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Mecanismos de acción de anovulatorios (página 2)




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La ovulación es la liberación de óvulos maduros desde el ovario de una mujer y es una parte necesaria del proceso completo de quedar embarazada. La anovulación es el término médico utilizado cuando no ocurre la ovulación en una mujer en la fase fértil de su vida. La anovulación es por consiguiente la ausencia de ovulación y la amenorrea es la ausencia de menstruación.

La anticoncepción hormonal basa su alta efectividad en la inhibición de la ovulación como mecanismo de acción. El desarrollo de la anticoncepción hormonal en la década del 50 tuvo su origen en el conocimiento de que la ovulación es suprimida durante el embarazo y la progesterona es la responsable de este mecanismo. A fines de esa década, la investigación farmacéutica permitió obtener la síntesis de sustancias progestacionales que, administradas junto con otras sustancias estrogénicas, inhibían la ovulación -mereciendo la denominación de anovulatorios- y por ende prevenir el embarazo; iniciando la era de la anticoncepción hormonal.

La anovulación

 Es un trastorno con múltiples manifestaciones clínicas, tales como amenorrea, alteraciones del ciclo menstrual, hirsutismo e infertilidad. Las consecuencias a largo plazo de la anovulación son de gran importancia para el ginecólogo, por el impacto que puede tener sobre el endometrio y el seno principalmente.

Para que la ovulación suceda se requiere una serie de eventos perfectamente coordinados entre el hipotálamo, la hipófisis y el microambiente ovárico; cualquier alteración en alguno de estos niveles puede conducir a la anovulación.

Al final de un ciclo normal, los bajos niveles de estrógenos, progesterona e inhibina inducen una respuesta de retroalimentación positiva a nivel central, permitiendo un aumento en la secreción de FSH. La producción de FSH es indispensable para el crecimiento inicial del folículo; existen factores autocrinos y paracrinos que aumentan la sensibilidad del folículo a la gonadotropina, que permiten que el microambiente ovárico, inicialmente androgénico, pase a ser dominado por los estrógenos. La acción conjunta de la FSH, los estrógenos y la activina inducen la aparición de receptores para LH en las células de la granulosa, preparando el folículo para el momento ovulatorio. El aumento constante de estrógenos ejerce un efecto de retroalimentación positiva a nivel hipofisiario, induciendo la aparición del pico de LH, necesario para la ruptura folicular, la expulsión del óvulo y la formación del cuerpo lúteo. Si no hay embarazo, se pierde la función del cuerpo lúteo, que conduce a la disminución de hormonas y al comienzo de un nuevo ciclo.

Los factores autocrinos y paracrinos son indispensables para el adecuado desarrollo folicular. En la fase folicular temprana la activina juega un papel importante al estimular la acción de la FSH sobre la aromatasa, además de participar en la inducción de receptores para FSH y LH; en forma simultánea suprime la producción de andrógenos en la teca. En la fase folicular tardía disminuye la producción de activina y aumenta la de inhibina; esto promueve la secreción de andrógenos en la teca en respuesta a LH e IGF-I, lo cual aumenta el sustrato para la producción de estrógenos en las células de la granulosa. En este momento el principal papel de la activina es impedir la producción de progesterona y por ende la luteinización prematura.

En consecuencia, la ovulación es el final de un mecanismo complejo, por un lado gobernado por un sistema hormonal que transmite señales entre el sistema nervioso y el ovario y por otro por factores autocrinos y paracrinos que ayudan a coordinar las actividades secuenciales dentro del folículo destinado a ovular. La alteración del ciclo puede ser debida a algún trastorno en el papel que desempeña alguna de estas sustancias o a una inhabilidad de responder a las señales adecuadas.

Se puede decir que el ovario es, en principio, un órgano productor de andrógenos. El cambio cíclico del folículo depende de la capacidad que tienen las células de la granulosa de convertir estos andrógenos a estrógenos, gracias a la aromatización. El aumento de los estrógenos produce la señal adecuada para la ovulación. Esta señal se puede perder por el aumento en la producción extraglandular de estrógenos o por estimulación inapropiada, llevando a la anovulación. Esto implica que los niveles de estrógenos se vuelven relativamente constantes y los de andrógenos, producidos en el estroma y la teca, o se mantienen o aumentan.

En las mujeres con ciclos ovulatorios, la mayor parte de los estrógenos proviene de la producción ovárica de estradiol y en menor proporción de la conversión periférica de androstendiona a estrona y de la conversión de testosterona y estrona a estradiol.

