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Mecanismo de acción de los teratógenos (página 2)




Partes: 1, 2


·Alteración: es el defecto morfológico de un órgano (o parte de este) o de una región de mayor tamaño del cuerpo que se da debido a una interrupción extrínseca de un proceso de desarrollo inicialmente normal (Por ejemplo: cambios morfológicos secundarios a la exposición a teratógenos).

· Deformación: una forma, aspecto o posición anómala de una parte del cuerpo originada por fuerzas mecánicas (Por ejemplo el oligohidramnios causado por compresión intrauterina).

· Displasia: es el proceso y la consecuencia de la dishistogenia (formación hística anómala)

b.  TERATOLOGÍA:

La teratología es la rama científica que estudia las causas, mecanismos y patrones del desarrollo patológico. Un concepto fundamental en la teratología es que ciertas etapas del desarrollo embrionario son más vulnerables frente a la alteración que otras.

c.  TERATÓGENOS:

Un teratógeno es cualquier agente capaz de producir una anomalía congénita o de incrementar la incidencia de una anomalía en el embrión tras la exposición de la madre a ellos.

Tabla 1. Incidencia de malformaciones mayores en órganos humanos al nacer

Órgano

Incidencia

Cerebro

10:1000

Corazón

8:1000

Riñones

4:1000

Extremidades

2:1000

Todos los demás

6:1000

Total     30:1000

2.  PRINCIPIOS DE TERATOGENICIDAD:

2.1.  La susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo del producto de la concepción y de cómo esta composición genética interactúa con el ambiente. También es importante el genoma materno con respecto al metabolismo de la droga, su resistencia a la infección y otros procesos bioquímicos y moleculares que pueden afectar al producto de la concepción.

2.2.  La susceptibilidad a los teratógenos varía según la etapa del desarrollo en el momento de la exposición. El periodo más sensible para la inducción de defectos congénitos es de la tercera a la octava semana de la gestación, es decir el periodo de embriogénesis. Cada sistema orgánico puede tener una etapa o más de susceptibilidad. Por ejemplo el paladar hendido puede darse producirse en el periodo del blastocisto (día 6), durante la gastrulación (día 14) y en la primera etapa de los esbozos de los miembros (quinta semana), o cuando se están formando las crestas palatinas (séptima semana). Pero, si bien la mayoría de las anomalías se produce durante el periodo de la embriogénesis, antes o después de esta etapa también pueden acaecer defectos.

2.3.  Las manifestaciones de desarrollo anormal dependen de la dosis y el tiempo de exposición a un teratógeno.

2.4.  Los teratógenos actúan de modo específico (mecanismos) sobre las células y tejidos en desarrollo para dar lugar a una embriogénesis anormal (patogenia). Los mecanismos pueden involucrar la inhibición de un proceso molecular o bioquímico determinado. La patogenia puede consistir en la muerte celular, la disminución de la proliferación celular y otros fenómenos celulares.

2.5.  Las manifestaciones de desarrollo anormal son, además de la muerte, malformaciones, retardo del crecimiento y trastornos funcionales

III.  MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS TERATÓGENOS

Al igual que los factores genéticos, los ambientales pueden actuar en cualquier fase de la organogénesis. El efecto teratógeno depende de la intensidad (dosis) y duración de la acción de la noxa y de la fase del desarrollo en que actúa. En el caso de dos teratógenos que actúen simultáneamente, pueden producirse interferencia, sumación, exclusión o potenciación de los efectos aislados.

Hoy se conoce el mecanismo bioquímico a través del cual actúan casi todos los teratógenos en el hombre. Uno de los más importantes es el antagonismo por inhibición competitiva, que se da por ejemplo en las substancias alquilantes como antagonistas de las purinas y pirimidinas y en la aminopterina y talidomida como antagonistas del ácido fólico. Un efecto similar tienen los teratógenos que disminuyen el nivel de folato, como son los anticonvulsionantes y el alcohol.

 Fenocopía: Análisis de los mecanismos bioquímicos en que actúan los teratógenos, comprobando que en su mayor parte lo hacen en los niveles más complejos, sea en el ácido desoxirribonucleico mismo, como las radiaciones ionizantes, o en niveles controlados directa o indirectamente por el material genético.

Así se entiende el fenómeno de la fenocopía, que consiste en la imitación de las anomalías que se producen espontáneamente en una especie (mutaciones), por la acción de teratógenos externos. En este caso, los teratógenos actúan alterando el material genético mismo, con igual resultado que en una mutación, o alterando otras substancias que se encuentran en las vías controladas por los genes. Así se entiende también que la acción de los teratógenos externos suela manifestarse como síndromes malformativos y no como anomalías aisladas. Este es el caso de la embriopatía rubeólica, del síndrome de la talidomida, del alcohólico fetal y de otros. El síndrome de la talidomida se parece en varios de sus caracteres al síndrome de Holt-Oram (focomelia, aplasia del radio, malformación cardíaca), un síndrome de herencia dominante. Sin embargo, en la fenocopía suelen remedarse sólo parcialmente los síndromes genéticos puros.

Tabla 2 .Nivel bioquímico de acción de los teratógenos

Nivel bioquímico

Teratógeno

ADN cromosómico

Virus, radiaciones ionizantes, substancias alquilantes (radiomiméticos), antibióticos. esteroides.

ARN mensajero

Virus

Reacciones de transferencia de grupos metilo, síntesis de ARN

Antimetabolitos (antagonistas del ácido fólico), alcohol, anticonvulsivantes, litio (antagonista del magnesio).

Síntesis de proteínas

Antibióticos

Oxidación fosforilativa

Substancias alquilantes (y otras en teratogénesis experimental)

Ciclo de Krebs

(Teratogénesis experimental)

Glicolisis

Substancias alquilantes (y otras en teratogénesis experimental)

Consumo de glucosa

(Teratogénesis experimental: inanición, insulina).

