infecta. Los bebés que se infectan durante el embarazo
contraen la " toxoplasmosis congénita" . En los Estados
Unidos, 1 ó 2 de cada 1000 bebés que nacen cada
año tienen toxoplasmosis. Algunos infantes con toxoplasmosis
congénita tendrán condiciones médicas como
problemas con el cerebro, ojos, corazón, riñones,
sangre, hígado o el bazo. Los efectos a largo plazo pueden
ser: ataques, retraso mental, parálisis cerebral, sordera y
ceguera.

g.  Sífilis

La sífilis es una enfermedad
extremadamente peligrosa para un bebé que aún no haya
nacido. La misma puede ser transmitida a su bebé a
través del canal de parto (canal vaginal) y, posiblemente si
tuviera que someterse a una cesárea; aunque una cesárea
podría reducir el riesgo de transmisión de esta
enfermedad. La misma también podría ser transferida a
su bebé durante el transcurso de su embarazo.

La sífilis que es transmitida al feto durante el embarazo
es conocida como sífilis congénita. Más de 500.000
casos de sífilis congénita ocurren cada año en
todo el mundo. Por otro lado, unos 500.000 fetos infectados con
sífilis son abortados o nacen muertos cada año.

La sífilis congénita puede llegar a presentar varios
síntomas de extrema gravedad, pero éstos podrían
no hacerse notar inmediatamente. Los bebés que nacen
padeciendo sífilis congénita podrían no llegar a
presentar ninguna clase de síntomas hasta
cumplir los ochos meses de vida. Los bebés infectados con la
bacteria de la sífilis -por lo general- experimentan
erupciones cutáneas, o pequeñas áreas irritadas y
adoloridas en su cuerpo.

4.  AGENTES FÍSICOS COMO TERATÓGENOS:

a.  Rayos X

Durante la mayoría de los exámenes con rayos x – como por ejemplo, las
radiografías de los brazos, piernas, cabeza, dentadura o
pecho – los órganos reproductores no están expuestos
directamente a los rayos. De modo que este tipo de
radiografía, cuando está hecho en la forma debida, no
implica riesgos para el niño por
nacer. Sin embargo, los rayos x de la parte inferior del torso de
la madre – o sea, el abdomen, el estómago, la pelvis, la
parte inferior de la espalda o los riñones – pueden exponer
al niño por nacer al rayo directo de los rayos x. Y esto ya
es de mayor gravedad.

Entre los científicos reina el desacuerdo en cuanto a si
las cantidades pequeñas de radiación utilizadas en la
radiología del diagnóstico pueden hacerle daño a
la criatura por nacer. Pero sí se sabe que ésta es muy
sensible a los efectos de cosas tales como la radiación,
ciertas drogas, el alcohol excesivo y
las infecciones. Esto es cierto en parte porque las células
se están dividiendo rápidamente y se están
convirtiendo en células, podría aumentar ligeramente la
posibilidad de que se produzcan defectos congénitos o
ciertas enfermedades, como leucemia, más tarde.

Es necesario señalar, sin embargo, que la mayoría de
los defectos congénitos y las enfermedades de la niñez,
se producen aún cuando la madre no se vea expuesta a un
agente dañino conocido durante el embarazo. Los hombres de
ciencia son de la opinión de que lo que produce la
mayoría de esos problemas son la herencia o los errores
esporádicos en el proceso del desarrollo.

b.  Hipertermia

La hipertermia se refiere a una temperatura corporal
anormalmente alta. La temperatura corporal normal de una persona es de 98.6oF (37oC).
Durante el embarazo, la temperatura corporal de por lo menos
101oF (38.3oC) puede ser preocupante. Sin embargo, la
mayoría de los estudios no han indicado que haya una
preocupación a menos que su temperatura llegue a 102oF
(38.9oC) o más alta por un periodo prolongado.

Algunos estudios han indicado un riesgo más alto en las
malformaciones conocidas como defectos del tubo neural (NTD por
sus siglas en inglés) en bebés de
mujeres quienes estuvieron expuestas a altas temperaturas en la
primera etapa del embarazo.

Los estudios también han considerado que hay un riesgo
más alto en los abortos espontáneos. Posibles
asociaciones entre las fiebres altas y malformaciones como
defectos cardiacos y defectos de la pared intestinal se han
considerado. Sin embargo, la mayoría de los estudios no han
demostrado estos estudios. El riesgo potencial de estos problemas
es mínimo.

V. BIBLIOGRAFÍA

§ Embriología Humana y Biología del desarrollo, Bruce M.
Carlson, 2º Ed., Editorial Hartcourt, Madrid.

§ Langman. Embriología Médica,
Sadler, 10º Ed., Editorial Médica Panamericana,
Madrid.

§ Embriología con orientación
clínica,
Keith Moore y Persaud, 7º Ed., Editorial
McGraw Hill Interamericana, México

 

 

 

 

Autor:

Antonio André García Gil

andreg_17_18[arroba]hotmail.com

DATOS DEL AUTOR

García Gil Antonio André

Estudiante 2º año

Asesores: Docentes del Á rea de
Embriología

Universidad Nacional de Trujillo

Facultad de Ciencias Médicas

Escuela de  Medicina Humana

Departamento de Morfología Humana

Á rea de Embriología

Perú

Partes: 1, 2
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