DEFECTOS CENTRALES

El eje hipotálamo-hipofisiario puede ser incapaz de responder, incluso ante la presencia de los mecanismos de retroalimentación intactos. Aunque no es fácil su comprobación, la inadecuada función del hipotálamo puede ser responsable de la falla ovulatoria. Para que exista una adecuada liberación pulsátil de las gonadotropinas, se requiere una correcta estimulación por parte de la GnRH. Hay varias situaciones clínicas en las cuales se presenta la inhibición de los pulsos de GnRH, tales como estrés, ansiedad, anorexia nerviosa y pérdida rápida de peso; en estos casos no existe el pico de las gonadotropinas por lo cual se inhibe la ovulación.

Existe un síndrome claramente definido de anovulación de origen central: la hiperprolactinemia. La paciente atraviesa por un espectro de trastornos que se inician con la fase lútea insuficiente, luego la anovulación y finalmente, cuando hay supresión total de la GnRH, con amenorrea. Este trastorno será analizado con detalle en otro capítulo.

Las alteraciones centrales pueden ser subdivididas en dos grandes grupos: las disfunciones hipotálamo-hipofisiarias y las del sistema nervioso central - hipotálamo.

Disfunción hipotálamo - hipofisiaria

El ejemplo clásico de la alteración hipotalámica que lleva a desórdenes del ciclo menstrual es el Síndrome de Kallman. Esta es una alteración más frecuente en hombres, que cursa con hipogonadismo hipogonadotrófico, acompañado de anosmia o hiposmia. Es transmitido de diversas formas y causado por una falla en la migración de las neuronas productoras de GnRH desde la placa olfatoria.

Al no existir una adecuada producción de gonadotropinas, la secreción de esteroides sexuales también es baja. La penetrancia del defecto es variable, por lo cual hay un espectro que va desde el infantilismo sexual, hasta el desarrollo mamario escaso. Con frecuencia el motivo de consulta es la amenorrea primaria.

El diagnóstico se sospecha cuando se encuentran niveles anormalmente bajos de FSH y LH, con una pobre respuesta a la administración exógena de GnRH. Siempre se debe descartar la presencia de una masa hipotalámica o hipofisiaria, por lo cual se recomienda realizar TAC o resonancia magnética nuclear.

Si la paciente desea fertilidad, se puede obtener ovulación y embarazo en un alto porcentaje de casos utilizando gonadotropina menopáusica humana.

    Causas de hipopituitarismo hipotalámico

·        Compresión o destrucción del hipotálamo por tumores

·        Craneofaringioma

·        Germinoma (Pinealoma ectópico)

·        Glioma

·        Enfermedad de Hand-Schuller-Christian

·        Quiste dermoide y teratoma en línea media

·        Tumor del seno endodérmico

·        Tuberculosis y sarcoidosis

·        Metástasis

·        Trauma cráneo-encefálico

Trastornos menos frecuentes que llevan a la anovulación crónica y a la amenorrea de origen central se pueden agrupar bajo el nombre de Hipopituitarismo hipotalámico. Este término hace referencia a la falla en la liberación de las gonadotropinas por ausencia del estímulo de los factores liberadores hipotalámicos. La deficiencia puede ser aislada o comprometer la producción de todas las hormonas hipofisiarias (panhipopituitarismo). La alteración del hipotálamo puede ser secundaria a compresión, infiltración o destrucción. Las principales características clínicas de estas alteraciones son la hiperprolactinemia por falta del efecto inhibidor de la dopamina, los trastornos visuales y la diabetes insípida. Son muchas las causas que pueden llevar a esta disfunción hipotalámica.

El hipopituitarismo primario puede ser el resultado de la ablación quirúrgica o radiológica, por la presencia de tumores y lesiones infiltrativas, o por el infarto de la hipófisis. En medicina reproductiva el más importante es el infarto, con mayor frecuencia secundario a hemorragias profusas en el post-parto, conformando el Síndrome de Sheehan. Aunque raro, se puede presentar también la necrosis en forma espontánea en mujeres perimenopáusicas.

En el Síndrome de Sheehan hay manifestaciones tempranas, siendo las más frecuentes la ausencia de lactancia, la pérdida de fuerza y la hipotensión persistente.

Disfunción Sistema Nervioso Central y el Hipotálamo

Se ha demostrado que el estrés puede inducir la disfunción reproductiva. Se ha postulado que es secundario al aumento del factor liberador de corticotropina y los opioides endógenos. El aumento de estas sustancias se traduce en una disminución, tanto en frecuencia como en amplitud, de los pulsos de GnRH. Las características hormonales que exhiben estas pacientes son similares al estado prepuberal.

TRATAMIENTO DE LA ANOVULACIÓN

El tratamiento de la anovulación se orienta a corregir la causa que la produce y, de no ser esto posible, se administran los medicamentos necesarios para provocar la ovulación (inducción de la ovulación).

Ante un cuadro de anovulación por problemas en el hipotálamo, el primer paso será actuar de inmediato sobre los factores que motivan el cuadro; por ejemplo el estrés y el peso corporal, dos aspectos que, bien controlados, ayudan a mejorar y hasta corrigen este cuadro.