Consumo de oxígeno

(Teratogénesis experimental: hipoxia)

IV.  CLASIFICACIÓN DE LOS TERATÓGENOS

1.  AGENTES QUÍMICOS:

Se sabe de muchas sustancias que son teratógenas en animales o que se asocian con defectos congénitos en seres humanos, pero sólo en un número más o menos reducido existen pruebas convincentes que vinculan a la sustancia directamente con malformaciones congénitas en seres humanos. Esto dificulta las pruebas de teratogenicidad de los medicamentos, ya que lo que puede causar una alta incidencia de defectos graves en fetos animales (por ejemplo la cortisona que puede causar paladar hendido en ratones) puede no causar malformaciones en otros animales o en el humano. Por el contrario, el clásico teratógeno Talidomida es muy teratógeno en seres humanos, conejos y algunos primates, pero no en los roedores utilizados en laboratorio.

a.  Sedantes y tranquilizantes: La Talidomida

Corría el año 1953, una compañía farmacéutica suiza, Ciba, acababa de sintetizar una nueva sustancia cuyas consecuencias jamás imaginaron, la Talidomida. Después de un periodo de pruebas extenso, no completaron su desarrollo al no encontrarle efectos farmacológicos apreciables. Sin embargo, otra compañía alemana, Chemie Grünenthal asumió la responsabilidad de continuar el desarrollo de esta sustancia en 1954. Así la Talidomida se sintetizó por primera vez en el año de 1954 por los laboratorios Chemie Grünenthal, en Alemania, con el nombre molecular de alfa-phtalyglutamic-acid-imida. Conocida por sus efectos sedantes e hipnóticos, y utilizada en el tratamiento del vómito asociado al primer trimestre del embarazo, a mediados de los 50 era la tercera droga más vendida, sin toxicidad entonces reconocida, ya que fue probada en ratones a dosis 10,000 mg/kg sin observar efectos colaterales fatales. A finales de los 50 y principios de los 60 nacieron más de 12,000 niños con graves deformaciones congénitas, de madres que habían ingerido el fármaco, caracterizadas por desarrollos defectuosos en brazos, piernas o bien alteraciones masivas internas.

Después del suceso, muchos países progresivamente empezaron a promulgar leyes de control de los medicamentos y también la exigencia que éstos sean sometidos a ensayos farmacológicos y probados en animales, además de ensayos clínicos en personas antes de su comercialización.

La característica distintiva del síndrome de la Talidomida es la meromelia, pero las anormalidades abarcan desde la amelia hasta la micromelia (extremidades normalmente pequeñas o cortas). La Talidomida también causa anomalías en otros órganos como la ausencia de oídos internos y externos, hemangioma en la frente, anomalías cardiacas y en los aparatos urinario y digestivo.

 

Investigando se descubrió que había dos talidomidas distintas, aunque de igual fórmula molecular, en las cuales cambiaba la disposición de los grupos en un carbono, que hasta entonces no se tenía en cuenta. Están pues (según la nomenclatura actual) la forma R (que producía el efecto sedante que se buscaba) y la S (que producía efectos teratogénicos). Este descubrimiento produjo que a partir de ese momento se tuviese en cuenta la esteroisomería en moléculas, utilizando el sistema R-S actual.

Actualmente aún se debaten los mecanismos de la teratogenicidad de este fármaco, por lo que tanto químicos como farmacólogos intentan sintetizar derivados de la talidomida libres de efectos teratógenos, y que mantengan sus propiedades terapéuticas. Se ha comprobado que el potencial teratógeno no está relacionado con el radical piperídino de la molécula, que ejerce el efecto hipnótico, sino más bien unido a la función ftalimida. Así pues, si el ácido N-ftaloil- L-glutámico, metabolito hidrolítico de la talidomida que posee una estructura ftalimidica intacta que puede inducir malformaciones en el ratón similares a las observadas en humanos se le introduce un grupo sulfonilo en la molécula dejando el radical piperidínico inmodificado, logra abolir el efecto teratógeno, conservando sus propiedades sedantes. Son los derivados EM8 y CG 3033 (supidimida). Por el contrario, la inmunosupresión de la reacción de la lepra no se puede disociar aparentemente de la teratogenicidad. Por ejemplo, existen tres derivados de la talidomida (E 5 10, E 511 y CG 601) que son eficaces en el tratamiento de la reacción leprosa y también son teratógenos, en cambio el derivado supidimina es inactivo. Este problema es difícil de resolver, especialmente ya que algunos autores piensan que existe la posibilidad de una fisioteratogénesis de los espermatozoides sometidos a la acción de la talidomida. Se ha descrito un incremento de la mortalidad fetal y neonatal cuando se ha administrado talidomida a conejos adultos varones.

 b.  Agentes antineoplásicos: La Aminopterina

La aminopterina es un agente antineoplásico  y antimetabolítico que actúa de forma antagónica al ácido fólico, los compuestos químicos inhibidores de tumores son muy teratogénicos, ya que inhiben la mitosis en células sometidas a división rápida. El uso de aminopterina durante el periodo embrionario suele comportar la muerte intrauterina de los embriones, pero entre el 20 y 30% de los que sobreviven sufren malformaciones graves. Este agente teratogénico origina anomalías congénitas importantes, especialmente en los sistemas esqueléticos y nervioso central. Estas anomalías congénitas fueron detectadas en lactantes de madres que trataron de impedir su embarazo tomando metotrexato (MTX), un derivado de la aminopterina.

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La aminopterina actúa mediante la unión reversible con la dihidrofolato reductasa, evitando la reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato (ácido folínico), actuando en forma específica en la fase S del ciclo de división celular, inhibiendo la síntesis de ADN, ARN, timidinatos y proteínas; las células que proliferan rápidamente son afectadas más que las que crecen normalmente.

c.  Anticonvulsionantes: Trimetadiona, Difenilhidantoína y Á cido valproico

Desde 1960, varios estudios clínicos han mostrado que la frecuencia de malformaciones mayores es más alta en niños expuestos intraútero a anticonvulsivantes que en niños controles no expuestos.

Alrededor de una de cada 200 mujeres embarazadas es epiléptica y requiere tratamiento con un anticonvulsionante.

· Trimetadiona:

Las características principales del síndrome de  trimetadiona fetal  son retraso del crecimiento tanto prenatal como posnatal, retraso del desarrollo, cejas en forma de " V" , orejas de posición baja, labio leporino, paladar hendido, anomalías cardiacas genitourinarias y de las extremidades.

· Difenilhidantoína:

El síndrome de hidantoína fetal ocurre en un 5 a un 10% de los niños de madres tratadas con anticonvulsionantes de tipo fenitoína o hidantoína. El patrón habitual de anomalías comprende: crecimiento intrauterino retrasado (CIR), microcefalia, retraso mental, sutura frontal elevada, pliegues epicánticos internos, ptosis palpebral, puente nasal amplio y deprimido, hipoplasia de las uñas o de las falanges distales y hernias.

· Á cido valproico

Constituye un fármaco muy importante para el tratamiento de diversos tipos de epilepsia, sin embargo su empleo por pacientes embarazadas, ha producido un patrón de anomalías craneofaciales, cardiacas y de las extremidades. Existe también un incremento del riesgo de defectos del tubo neural.

· Entre otros antiepilépticos tenemos el fenobarbital, que parece ser seguro durante el embarazo. El sulfato de magnesio y el diazepam  también se utilizan en la profilaxis de las convulsiones.

d.  Anticoagulantes: Warfarina

Con excepción de la heparina, todos los anticoagulantes atraviesan la membrana placentaria y pueden producir hemorragias en el embrión o feto. La warfarina al igual que otros anticoagulantes de la cumarina son antagonistas de la vitamina K. El primer compuesto se utiliza en el tratamiento de la enfermedad tromboembólica, así como en pacientes con válvulas cardiacas artificiales. Este anticoagulante es sin duda alguna un teratógeno, se han presentado casos de lactantes con hipoplasia del cartílago nasal, epífisis punteadas y diversas anomalías del SNC cuyas madres recibieron este agente anticoagulante durante el periodo crítico de su desarrollo embrionario. La fase de máxima sensibilidad se sitúa entre 6 y 12 semanas después de la fecundación. La exposición durante el segundo y tercer trimestre puede comportar retraso mental, atrofia óptica y microcefalia. La heparina además de no atravesar la membrana placentaria, no es un agente teratogénico.

e.  Inhibidores de la ECA (Enzima convertidora de angiotensina)

La exposición de los fetos a agentes antihipertensivos que inhiben a la enzima convertidora de angiotensina produce oligohidramnios, muerte fetal, hipoplasia de los huesos de la bóveda craneal, CIR (crecimiento intrauterino retrasado) y disfunción renal. Dada la elevada incidencia de complicaciones perinatales graves, es recomendable no recetar agentes inhibidores de la ECA durante el embarazo.

f.  Litio

Las sales de litio son el tratamiento preferido para los trastornos bipolares durante el embarazo. Cruzan la placenta y las concentraciones plasmáticas fetales son similares o superiores a las maternas. La farmacocinética del litio cambia durante el embarazo y es preciso modificar la receta y la vigilancia para mantener la concentración dentro de la escala terapéutica. En cualquier momento puede ocurrir toxicidad fetal, relacionada con toxicidad materna. Además, el tratamiento con litio durante el embarazo puede aumentar el riesgo de defectos cardiovasculares, particularmente la anomalía de Ebstein, en proporción de 4 a 12 %. Sin embargo, en un reciente informe especializado se llega a la conclusión de que ninguno de los estudios en personas publicados hasta la fecha proporciona suficiente información sobre la respuesta a la dosis para poder hacer una evaluación cuantitativa del riesgo. Algunos efectos adversos más raros son arritmias fetales y neonatales, mortinatalidad, polihidramnios después de poliuria fetal, bocio neonatal e ictericia neonatal. También se ha notificado el "síndrome del recién nacido hipotónico" caracterizado por taquipnea, taquicardia, cianosis, hipotonía, letargo y deficiencia del reflejo de succión. Los datos del seguimiento de un pequeño número de niños normales expuestos a litio in útero indican que no hay secuelas excesivas hasta los 5 años de edad.

Si es posible, conviene suspender el litio durante el primer trimestre de embarazo. De lo contrario, se recomienda un ultrasonido del corazón del feto más o menos a las 20 semanas del embarazo.

g.  Anfetaminas

La dextroanfetamina es un medicamento con prescripción médica legal el cual es utilizado para tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, desórdenes del sueño y para controlar el apetito. Es un tratamiento efectivo para estos trastornos.

Las metanfetaminas funcionan al estimular el cerebro con químicos que pueden hacer que la gente se " sienta bien" . La droga actúa como un estimulante acelerando el ritmo cardiaco, sudoración, pérdida de apetito, alucinaciones, ansiedad, paranoia, dificultad para dormir y mareos. La sobredosis de metanfetamina puede causar la muerte y daño cerebral; el uso crónico puede causar muchos problemas de salud. Las metanfetaminas son muy adictivas.

 La dextroanfetamina, cuando se usa por razones médicas, parece que tiene bajo riesgo de malformaciones. Sin embargo, hay muy pocos estudios hechos sobre el uso prescrito y los potenciales problemas obstétricos o intelecto/comportamiento en los infantes que han estado expuestos. Rara vez se receta la dextroanfetamina durante el embarazo para controlar el apetito. El uso ilegal (altas dosis) de dextroanfetamina y metanfetamina no deberá usarse durante el embarazo. Ya que esto causa el aborto espontáneo, nacimientos prematuros y problemas durante el periodo neonatal, incluyendo nerviosismo y problemas para dormir y comer. Los bebés también pueden mostrar más señales anormales neurológicas como temblores y demasiado o muy poco tono muscular; estos síntomas pueden durar varios meses.

h.  Cocaína

Cocaína es un anestésico local y un estimulante potente del sistema nervioso central. Investigadores no han determinado que tanta cocaína puede causar defectos del nacimiento u otros efectos adversos en los bebes expuestos. Aunque se recomienda que el uso de cocaína en cualquiera de sus presentaciones sea suspendido durante el embarazo. Los productos de cocaína se pueden encontrar por 30 horas en la orina de una mujer embarazada y por 2 a 4 días en el recién nacido después de haber usado la droga. Cocaína cruza la placenta y entra a la circulación del bebe. La cocaína puede ser encontrada en la orina o en el cabello del recién nacido expuesto. La eliminación de la cocaína es considerablemente más despacio en el feto y en el recién nacido que en el adulto. Por lo tanto, la cocaína permanece por más tiempo en el cuerpo del bebe por un periodo mayor de tiempo.