Para tratar la hiperprolactinemia, se busca corregir el factor que la origina, o bien, se administran drogas que reducen la hormona (bromoergocriptina y carbolide, entre otras). Cuando la hiperprolactinemia es producto de un tumor de la hipófisis, se puede corregir con medicación, pero a veces es necesario extirpar el tumor quirúrgicamente.

La menopausia precoz, por su parte, suele ser un proceso irreversible que, en general, no tiene tratamiento. En este caso, el embarazo solo será alcanzado a través de una donación de óvulos.

En lo que respecta a la poliquistosis ovárica, con la reducción del peso corporal se mejora el cuadro clínico y, usualmente, se consigue normalizar los ciclos menstruales.

La inducción de la ovulación consiste en administrar hormonas a la paciente, para lograr que el ovario produzca y elimine un óvulo. El principal objetivo de este tratamiento es reproducir artificialmente lo que ocurre en forma natural, es decir, conseguir que el ovario elimine un solo óvulo. Para ello se pueden usar dos tipos de medicaciones: los antiestrógenos y las gonadotrofinas. Los primeros actúan a nivel del hipotálamo, produciendo la liberación de gonadotrofinas (LH y FSH) por parte de la hipófisis. Las gonadotrofinas, por su parte, estimulan directamente al ovario. El ovario puede responder en forma exagerada a la estimulación produciendo la liberación de varios óvulos con el consiguiente riesgo de embarazo múltiple. Por este motivo siempre que se estimula al ovario con medicación se debe controlar exhaustivamente la respuesta del mismo a través de la ecografía y de la medición de estradiol en sangre. Cuando existe riesgo de una respuesta exagerada del ovario se debe suspender la estimulación para evitar el riesgo de complicaciones.

Anovulatorios

     "El hecho de que durante el embarazo, a causa de los niveles elevados de estrógenos y progesterona que se producen, se interrumpa, como consecuencia, el desarrollo folicular y, por tanto, la capacidad de fecundación, hizo pensar a G. PINCUS en la posibilidad de inducir "embarazos artificiales" como medio para bloquear la ovulación. Como estrógenos de síntesis se utilizan el etinilestradiol y el mestranol y, como progestágenos, el acetato de medroxiprogesterona, los derivados de la 19-nortestosterona y el noretinodrel, entre otros. En esencia, se trata de mantener niveles elevados de estrógenos y progesteronadurante 21 días cada mes, de forma que se ejerza un bloqueo de la secreción de LH y FSH".

Los anovulatorios son  productos farmacológicos cuyo principal efecto es el de inhibir la ovulación; se les denomina también anticonceptivos orales.

  Los numerosos preparados comerciales proceden de la síntesis de esteroides de composición química semejante a las hormonas femeninas foliculina y luteína. Esta última, llamada también progesterona, ha dado origen a la denominación de gestágenos de síntesis con qué también se les conoce.

       Los anticonceptivos orales (AO) generalmente empleados consisten en la combinación de un estrógeno y un progestágeno, su mecanismo de acción a dosis altas es el de prevenir la ovulación mediante la inhibición de la secreción de la hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) y a microdosis afecta las condiciones endometriales y tubáricas que favorecen la capacitación, reacción acrosomal y tal vez la implantación.

       En los estudios publicados desde 1960 hasta la actualidad se ha establecido que el uso de AO, tiene efectos adversos tales como: aumento en la concentración de HDL, incremento de apolipoproteína B-100, resistencia a la insulina, aumento de SHBG (globulina sérica transformadora de hormonas), aterogénesis, alteración de los factores de coagulación así como aumento en el riesgo de enfermedad tromboembólica venosa entre otras.

Los mecanismos de acción

El claro efecto anovulatorio de los anticonceptivos hormonales queda demostrado por el notable efecto bloqueante ejercido sobre la producción hipotalámica de la hormona liberadora de gonadotrofina (Gn-RH). Por un lado, se observa una fuerte inhibición de la hormona folículo estimulante (FSH) ejercida por el estrógeno exógeno y, por otro lado, una inhibición del pico de la hormona luteinizante (LH) por el componente progestínico del anticonceptivo.

Por ende, la administración de anticonceptivos combinados inhibe el desarrollo folicular, la ovulación y la formación del cuerpo lúteo. Esta inhibición se ve reflejada en una marcada reducción de la secreción de estradiol ovárico y la ausencia de la producción de progesterona.

Respecto a los anticonceptivos con progestágenos solos, el mecanismo de acción presenta una combinación de acciones: provocan un disbalance a nivel de la función hipotálamo-hipofisaria y también a nivel del cuello uterino; modifican, el moco cervical, que se torna espeso, inhibiendo, la penetración espermática a la cavidad uterina.