Durante los primeros meses de embarazo hay un incremento de abortos por el uso de cocaína. Después durante el embarazo, el uso de cocaína puede causar que la placenta se desprenda de la pared del útero antes del parto. Este evento, se conoce como Abrupción de la Placenta, lo que permite sangrado el cual puede ser fatal para ambos la madre y el bebe.

Casi todos los bebes expuestos a cocaína antes del nacimiento no tienen defectos al nacimiento. El riesgo de defectos de nacimiento parece ser mayor en las mujeres que usan cocaína frecuentemente en el embarazo. Los defectos de nacimiento que han sido reportados por el uso de cocaína incluyen anormalidades del cerebro, cráneo, cara, ojos, corazón, extremidades, intestinos, genitales y del tracto urinario.

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i.  Alcohol

Hasta 1973 el alcohol no fue oficialmente reconocido como teratógeno, una sustancia que puede dañar el feto. Hoy en día, el público general todavía no sabe qué son el síndrome de alcoholismo fetal y el efecto alcohólico fetal. "Los niños con efecto alcohólico fetal a menudo tienen desventajas porque no se les hace un buen diagnóstico", dice Georgiana Wilton, coordinadora de la National Family Empowerment Network, que ofrece apoyo a familias afectadas por el síndrome de alcoholismo fetal y el efecto alcohólico fetal. Esto también ocurre con los niños que sufren alteración del desarrollo neurológico relacionado con alcohol, una categoría de lesiones prenatales descubierta recientemente, que afecta a aquellos niños que sólo muestran los problemas emocionales y de comportamiento de SAF y del EAF sin ningún otro signo de retraso en el desarrollo ni deficiencias en el crecimiento físico.

"El trastorno no es reconocido y estos niños sufren por ello", afirma Wilton. "Su comportamiento puede parecer beligerante u obstinado, mientras que en realidad el trastorno de conducta de estos niños proviene de la poca comprensión que tienen de lo que se espera de ellos". Wilton explica que aunque los niños con EAF o con alteración del desarrollo neurológico relacionado con el alcohol (ANDRA) pueden obtener buenos resultados en las pruebas de inteligencia, sus deficiencias de comportamiento a menudo interfieren con su capacidad de desempeño. Es esencial que los padres, los profesionales de la salud y los profesores de estos niños, reciban una formación y una educación adecuada para poder ocuparse de ellos.

 Cuadro de texto: Cerebro de un niño normal de 6 semanas a la izquierda y cerebro de un niño con síndrome alcohólico fetal de la misma edad a la derecha

 

 

 

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j.  Isotretinoína (vitamina A)

La vitamina A forma parte del grupo de las vitaminas liposolubles. Esta propiedad hace que la vitamina A pueda almacenarse en el organismo, principalmente en el hígado y en el tejido adiposo (tejido graso). Por tanto, las necesidades de vitamina A (800 microgramos al día) no aumentan durante el embarazo gracias a las reservas que la madre tiene de dicha vitamina.

Debido a que esta vitamina está implicada en procesos de división celular y crecimiento, dosis excesivas ingeridas durante el embarazo pueden provocar la interrupción del mismo. También pueden causar la aparición de anomalías congénitas en el feto como malformaciones craneo-faciales (cara y cráneo) que incluyen la falta o malformación del pabellón auricular, frente estrecha, nariz muy pequeña y ojos separados de la línea media. También puede provocar anomalías cardíacas, alteraciones a nivel del sistema nervioso y en el desarrollo del timo (órgano relacionado con la inmunidad)

Por este motivo, las mujeres que deseen quedarse embarazadas y en general aquellas que se encuentren en edad fértil, deberán consultar con su médico antes de tomar suplementos que contengan dicha vitamina.

k.  Solventes industriales

Los disolventes orgánicos, como el etanol, las resinas acrílicas y otras sustancias químicas, se hallan en muchos centros, desde laboratorios clínicos, lavanderías y salones de belleza. Estos químicos se inhalan con facilidad y también pueden penetrar la piel.

Un estudio del Hospital para Niños Enfermos de Canadá y de la Universidad de Toronto comparó a 32 pequeños, de entre tres y nueve años, cuyas madres estuvieron expuestas a sustancias químicas durante el embarazo, con niños cuyas progenitoras no confrontaron este problema. Las mujeres que trabajaban en lugares donde había disolventes orgánicos usaban equipos protectores, como guantes y máscaras, según el estudio.

Se halló que los niños de las mujeres expuestas tenían una función verbal cognoscitiva significativamente inferior que los que no estuvieron expuestos, también se vio mayor hiperactividad y falta de atención entre los niños expuestos.

Las mujeres que estuvieron expuestas informaron haber tenido contacto con uno o más de 78 disolventes orgánicos durante una o 40 horas a la semana cuando tenían entre ocho y 40 semanas de embarazo, indicó el estudio. Estas mujeres eran técnicas de laboratorio, pintoras, empleadas de estudios fotográficos, profesoras de ciencia, peluqueras o embalsamadoras.

Los niños expuestos (a sustancias químicas) se desempeñaron a un nivel inferior de los del grupo control en pruebas que cuantificaban la memoria a corto plazo, información verbal general, y grado de atención, según el estudio.

Incluso, los niños que fueron expuestos a disolventes orgánicos mientras estaban en el útero materno mostraron una capacidad inferior para recordar oraciones, aun cuando sus notas (generales) cayeron dentro de parámetros normales.

l.  Mercurio Orgánico:

Los niños nacidos de madres cuya dieta principal se baso en alimentos como el pescado con concentraciones anormales de mercurio presentan la enfermedad de Minamata fetal, con alteraciones neurológicas y conductuales semejantes a la parálisis cerebral. Se ha detectado daño cerebral grave, retraso mental y ceguera en niños cutas madres recibieron metilmercurio en su alimentación, efectos similares se pudo observar en niños cuyas madres habían consumido, en su etapa gestacional, cerdo contaminado con mercurio, al comer maíz cultivado con semillas rociadas con un fungicida que contenía mercurio. El metil mercurio es un elemento teratógeno que produce atrofia cerebral, espasticidad, convulsiones y retraso mental.

m.  Plomo:

El plomo es un compuesto químico ambiental, capaz de atravesar la membrana placentaria y se acumula en los tejidos fetales. La exposición de los fetos a este determinado agente teratológico comportan deficiencias funcionales, CIR, aumento de los abortos y anomalías fetales. Los hijos de madres expuestas a concentraciones subclínicas de plomo padecen alteraciones neuroconductuales y psicomotoras. 

2.  HORMONAS COMO TERATÓGENOS:

a.  Agentes androgénicos (etisterona, noretisterona)

Corresponden a un conjunto de  sustancias de la familia de los andrógenos o de composición química similar que compartan la capacidad de inducir caracteres masculinos. Afectan a los embriones y fetos de sexo femenino que son expuestos a cantidades excesivas de andrógenos, endógenos o exógenos durante la vida intrauterina provocando el desarrollo de genitales externos intersexuales aunque con genotipo XX y ovarios, lo que se conoce como Pseudo Hermafroditismo Femenino (PHF). Los genitales externos masculinizados van desde una ligera hipertrofia de clítoris a un feto con genitales externos masculinos con criptorquidia bilateral (estadios de Prader del I al V).

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Pueden Clasificarse según el origen del agente virilizante:

A. Origen fetal

· Hiperplasia suprarrenal congénita

· Carencia citocromo P450C21

· Carencia citocromo P450C11

· Carencia 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa

· Déficit de P450 aromatasa placentaria

B. Origen materno

· Yatrógena (testosterona, gestágenos)

· Tumor ovárico-suprarrenal virilizante

· Luteoma virilizante de la gestación

· Hiperplasia suprarrenal congénita materna

A continuación se tratan los mecanismos de las principales causas de PHF

§  Hiperplasia suprarrenal congénita

Es la causa más frecuente de PHF en sus diversas formas. El déficit de la 21 - hidroxilasa en su forma con o sin pérdida de sal responde a la etiología en el 95 % de los casos; las otras dos formas (déficit de 11β-hidroxilasa y de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa) son mucho menos frecuentes. El déficit de 21-hidroxilasa genera usualmente un estadio III de Prader. Se trata de la perdida de sal en el 75 % de los casos y su diagnóstico puede hacerse en todos los cuadros con situación intersexual. Se produce deshidratación hacia las dos semanas de vida, con sodio bajo y potasio alto en sangre, siendo clara la elevación de la 17-hidroxiprogesterona. En la actualidad, con el estudio del gen CYP 21B, situado en el brazo corto del cromosoma 6, puede hacerse el diagnóstico pues tiene clara influencia genética.

 También es posible realizar el diagnóstico por screening neonatal y el diagnóstico y tratamiento intrauterinos, exámenes que se realizan generalmente cuando ya hay un hermano afectado. El tratamiento intrauterino consigue genitales externos normales al nacer en la mayoría de las niñas afectadas. El tratamiento médico de por vida de estas niñas, con corticoides (Hidroaltesona) y 9α-fluorhidrocortisona (Astonin), permitirá una vida normal.

En la primera época de la vida precisarán aportes suplementarios de sal. Al año de vida se realiza la primera corrección quirúrgica en sus genitales externos y en la época peripuberal se realiza una nueva vaginoplastia. En ningún caso se procede con la extirpación del clítoris, sino  con clitoroplastia por las implicaciones sexuales de este órgano. Algunos autores proponen la adrenalectomía bilateral, con tratamiento corticoideo sustitutivo para evitar la acción posterior de los andrógenos. Sin embargo el pronóstico el bueno y se han descrito embarazos en enfermas. Es necesario el apoyo psicológico en estas niñas, ya que con gran frecuencia presentan tendencia a la homosexualidad.

El déficit de 11β-hidroxilasa es mucho menos frecuente, sin embargo la clínica es similar, salvo que no existe pérdida de sal y en las niñas mayores puede aparecer hipertensión. El tratamiento médico será con hidrocortisona y el quirúrgico igual al caso anterior. También se puede hacer el diagnóstico genético.

El déficit de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II es muy infrecuente y su masculinización resulta escasa.

§ Déficit de aromatasa

La aromatasa convierte andrógenos de 19 átomos de carbono (androstendiona, testosterona) en estrógenos con 18 átomos de carbono (estrona, estradiol, estriol). El déficit de aromatasa se presenta en la placenta y en los ovarios, pero no en la glándula suprarrenal. Es un trastorno autosomico recesivo poco frecuente, estando localizado el gen en el cromosoma 15.

El fallo a nivel placentario origina virilización fetal y virilización materna y no existe insuficiencia suprarrenal. En la pubertad la incapacidad ovárica para sintetizar estrógenos tiene como consecuencia la virilización puberal con hipogonadismo hipergonadotropo. Se han descrito casos en hermanos por mutaciones del gen P450 aromatasa (CYP19).

§ Tumores maternos virilizantes

Es excepcional la virilización de un feto femenino en la vida fetal por un tumor materno productor de andrógenos. Hay descritos algunos casos de adenomas suprarrenales benignos y de tumores ováricos como arrenoblastomas, luteomas y tumores de Krukenberg.

Se virilizan la madre y la niña con sintomatología muy variable. La extirpación del tumor en la madre resolverá el caso tras el nacimiento del feto, y la niña, que según nuestra experiencia sólo nace con hipertrofia de clítoris, se desarrollará progresivamente normal al estar fuera de la influencia de los andrógenos maternos.