Se puede resumir el mecanismo de acción de los anovulatorios en los siguientes puntos: 

  • Inhibición de la liberación de la GnRH a nivel del hipotálamo, en la base del cerebro, inhibiendo la liberación de FSH en la hipófisis
  • Anulación del pico ovulatorio de la LH.
  • Inhibición de la ovulación.
  • Modificación de la motilidad de las trompas y de la contracción uterina.
  • Alteración de la estructura del endometrio
  • Alteración de la composición del moco cervical, dificultando la penetración de los espermatozoides.
  • Modifican el medio vaginal.
  • Dificultan la implantación del cigoto en el útero.

Influencia de las hormonas sexuales sobre el eje hipotálamo-hipofisario (feed-back)

Estrógeno

      -A nivel de hipófisis: efecto inhibitorio o estimulatorio concentración dependiente:

üConcentraciones bajas de estrógenos aumentan la liberación de FSH

üConcentraciones crecientes de estrógenos inhiben la FSH (feed-back negativo) selección y emergencia de folículo dominante

ü 

üPico de estrógenos: aumentan la liberación de gonadotrofinas (feed-back positivo)

-Estabilidad endometrial

-Potencia la acción de la progestina(aumenta concentración intracelular de Receptores de Progesterona)

•Progestina

- Reduce la frecuencia de los pulsos de GnRH (feed-back negativo)

-Supresión de secreción de LH: impide la ovulación si hubo desarrollo folicular

-Endometrio no receptivo(decidualizado con glándulas atróficas)

-Moco cervical grueso e impermeableal transporte espermático

-Alteración de peristalsis tubárica y de secreción de líquido intratubárico

 

3. Los efectos secundarios

Se manifiestan dos clases de efectos en el organismo femenino:

ü       La alteración de la hipófisis puede determinar una displasia de este órgano y graves alteraciones de su función, de modo especial si el uso de estos fármacos se prolonga más de dos años.

ü       Pueden aparecer alteraciones importantes del endometrio como consecuencia del trastorno del equilibrio hormonal.

Los progestágenos empleados durante largo tiempo causan una atrofia del endometrio, efecto beneficioso en el tratamiento de la endometriosis, pero que no es deseable en circunstancias normales. Por el contrario, la utilización de a. con predominio de estrógenos daría lugar a hiperplasia del endometrio y hemorragias funcionales.

En otro artículo posterior (1965) el prof. Botella señalaba otros efectos secundarios:

ü       Trastornos semejantes a los del embarazo, hipotensión, taquicardia y alteraciones vasomotoras, náuseas y vómitos, y aumento de peso.

ü       Aumento de la coagulabilidad sanguínea que puede favorecer la aparición de trombosis y embolias.

ü       En el caso de que la mujer estuviera embarazada previamente, el uso de estas drogas podría provocar alteraciones virilizantes en embriones femeninos.

  Resumiendo la actitud de la medicina frente a los anovulatorios, dice Botella que todo parece indicar que estas drogas son poco tóxicas, a pesar de lo indicado. Sin embargo, para evitar conclusiones falsas, añade que "estamos en un clima artificial de optimismo con respecto a estos medicamentos, y se echa de menos un mayor criticismo en los resultados de su empleo... No han de tardar en llegar las estadísticas adversas, las críticas de los resultados y la evidencia -en una palabra- de que la anovulación artificialmente mantenida durante mucho tiempo no es del todo innocua para la mujer". En el mismo sentido se expresaba un ginecólogo sueco: "Todavía no es posible juzgar con plena seguridad lo que significa para el sistema endocrino de la mujer una inhibición ovulatoria de muy larga duración"

      De modo semejante, el Dr. Colmeiro Laforet, en una revisión de la literatura científica acerca del tema, afirma como conclusión que estos preparados, "aunque generalmente se toleran bien, no siempre son inocuos, y, por tanto, puede resultar peligroso el emplearlos indiscriminadamente; por este motivo, estimamos que es importante que el mayor número posible de clínicos conozcan sus riesgos"

      Con respecto a las alteraciones de la coagulabilidad sanguínea existe un riesgo de sufrir trombosis, en relación con la función renal los anticonceptivos parecen crear un estado de seudogestación en el aparato renal. Llos estudios realizados en Inglaterra acerca de la posibilidad de trombosis y embolias como efecto de la ingestión de anticonceptivos orales han demostrado que la frecuencia de estos accidentes vasculares ha aumentado considerablemente. En resumen, podemos decir que los datos médicos acerca de los esteroides anovulatorios son contradictorios, aunque lentamente se va formando una opinión sólida que afirma los peligros inmediatos de su uso y que mira con preocupación los efectos a largo plazo.

 

 

 

 

 

Autor:

Julisa Fiorella Avalos Mendoza  


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