Es una etiología rara, pero habremos de considerarla, en aquellos casos de PHF idiopático, para lo que será necesario el estudio de los andrógenos en la madre.

§ Administración de fármacos andrógenicos en embarazadas

La administración de testosterona y 17-metiltestosterona puede producir PHF en determinadas circunstancias, aunque la mayoría de estos casos son consecuencia de la toma de gestágenos para el tratamiento de la amenaza de aborto. En la actualidad los gestágenos empleados no tienen capacidad virilizante.

§ Seudohermafroditismos femeninos idiopáticos

Podemos encontrar casos que corresponden a síndromes diversos y que, como una anomalía más, presentan situación intersexual. Son extraordinariamente infrecuentes y antes de hacer este diagnóstico debemos descartar otras causas de las ya mencionadas, sobre todo la hiperplasia suprarrenal en su forma de déficit de 21-hidroxilasa.

b.  Dietilestilbestrol (DES)

El dietilestilbestrol (DES) es un estrógeno sintético utilizado durante años para disminuir el riesgo de aborto en mujeres embarazadas y para tratar problemas de próstata, en los Estados Unidos de América y otros países, incluido España.

El medicamento causó daños graves a la salud de las hijas de las mujeres que lo consumieron durante el embarazo. Este daño tiene un largo período de latencia, debido al hecho de que se manifiesta cuando las hijas alcanzan la pubertad. Esto dificultó la prueba de la identidad de los fabricantes que habían fabricado el estrógeno consumido por las madres respectivas. El Tribunal Superior de California condenó a diversos laboratorios que habían fabricado DES a indemnizar a las víctimas en proporción a su respectiva cuota de mercado (caso Sindell). El caso también se planteó en Holanda. En España se ha discutido si puede aplicarse la misma solución.

El uso prolongado de este medicamento, u otros preparados de estrógeno, puede causar Trobocitopenia Adquirida, por hipoplasia megacariocítica, en individuos suceptibles, esta trombocitopenia puede tardar hasta dos meses en recuperarse después de la suspensión de la hormona, cambios morfológicos congénitos en epitelio vaginal en el 39% de las expuestas. En exposición antes de la 18ª semana el riesgo de carcinoma es de 1.4 por 1000 de pacientes expuestas.

Características en la descendencia femenina: adenocarcinoma de células claras vaginal o cervical en mujeres jóvenes expuestas "in útero" (antes de la semana 18); oligomenorrea, reducción de las tasas de embarazo, incremento de las tasas de embarazos pretérmino, incremento de la mortalidad perinatal y de aborto espontáneo.

Características en la descendencia masculina: quistes epididimarios, criptorquidia, hipogonadismo, disminución de la espermatogénesis, estenosis de meato, hipospadias.

3.  AGENTES INFECCIOSOS COMO TERATÓGENOS:

A lo largo de la vida prenatal, el embrión y el feto se ven amenazados por diversos microorganismos. En la mayoría de los casos resisten la agresión; sin embargo en algunas ocasiones, se produce aborto o nacimiento de un feto muerto, mientras que otros lactantes padecen CIR, anomalías congénitas o enfermedades neonatales. Los microorganismos atraviesan la membrana placentaria y penetran en el torrente circulatorio fetal. La propensión a que resulte afectado el SNC lleva a pensar que la barrera hematoencefálica ofrece una escasa resistencia a los microorganismos.

a.  Virus de la rubéola

La rubéola es una enfermedad leve pero altamente contagiosa causada por un virus. Se caracteriza por la erupción de la piel, la inflamación de las glándulas y, especialmente en los adultos, dolores en las articulaciones. Por lo general la erupción de la piel dura unos tres días y puede presentarse acompañada de una ligera fiebre. Otros síntomas, tales como el dolor de cabeza o de garganta y la pérdida del apetito, son más comunes en los adolescentes y adultos que contraen la infección que en el caso de los niños. A veces no se produce síntoma alguno. 

 Durante los años 1964 y 1965, cuando se produjo un brote epidémico de rubéola, nacieron más de 20.000 bebés con defectos de nacimiento. Durante este mismo brote epidémico se produjeron por lo menos 10.000 abortos espontáneos y nacimientos de bebés sin vida. Alrededor del 25 por ciento de los bebés cuyas madres contraen rubéola durante el primer trimestre del embarazo, nacen con uno o más defectos de nacimiento que, de manera conjunta, se denominan síndrome congénito de rubéola. Entre estos defectos se encuentran ciertos defectos de los ojos (que causan pérdida de la visión o ceguera), la pérdida de la audición, algunos defectos cardíacos, el retraso mental y, con menor frecuencia, la parálisis cerebral. 

Muchos niños con síndrome congénito de rubéola demoran más tiempo en aprender a caminar y a realizar ciertas tareas, pero algunos de ellos llegan a desarrollarse plenamente y no tienen problemas. 

A menudo, esta infección provoca abortos espontáneos y nacimientos de bebés sin vida. El riesgo de síndrome congénito de rubéola es de alrededor del uno por ciento cuando la madre contrae la infección durante las primeras semanas del segundo trimestre de gestación. Es raro que exista riesgo de que se produzcan defectos de nacimiento cuando la rubéola de la madre aparece después de transcurridas 20 semanas de embarazo. 

Algunos bebés infectados presentan problemas de salud que no perduran. Su peso de nacimiento puede ser bajo (menos de 5 libras y media) y pueden tener problemas de alimentación, diarrea, neumonía, meningitis (una inflamación alrededor del cerebro) o anemia. Pueden aparecer manchas de color púrpura-rojizo en sus caras y cuerpos debido a anomalías pasajeras en la sangre que pueden provocar una tendencia a sangrar con facilidad. El hígado y el bazo pueden agrandarse. 

Algunos bebés infectados parecen normales en el momento del nacimiento y durante su infancia. Sin embargo, es necesario realizar un seguimiento cuidadoso de todos los bebés cuyas madres padecieron rubéola durante su embarazo, porque es posible que los problemas de visión, audición, aprendizaje y comportamiento no sean evidentes hasta la niñez. Los niños con síndrome congénito de rubéola también tienen mayor riesgo de padecer diabetes, que puede desarrollarse durante la niñez o bien a edad adulta. 

b.  Citomegalovirus

Es la causa de infección viral más común en el feto. Es mortal cuando afecta al embrión. Pero si la infección es durante el periodo fetal temprano no suelen presentar signos clínicos y se identifican por programas de selección. En el final de la gestación, la infección CMV causa RCIU. Microftalmia, coriorretinitis, ceguera, microcefalia, calcificación cerebral, retraso mental.

Si la madre adquiere por primera vez la infección por CMV, tiene entre un 30% y 40% de posibilidades de que se trasmita al feto a través de la placenta. Un estudio de 123 gestantes que desarrollaron una infección primaria evidenciada por la seroconversión al citomegalovirus por radio-inmuno ensayo, mientras que los niños fueron diagnosticados por cultivo de orina. La media de seroconversión fue de 57,5%, mientras que la posibilidad de infección fetal en el tercer trimestre tiene más del doble de frecuencia (77,6%) que en el primer trimestre (36%), mientras que 44,9% sucede el segundo trimestre. También se observó que si la infección sucede en el primer trimestre (antes de la 20 semana) la severidad es mayor. Si la infección es recurrente la posibilidad de infección fetal es entre 0,2 y 2% y raramente causa problemas en el niño.

INFECCIÓN MATERNA PRIMARIA

Ocurre entre 1 y 4% de los embarazos y un promedio de 40% de los fetos puede ser infectado. De este total el 10% tiene síntomas en el momento del nacimiento (esplenomegalia, ictericia y rashes cutáneos). El cerebro, hígado, sangre, ojos y piel tienen riesgo de ser afectados. En el largo plazo, la pérdida de la audición, la dificultad en la visión, el retardo mental y el retraso del desarrollo pueden estar presentes. El restante 90% no manifiesta síntomas al nacer, pero está en riesgo de desarrollar trastornos en el largo plazo.

INFECCIÓN MATERNA RECURRENTE

Ocurre entre 1 y 14% de las madres, pero sólo 1% e los niños pueden nacer infectados (CDC - 2005) y la incidencia de síntomas es menor del 1%. Sin embargo los efectos a largo plazo pueden ocurrir entre el 5 y 10% de los infectados y su daño más frecuente es la pérdida de la audición.

c.  Virus del Herpes Simple

El VHS es transmitido con frecuencia a un niño durante el nacimiento si el virus está presente en el canal del parto durante el nacimiento.

§ En raros casos, el VHS puede ser transmitido por contacto, si alguien toca un herpes labial activo e inmediatamente toca al bebé.

El VHS puede causar herpes neonatal, una enfermedad rara pero con riesgo vital. El herpes neonatal puede causar infecciones en piel, ojos y boca, daño al sistema nervioso central y a otros órganos internos, retardo mental, o la muerte.

d.  Virus de la varicela

La mayoría de los bebés quienes nacen de mujeres infectadas con la varicela durante el embarazo nacen normales. Sin embargo, 1 al 2 por ciento de los bebes cuyas madres tuvieron varicela durante el embarazo nacen con una o más malformaciones debido a la infección.

El virus que causa la varicela infecta al feto el 25 por ciento de las veces. En ocasiones, la infección al feto causa un patrón de malformaciones conocidas como embriopatía por varicela. Las malformaciones que se han visto incluyen lesiones de la piel, daño ocular, bajo crecimiento, atrofia y/o retraso mental. Puede ser que algunos bebes tengan sólo uno de estos problemas, mientras que otros tienen algunos o todos.

El mayor riesgo de malformaciones es cuando la madre desarrolla la varicela entre la octava y veinteava semana de embarazo. El riesgo de malformaciones causadas por la infección de la varicela en el primer trimestre de embarazo es del 0.5 al 1 por ciento. Cuando la varicela ocurre dentro de la treceava y veinteava semana de embarazo, el riesgo de malformaciones parece ser del 2 por ciento.

e.  HIV

En 1994 se hicieron las primeras recomendaciones por los Servicios Públicos de Salud sobre el uso del AZT para reducir el riesgo de transmisión perinatal del VIH -1 fundamentados principalmente en los resultados del estudio PACTG 076 que documentó que la droga podía reducir la transmisión perinatal en cerca del 70 %. Los sucesivos cambios en el conocimiento de la patogénesis de la infección VIH, el desarrollo de nuevas medicaciones y pautas de tratamiento, la valoración de la carga viral, etc. han conducido a la revisión de las recomendaciones iniciales. Una de las finalidades del documento es permitir conocer a la mujer las posibilidades de tratamiento durante el embarazo para que puedan adoptar decisiones informadas

La correlación de los niveles de carga viral y el riesgo para la progresión de la enfermedad en no embarazadas infectadas sugiere que la carga viral VIH-1 debe supervisarse durante el embarazo por lo menos tan a menudo como se recomienda para personas que no están embarazadas (cada 3- 4 meses o aproximadamente una vez cada trimestre). No se sabe si durante el embarazo debería revisarse con más frecuencia.

Los datos disponibles en la actualidad parecen indicar que el embarazo acelera la progresión de la infección VIH/SIDA. En un estudio de una cohorte de 198 embarazadas infectadas los niveles de carga viral en plasma estaban más altos en los 6 meses que siguieron al parto que en los meses anteriores a éste; este aumento se observó en mujeres sin tener en cuenta el uso del AZT durante y después del embarazo.

Los datos con respecto a la correlación de la carga viral con el riesgo para la transmisión perinatal no están claros; en algunos estudios parece que existe dicha correlación de un modo absoluto. Sin embargo se han encontrado casos de transmisión de la infección en todos los rangos de carga viral, incluso se han descrito casos en embarazadas que tenían la carga viral indetectable con las técnicas actuales por lo que el valor predictivo de ésta en cuanto a la transmisión es, cuanto menos, pobre. En el protocolo PACTG 076 sólo se encontró correlación en el grupo placebo pero no en el que recibía AZT. En un estudio en 44 embarazadas, a pesar de que la influencia del AZT fue mínima sobre la carga viral fue eficaz previniendo la transmisión. De todo ello parece deducirse que la carga viral no es un factor determinante en cuanto a la valoración del empleo del AZT como quimioprofilaxis. Se desconoce si tendrá mayor valor con otras pautas de antirretrovirales. Es posible que aunque los niveles plasmáticos sean bajos, los niveles en el tracto genital sean diferentes por lo que los niveles plasmáticos no se podrían considerar como un buen indicador de riesgo.

f.  Toxoplasmosis

Se sabe que el parásito de la toxoplasmosis cruza la placenta. En el 40 por ciento de los casos en que la mujer embarazada tiene toxoplasmosis, el bebé también se infecta. Los bebés que se infectan durante el embarazo contraen la " toxoplasmosis congénita" . En los Estados Unidos, 1 ó 2 de cada 1000 bebés que nacen cada año tienen toxoplasmosis. Algunos infantes con toxoplasmosis congénita tendrán condiciones médicas como problemas con el cerebro, ojos, corazón, riñones, sangre, hígado o el bazo. Los efectos a largo plazo pueden ser: ataques, retraso mental, parálisis cerebral, sordera y ceguera.

g.  Sífilis

La sífilis es una enfermedad extremadamente peligrosa para un bebé que aún no haya nacido. La misma puede ser transmitida a su bebé a través del canal de parto (canal vaginal) y, posiblemente si tuviera que someterse a una cesárea; aunque una cesárea podría reducir el riesgo de transmisión de esta enfermedad. La misma también podría ser transferida a su bebé durante el transcurso de su embarazo.

La sífilis que es transmitida al feto durante el embarazo es conocida como sífilis congénita. Más de 500.000 casos de sífilis congénita ocurren cada año en todo el mundo. Por otro lado, unos 500.000 fetos infectados con sífilis son abortados o nacen muertos cada año.

La sífilis congénita puede llegar a presentar varios síntomas de extrema gravedad, pero éstos podrían no hacerse notar inmediatamente. Los bebés que nacen padeciendo sífilis congénita podrían no llegar a presentar ninguna clase de síntomas hasta cumplir los ochos meses de vida. Los bebés infectados con la bacteria de la sífilis -por lo general- experimentan erupciones cutáneas, o pequeñas áreas irritadas y adoloridas en su cuerpo.

4.  AGENTES FÍSICOS COMO TERATÓGENOS:

a.  Rayos X

Durante la mayoría de los exámenes con rayos x - como por ejemplo, las radiografías de los brazos, piernas, cabeza, dentadura o pecho - los órganos reproductores no están expuestos directamente a los rayos. De modo que este tipo de radiografía, cuando está hecho en la forma debida, no implica riesgos para el niño por nacer. Sin embargo, los rayos x de la parte inferior del torso de la madre - o sea, el abdomen, el estómago, la pelvis, la parte inferior de la espalda o los riñones - pueden exponer al niño por nacer al rayo directo de los rayos x. Y esto ya es de mayor gravedad.

Entre los científicos reina el desacuerdo en cuanto a si las cantidades pequeñas de radiación utilizadas en la radiología del diagnóstico pueden hacerle daño a la criatura por nacer. Pero sí se sabe que ésta es muy sensible a los efectos de cosas tales como la radiación, ciertas drogas, el alcohol excesivo y las infecciones. Esto es cierto en parte porque las células se están dividiendo rápidamente y se están convirtiendo en células, podría aumentar ligeramente la posibilidad de que se produzcan defectos congénitos o ciertas enfermedades, como leucemia, más tarde.

Es necesario señalar, sin embargo, que la mayoría de los defectos congénitos y las enfermedades de la niñez, se producen aún cuando la madre no se vea expuesta a un agente dañino conocido durante el embarazo. Los hombres de ciencia son de la opinión de que lo que produce la mayoría de esos problemas son la herencia o los errores esporádicos en el proceso del desarrollo.

b.  Hipertermia

La hipertermia se refiere a una temperatura corporal anormalmente alta. La temperatura corporal normal de una persona es de 98.6oF (37oC). Durante el embarazo, la temperatura corporal de por lo menos 101oF (38.3oC) puede ser preocupante. Sin embargo, la mayoría de los estudios no han indicado que haya una preocupación a menos que su temperatura llegue a 102oF (38.9oC) o más alta por un periodo prolongado.

Algunos estudios han indicado un riesgo más alto en las malformaciones conocidas como defectos del tubo neural (NTD por sus siglas en inglés) en bebés de mujeres quienes estuvieron expuestas a altas temperaturas en la primera etapa del embarazo.

Los estudios también han considerado que hay un riesgo más alto en los abortos espontáneos. Posibles asociaciones entre las fiebres altas y malformaciones como defectos cardiacos y defectos de la pared intestinal se han considerado. Sin embargo, la mayoría de los estudios no han demostrado estos estudios. El riesgo potencial de estos problemas es mínimo.

V. BIBLIOGRAFÍA

§ Embriología Humana y Biología del desarrollo, Bruce M. Carlson, 2º Ed., Editorial Hartcourt, Madrid.

§ Langman. Embriología Médica, Sadler, 10º Ed., Editorial Médica Panamericana, Madrid.

§ Embriología con orientación clínica, Keith Moore y Persaud, 7º Ed., Editorial McGraw Hill Interamericana, México

 

 

 

 

Autor:

Antonio André García Gil

andreg_17_18[arroba]hotmail.com

DATOS DEL AUTOR

García Gil Antonio André

Estudiante 2º año

Asesores: Docentes del Á rea de Embriología

Universidad Nacional de Trujillo

Facultad de Ciencias Médicas

Escuela de  Medicina Humana

Departamento de Morfología Humana

Á rea de Embriología

Perú


Partes: 1, 2


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